Сравнительная эффективность антисекреторного действия рабепразола и эзомепразола у лиц, быстро метаболизирующих ингибиторы протонного насоса

Размещено на http://www.allbest.ru//

Сравнительная эффективность антисекреторного действия рабепразола и эзомепразола у лиц, быстро метаболизирующих ингибиторы протонного насоса

С.В. Морозов

Ингибиторы протонного насоса (ИПН) широко используются для лечения кислотозависимых заболеваний, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь, гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Известно, что клинический эффект этой группы препаратов при кислотозависимых заболеваниях напрямую связан с выраженностью их антисекреторного действия. То есть, чем интенсивнее и в течение большего периода времени подавляется желудочная секреция, тем быстрее заживают язвы и эрозии в пищеводе, в большем проценте случаев наступает эрадикация Helicobacter pylori (HP), и у большего числа пациентов, принимающих НПВП, удается предупредить возникновение эрозий и язв. Тем не менее, в контрольные сроки при использовании стандартных доз ИПН не удается достигнуть клинического эффекта у всех пациентов. Связано это с тем, что подавление желудочной секреции стандартными дозами ИПН варьирует в довольно широких пределах (40-100%), что связано с особенностями их метаболизма. Ингибиторы протонного насоса не выводятся из организма в неизмененном виде, а превращаются в печени в неактивные метаболиты, которые удаляются из организма почками и с калом. Метаболизм омепразола, а так же лансопразола и пантопразола осуществляется в печени системой цитохрома Р450, а его изоформы, такие как CYP2C19 (S-мефенитоин гидроксилаза) и CYP3A4, являются в этом процессе самыми важными [1].

Активность этих ферментов у человека зависит от экспрессии генов, кодирующих их структуру. Впервые этот феномен для CYP2C19 был изучен в 1994 г. De Marais и соавторами [2]. Им удалось установить, что различия в метаболизме и клинической эффективности противосудорожного средства (S-мефенитоина) зависят от полиморфизма гена CYP2C19. Этот полиморфизм выражается в том, что происходит мутация с заменой всего лишь одного нуклеотида в 5 экзоне гена CYP2C19. Вследствие этой нуклеотидной замены в гене образуется стоп-кодон и при синтезе гидроксилазы CYP2C19 она оказывается короче на 20 аминокислот, вследствие чего становится функционально неактивной. Согласно этим данным было выделено три группы лиц: 1-я - у которой данная мутация отсутствует и метаболизм мефенитоина осуществляется быстро (гомозиготы); 2-я - у которой данная мутация имеется в одной аллели гена и метаболизм мефенитоина осуществляется медленнее (гетерозиготы); и, наконец, 3-я -у которой мутация имеется в обеих аллелях гена и метаболизм мефененитоина выражение замедлен (лица с мутантным фенотипом).

Позднее было изучено влияние этого полиморфизма гена CYP2C19 на фармакокинетику ИПН и оказалось, что параметры фармакокинетики омепразола [3, 4], лансопразола [5, 6] и пантопразола [7], так же как и мефенитоина, выраженно от него зависят. Причем, это имеет важное значение для клинического эффекта ИПН при кислотозависимых заболеваниях, у CYP2C19 гомозигот стандартные дозы ИПН подавляют желудочную секрецию хуже, чем у лиц с мутантным фенотипом, и основные показатели эффективности лечения ГЭРБ и язвенной болезни у них также хуже [8].

В последние 5 лет были созданы ИПН, особенности метаболизма которых позволяли надеяться, что указанные выше недостатки будут с их помощью преодолены. И действительно, рабепразол, эзомепразол и тенатопразол по своему метаболизму существенно отличаются от препаратов, созданных ранее. Так, рабепразол, метаболизируясь как неэнзиматическим путем, так и через систему цитохрома Р450 в печени, в меньшей степени чем омепразол зависит от CYP2C19 [9]. В основе метаболизма эзомепразола (левовращающей формы омепразола) лежит феномен стереоселективности, благодаря которому левовращающие изомеры ИПН метаболизируются CYP2C19 в несколько раз медленнее правовращающих [10], и, соответственно, медленнее препаратов предыдущего поколения, представляющих собой рацемические смеси право- и левовращающих изомеров, таких как омепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол. Наконец, тенатопразол не является замещенным бензимидазолом и, следовательно, в принципе не метаболизируется CYP2C19 [11, 12].

Основной целью данной работы было сравнение эффективности антисекреторного действия рабепразола и эзомепразола у лиц, интенсивно метаболизирующих ИПН.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проанализированы данные 24-часовой рН-метрии, полученные у пациентов, интенсивно метаболизирующих ИПН, обследованных по протоколу с использованием перекрестного дизайна. Данные пациенты были отобраны из 56 пациентов с ГЭРБ, у которых изучали полиморфизм CYP2C19. Генотипирование производили с помощью метода, предложенного De Marais и соавт. [2] с идентификацией неизмененного гена CYP2C19 -wt -и мутации в обеих аллелях гена CYP2C19 ml в экзоне 5 и CYP2C19 т2 в экзоне 4. Лица с отсутствием мутаций были отнесены в группу лиц с быстрым метаболизмом ИПН, из которой и были рекрутированы пациенты для дальнейшего исследования. Было отобрано 8 мужчин (средний возраст 49,6 года, средняя масса тела 79,4 кг) и 8 женщин (средний возраст 49,3 года, средняя масса тела 70,8 кг). Всем пациентам до начала исследования проводили эзофагогастродуоденоскопию с биопсией тела и антрального отдела желудка для диагностики HP, которую проводили с помощью быстрого уреазного теста и морфологически с окраской срезов толуидиновым синим. Обязательным условием включения пациентов в исследование было отсутствие приема любых ИПН или блокаторов Н2-рецепторов гистамина в течение последнего месяца.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследование пациентов проводилось с использованием перекрестного дизайна (рис. 1). Выбор данного вида протокола был обусловлен тем, чтобы свести к минимуму возможные погрешности метода в условиях большого числа серийных суточных рН-метрий. Этот дизайн традиционно используется в подобного рода исследованиях, так как в виду трудоемкости довольно редко подобные исследования включают большое количество пациентов. Пациенты были случайным образом распределены на две подгруппы. Первая, состоявшая из 8 человек в 1-й фазе исследования (1-6 день) получала рабепразол 20 мг в 8:00 натощак, затем, начиная с 7 дня в течение 14 дней пациенты никакой антисекреторной терапии не получали, а впоследствии переходили во 2-ю фазу исследования, где получали в течение 6 дней эзомепразол 20 мг в 8:00 натощак. Вторая подгруппа наоборот начинала исследование с приема эзомепразола 20 мг натощак в 8:00 в течение первых 6 дней, потом также начиная с 7 дня в течение 2 недель они не получали никакой антисекреторной терапии, а затем во время второй фазы получали рабепразол в дозе 20 мг/сут в 8:00 натощак в течение 6 дней. Таким образом, каждый пациент в процессе исследования получал и рабепразол и эзомепразол по 20 мг, только в разной последовательности, что позволило в дальнейшем провести парный анализ результатов влияния препаратов на желудочную секрецию.

Рис. 1. Перекрестный дизайн исследования. рН-суточные рН-метрии в дни 0, 1, 5, 7

Исследования кислотности проводили до приема препарата (день 0), в 1-й и 5-й дни на фоне приема препарата, и в 7-й день (сутки спустя после приема последней дозы препарата) при помощи суточного ацидогастрометра АГМ 24 МП "Гастроскан-24" с трансназальным зондом (производство "Исток-Система", г. Фрязино). Использовали специальные зонды, содержащие на своей рабочей поверхности 3 электрода с расстоянием между ними 15 см, что позволяло располагать проксимальный электрод в пищеводе на 7 см выше пищеводно-желудочного перехода, а два дистальных - в желудке: в теле и антральном отделе. Все зонды подвергались калибровке непосредственно перед исследованием в стандартных буферных растворах согласно рекомендациям изготовителя при рН 1,68, 4,01, 6,86 и 9,18.

Зонд устанавливали натощак в 7:30, рабочие электроды располагались в пищеводе на 5 см выше пищеводно-желудочного перехода, в теле желудка, а также в антральном его отделе, правильность положения электродов зонда контролировали рентгенологически. Зонд фиксировали в указанном положении на все время исследования. Электрод сравнения закрепляли в подключичной области.

С момента начала исследования пациент отмечал при помощи расположенных на передней панели прибора кнопок события, сопутствующие исследованию: прием пищи, лекарств, курение, появление тошноты, изжоги, отрыжки, чувства голода, боли в животе, переход в положение лежа и возврат в вертикальное положение, сон.

Полученные данные подвергали предварительному компьютерному анализу при помощи прикладной программы изготовителя оборудования ("Исток-Система", "Гастроскан-24", версия 8.08). Затем весь массив цифровых данных экспортировали в программу Statistica 6.0 (StatSoft, Inc., USA) и анализировали с помощью модуля непараметрической статистики. Вычислялись медианы рН в сутки, % времени суток с рН>4 а также и другие показатели.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При обследовании пациентов оказалось, что все они HP-позитивные. При проведении суточных рН-метрий у одного пациента вследствие нарушения контакта зонда с регистрирующим блоком были утрачены данные за 10 ч исследования в 1 день приема препарата. Одна пациентка отказалась принимать участие во второй фазе исследования. Данные указанных 2 пациентов не были включены в финальный массив данных Таким образом, для окончательного анализа оказались доступны полные данные 14 пациентов.

Таблица 1. Медианы рН в теле желудка до начала исследования (день О), во время приема препарата (дни 1 и 5) и сутки спустя после приема последней дозы препарата (день 7)

Примечание: В скобках приведены значения 25% и 75% квартилей.

При анализе медиан рН в теле желудка оказалось, что в 1 и 5 дни приема достоверных различий между подавлением желудочной секреции рабепразолом и эзомепразолом нет (табл. 1). На рис. 2 показана динамика медиан рН на фоне приема рабепразола и эзомепразола. Как видно из приведенных графиков, оба препарата с первого дня приема обеспечивают выраженное подавление желудочной секреции, причем с 1-й по 5-й день этот антисекреторный эффект продолжает нарастать, что свойственно обоим препаратам, но в большей степени эзомепразолу. При детальном анализе оказалось, что медиана рН в желудке на 5-й день приема эзомепразола достоверно больше по сравнению с первым днем приема. При приеме рабепразола таких различий найдено не было (рис. 3).

Рис. 2. Динамика медиан рН при приеме рабепразола и эзомепразола в процессе исследования

антисекреторный желудок рабепразол

Большое значение в лечении кислотозависимых заболеваний имеет показатель, учитывающий процент времени суток, при котором рН в теле желудка имеет значения больше 4. В нашем исследовании он значительно увеличивался от 1 к 5 дню при использовании обоих препаратов, но достоверных различий между рабепразолом 20 мг и эзомепразолом 20 мг по этому показателю в 1-е и 5-е сутки приема препаратов найдено не было (табл. 2).

Рис. 3. Медианы рН в теле желудка в 1-й и 5-й дни приема рабепразола (Pt и Р5) или эзомепразол (9t и Э5)

Интересные результаты были получены при изучении изменений рН на 7 сутки исследования, когда измерения начинали проводиться спустя 24 ч после приема последней дозы препарата. Медиана рН за 24 ч оказалась достоверно больше при приеме эзомепразола нежели рабепразола (табл. 1).

Таблица 2. Средний процент времени суток с рН>4 в теле желудка при приеме рабепразола и эзомепразола

При анализе изменений рН в теле желудка в первые 4 ч после приема рабепразола 20 мг и эзомепразола 20 мг ни в проценте времени с рН>4 в течение первых 4 ч, ни в значениях медианы рН достоверных различий найдено не было (табл. 3). Однако при изучении этих же показателей в течение первых 6 ч процент времени с рН>4 был достоверно больше при использовании эзомепразола.

Таблица 3. Основные изменения кислотности в первые 4 и 6 ч после приема рабепразола или эзомепразола в 1-й день исследования

Примечание: * Указаны средние значения, в скобках для медиан квартили, а для % времени суток 95% доверительные интервалы

В нашем исследовании впервые был дан сравнительный анализ антисекреторного действия рабепразола и эзомепразола у лиц, инфицированных HP. До настоящего времени все опубликованные работы по изучению антисекреторной активности указанных препаратов объектом своего изучения выбирали HP-негативных пациентов, что вполне объяснимо, учитывая прогрессивное снижение распространенности HP в популяциях экономически развитых стран, являющихся основными потребителями ИПН. В России инфицированность населения HP сохраняется на высоком уровне и начальное лечение ГЭРБ, а также диагностические тесты с ИПН (эзомепразоловый тест) как правило проводятся у HP-позитивных лиц. Так же важным является выбор для данного исследования лиц, быстро метаболизирующих ИПН. Нашими работами ранее было показано, что среди пациентов ГЭРБ в Московском регионе преобладают лица, быстро метаболизирующие ИПН [13], как и в целом, среди европеоидов они составляют подавляющее большинство [14].

Выбор доз препаратов для исследования также отличался от традиционного. Если для рабепразола была выбрана стандартная терапевтическая доза (она же - доза, разрешенная для однократного приема) 20 мг, то для эзомепразола стандартной терапевтической (и также разрешенной для однократного приема) является доза 40 мг, - тем не менее, мы сочли возможным использовать дозу эзомепразола 20 мг. Связано это не только с тем, что мы пытались сравнить антисекреторную активность препаратов в эквивалентных по миллиграмму дозах (сравнение 40 мг рабепразола и 40 мг эзомепразола было невозможно по причине того, что рабепразол в дозе 40 мг не зарегистрирован для однократного приема), но также и с тем, что для лечения язвенной болезни в составе антихеликобактерной терапии рабепразол и эзомепразол используются в дозе 20 мг 2 раза в сутки. Поэтому результаты нашего исследования могли быть небезинтересны и с точки зрения оптимизации лечения язвенной болезни, ассоциированной с HP.

В первый день приема препаратов оба препарата достоверно и выраженно подавляли желудочную секрецию по сравнению с исходными показателями. Как видно из табл. 1, среднесуточные медианы рН в теле желудка изменялись с 1,6 до 5,9 (р<0,01) при использовании рабепразола и с 1,4 до 5,0 (р<0,01) при использовании эзомепразола. Следует однако отметить, что среднесуточная медиана рН варьировала в первый день приема препарата в широких пределах как при использовании рабепразола, так и при использовании эзомепразола (табл. 1). Полученный в нашем исследовании столь высокий антисекреторный эффект очевидно можно связать только с тем обстоятельством, что пациенты были инфицированы HP. Так, для рабепразола в дозе 20 мг в первый день приема среднесуточные значения рН у лиц, неинфицированных HP и быстро метаболизирующих ИПН, оказываются существенно ниже (например, медиана рН за 24 ч = 3,6 (1,6-4,4), как свидетельствуют данные литературы [15]. То же самое можно предположить и в отношение эзомепразола. К сожалению, в доступной литературе нет данных об эффективности 20 мг эзомепразола в первый день приема у лиц, быстро метаболизирующих ИПН, однако известно, что даже на 5-й день приема 20 мг эзомепразола у лиц, не инфицированных HP, среднесуточное значение рН оказывается ниже полученного нами - 4,1 (3,8-4,5) [16]. Эффект HP на эффективность применения ИПН установлен давно, в частности, публикации об этом появились еще в средине 90-х годов прошлого века [17-19]. Интересно, что этот эффект имеет место и в случае использования еще не вышедших на рынок реверсивных ингибиторов протонного насоса [20]. Имеет ли это значение для пациентов, страдающих ГЭРБ? Другими словами, снизится ли у них эффективность применения ИПН, если будет проведена эрадикация HP? Однозначного ответа на этот вопрос пока нет. Было выполнено одно достаточно убедительное исследование, которое показало, что эрадикация HP не сказывается на показателях рН в пищеводе в течение суток при лечении омепразолом или ранитидином [21], однако очевидно, что окончательный ответ могут дать только совокупные результаты нескольких исследований.

Хотя медиана рН в течение суток является стандартным критерием при изучении антисекреторного эффекта с помощью рН-метрии, тем не менее она является достаточно грубым показателем. Более точным и важным для клиники является процент времени суток с рН 4 в теле желудка, который отражает степень и продолжительность подавления желудочной секреции. Особенно важен этот показатель для оценки эффективности антисекреторных препаратов при ГЭРБ, так как длительность поддержания рН>4 в желудке создает оптимальные условия для быстрого заживления язв и эрозий в пищеводе, а также быстрого купирования симптомов заболевания, в частности, изжоги. По данному показателю оба препарата в дозе 20 мг первый день оказывали одинаковое антисекреторное действие (табл. 2). Оно было достаточно эффективным, так как уже в первый день приема обоих препаратов более половины времени суток рН в теле желудка поддерживалась выше 4, что на 10-15% больше, чем у лиц, неинфицированных HP [22].

Интересные данные были получены нами при изучении процента времени с рН>4 и медианы рН за первые 4 и 6 ч после приема препаратов (табл. 3). Достоверных различий в медианах рН между рабепразолом 20 мг и эзомепразолом 20 мг за первые 4 и 6 ч найдено не было. Однако при изучении процента времени с рН>4 за первые 4 ч прослеживалась тенденция к большему эффекту эзомепразола по сравнению с рабепразолом, но эти различия были недостоверны, а за первые 6 ч эзомепразол превосходил рабепразол по этому показателю. Какое объяснение обнаруженному нами феномену может быть дано, если при подсчете показателя за первые сутки в целом различий не наблюдалось? Очевидно, что причина обнаруженного феномена скрывается в пределах первых часов после приема препаратов. Существенным различием между ними является лекарственная форма: у рабепразола это таблетки, покрытые плотной кислотоустойчивой оболочкой, а эзомепразол выпускается в виде прессованной таблетки, содержащей более 1000 микропеллет (форма МАПС), которая явлется эффективным и быстрым способом доставки действующего начала лекарственного препарата в организм. В пользу этого свидетельствуют данные исследования также с перекрестным дизайном, показавшего, что 30-минутная внутривенная инфузия 20 мг эзомепразола по своему антисекреторному действию и профилю подавления секреции не отличается от приема внутрь таблетки, содержащей 20 мг эзомепразола [23].

Нами было обнаружено нарастание антисекреторного действия обоих препаратов от 1 к 5 дню приема, однако, лишь в случае эзомепразола различия между 1 и 5 днем оказались достоверными (рис. 3). Это согласуется с данными предыдущих исследований, показавших, что при использовании эзомепразола в дозе 20 мг у лиц, неинфицированных HP, различия в проценте времени суток с рН>4 между 1 и 5 днем приема составляют около 40% [24]. На 5-й день приема препаратов рабепразол 20 мг и эзомепразол 20 мг одинаково эффективно подавляли желудочную секрецию, поддерживая среднесуточные значения медианы рН>6 (табл. 1) и рН>4 на протяжении как минимум 80% процентов времени суток (табл. 2). Интересно отметить, что в работе, также сравнивавшей эффективность рабепразола и эзомепразола в дозе 20 мг, но у практически здоровых лиц, неинфицированных HP, на 5-й день среднее значение площади под кривой рН-граммы при использовании эзомепразола оказалась больше, чем при использовании рабепразола [22]. В этом же исследовании средние значения медианы рН на 5 сутки составили 4,7 для рабепразола и 4,6 для эзомепразола, что значительно меньше полученных нами значений (табл. 1).

Наиболее интересные данные были получены нами при изучении показателей суточной рН-метрии на 7-й день исследования (сутки спустя после приема последней дозы препарата). Оказалось, что эзомепразол сутки спустя после последнего приема 20 мг в течение 6 дней продолжает оказывать антисекреторное действие и на 7 день, причем, если судить по значению медианы рН, то она оказывается достоверно больше по сравнению с рабепразолом (табл. 1). Очевидно, что столь большая длительность действия препарата связана с особенностями его фармакокинетики: большой площадью под кривой "концентрация-время" и ее увеличением при назначении повторных доз препарата. Если обратить внимание на графики, представляющие динамику медиан рН за весь период исследования (рис. 2), то видно, что антисекреторный эффект рабепразола быстро нарастает и столь же быстро уменьшается после отмены препарата (7-е сутки). Антисекреторный эффект эзомепразола в дозе 20 мг нарастает медленнее в течение первых суток, хотя в первые 6 ч он оказывается большим по сравнению с рабепразолом, вероятнее всего за счет лекарственной формы, достигает максимума к 5 дню и затем медленно уменьшается. Очевидно, что именно это свойство эзомепразола позволило использовать его в качестве терапии по требованию при ГЭРБ в дозе 20 мг в среднем 1 раз в три дня [25]. Тем не менее, для инициального лечения ГЭРБ рекомендуют использовать стандартную дозировку эзомепразола 40 мг, поскольку она обладает еще большей площадью под кривой и, соответственно, еще более быстрым антисекреторным эффектом в первый день приема препарата [26]. 

ВЫВОДЫ

Таким образом, нами впервые изучено антисекреторное действие рабепразола и эзомепразола в дозе 20 мг у пациентов ГЭРБ, инфицированных HP и быстро метаболизирующих ИПН, в исследовании с перекрестным дизайном. Нам удалось показать, что инфицированность HP усиливает антисекреторный эффект как рабепразола, так и эзомепразола. Оба препарата обеспечивают интенсивное подавление желудочной секреции с 1 дня приема, а максимум их действия наступает к 5 дню. Эзомепразол в дозе 20 мг обеспечивает лучший контроль за секрецией в первые 6 ч 1 дня применения по сравнению с рабепразолом в дозе 20 мг, а также обладает более длительным по сравнению с рабепразолом действием в течение суток после прекращения приема препарата. 

ЛИТЕРАТУРА

1. Andersson T. Pharmacokinetics, metabolism and interactions of acid pump inhibitors. Focus on omeprazole, lansoprazole and pantoprazole // Clin. Pharmacokinet. 1996. Vol. 31. № 1. P. 9-28.

2. de Morals S.M., Wilkinson G.R., Blaisdell J. et at. The major genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in humans // J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269. № 22. P. 15419-15422.

3. Chang M., Tybring G., Dahl M.L. et at. Interphenotype differences in disposition and effect on gastrin levels of omeprazole-suitability of omeprazole as a probe for CYP2C19 // Br. J. Clin. Pharmacol. 1995. Vol. 39. № 5. P. 511-518.

4. Yasuda S., Horai Y., Tomono Y. et al. Comparison of the kinetic disposition and metabolism of E3810, a new proton pump inhibitor, and omeprazole in relation to S-mephenytoin 4-hydroxylation status // Clin. Pharmacol. Ther. 1995. Vol. 58. № 2. P. 143-154.

5. Adachi K., Katsube Т., Kawamura A. et al. CYP2C19 genotype status and intragastric pH during dosing with lansoprazole or rabeprazole // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14. № 10. P. 1259-1266.

6. Bekkers C.H., Touw D.J., Lamers C.B., Geus W.P. The effect of CYP2C19 polymorphism on the pharmacokinetics and acid-inhibitory effects of oral lansoprazole and omeprazole // Br. J. Clin. Pharmacol. 2002. Vol. 54. № 5. P. 553.

7. Steinijans V.W., Huber R., Hartmann M. et al. Lack of pantoprazole drug interactions in man: an updated review // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1996. Vol. 34. Suppl. S31-50.

8. Исаков В.А. Фармакогенетический анализ метаболизма и клинической эффективности ингибиторов протонного насоса // Клин, фармакол. и тер. 2003. Т. 12 № 1. С. 32-37.

9. Ishizaki Т., Horai Y. Review article: cytochrome P450 and the metabolism of proton pump inhibitors - emphasis on rabeprazole // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 13 Suppl. 3. P. 27-36.

10. Abelo A., Andersson T.B., Antonsson M. et al. Stereo-selective metabolism of omeprazole by human cytochrome P450 enzymes // Drug. Metab. Dispos. 2000. Vol. 28. № 8. P. 966-972.

11. Nakamura T. Proton pump inhibitors: Tenatoprazole (TU-199) //Nippon. Rinsho. 2002. Vol. 60 Suppl. 2. P. 650-654.

12. Lamba J.K., Lin Y.S., Schuetz E.G., Thummel K.E. Genetic contribution to variable human CYP3A-mediated metabolism // Adv. Drug. Deliv. Rev. 2002. Vol. 54. № 10. P. 1271-1294.

13. Морозов С.В., Исаков В.А., Цодикова О.М. и др. Полиморфизм гена CYP2C19 у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в Московской области // Гастроэнтерология. СПб. 2003. № 2-3. Р. 109-110.

14. Bertilsson L. Geographical/interracial differences in polymorphic drug oxidation. Current state of knowledge of cytochromes P450 (CYP) 2D6 and 2C19 // Clin. Pharmacokinet. 1995. Vol. 29. № 3. P. 192-209.

15. Horai Y., Kimura M., Furuie H. et al. Pharmacodynamic effects and kinetic disposition of rabeprazole in relation to CYP2C19 genotypes // Aliment. Pharmacol. Ther. 2001. Vol. 15. № 6. P. 793-803.

16. Lind Т., Rydberg L., Kyleback A. et al. Esomeprazole provides improved acid control vs. omeprazole In patients with symptoms of gastro-oesophageal reflux disease // Ibid. 2000. Vol.14. № 7. P. 861-867.

Размещено на Allbest.ru