Фармакотерапевтические аспекты применения ингибиторов протонной помпы

Размещено на http://www.allbest.ru/

Федерации, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, член-корреспондент РАМН

Фармакотерапевтические аспекты применения ингибиторов протонной помпы

Маев И.В.

Введение в клиническую практику ингибиторов протонной помпы (ИПП) привело к беспрецедентному прорыву в лечении кислотозависимых заболеваний. Данный класс препаратов фактически вытеснил ранее использовавшиеся антагонисты (блокаторы) гистаминовых H2-рецепторов, М-холинолитики, уменьшил частоту назначения цитопротекторов (сукральфат, препараты висмута) и антацидов. Таким образом, на сегодня ИПП занимают первое место в структуре антисекреторных препаратов и являются «золотым стандартом» терапии кислотозависимых заболеваний [1-5].

Уникальность ИПП состоит в том, что они высокоселективно блокируют терминальную молекулу кислотопродукции -- H+/K+-АТФазу (рис. 1). По химической природе ИПП являются слабыми основаниями, они накапливаются в канальцах париетальных клеток, где в кислой среде (pH?1) происходит их преобразование в активную форму (сульфенамид) [1-3, 6].

Рис. 1. Секреция соляной кислоты париетальной клеткой желудка. Основные транспортные системы, роль H+/K+-АТФазы (общая концепция схемы по Rang HP, Dale MM [4]).

Сульфенамид ковалентно с помощью дисульфидных связей соединяется с цистеиновыми группами протонной помпы, что приводит к ингибированию H+/K+-АТФазы и угнетению секреции HCl. Кислотосупрессивный эффект ИПП по отношению как к базальной, так и к стимулированной секреции длится в течение 24 часов и более. Примерно столько времени и требуется париетальной клетке на синтез и интеграцию в мембрану новых молекул Н+/К+-АТФазы [7, 8]. Показано, что однократный прием ИПП в средней терапевтической дозе приводит к угнетению желудочной кислотопродукции на 80-98%, что на 5-48% больше по сравнению с антагонистами гистаминовых Н2-рецепторов [6, 8]. Сравнительная характеристика кислотосупрессирующей активности ИПП и антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов представлена на рисунке 2.

Примечание: в секреции задействованы Н+/К+-АТФаза (протонная помпа), переносчик ионов K+/Cl- -- по типу симпорта, переносчик ионов НСО3-/Cl- -- по типу антипорта и фермент карбоангидраза, обеспечивающий синтез Н2СО3 из углекислого газа и воды.

Рис. 2. Сравнение суточной антисекреторной активности антагонистов H2-рецепторов (ранитидин) и омепразола (адаптировано из [10]).

Скорость накопления ИПП в канальцах париетальных клеток определяется показателем константы ионизации (диссоциации) - рКа: чем больше константа, тем больше скорость трансформации ИПП в активную форму. Наиболее высокой рКа (5,0) обладает рабепразол, а низкой рКа (3,8) - пантопразол [5, 9].

Таблица 1. Краткая характеристика различных представителей класса ИПП [1-5, 8]

Примечания: * - препарат не зарегистрирован на территории Российской Федерации; ** - два пика (Тmax) обусловлены лекарственной формой препарата - капсулы двойного отсроченного высвобождения (DDR).

Основным путем метаболизма данного класса препаратов является энзимная система цитохрома Р450 в печени, с участием двух ее изоформ -- CYP2C19 (преимущественно) и CYP3A4 [2-4, 5, 8, 9].

Скорость метаболизма, а соответственно и эффективность ИПП в первую очередь детерминирована полиморфизмом гена, кодирующего изоформу CYP2С19. В зависимости от типов мутаций CYP2С19 популяцию можно подразделить на 3 фенотипические группы: «быстрые» метаболизаторы (нет мутаций), «промежуточные» метаболизаторы (мутация в одной аллели) и «медленные» метаболизаторы (мутация в обеих аллелях). Пациенты с фенотипом «быстрых» метаболизаторов осуществляют быстрый метаболизм ИПП, а следовательно антисекреторный эффект от приема ИПП у них имеет меньшую выраженность, чем у пациентов с фенотипами «промежуточных» и «медленных» метаболизаторов [5, 7, 9]. В ряде случаев «быстрые» метаболизаторы требуют увеличения суточной дозы ИПП в сравнении со стандартной. В клинической практике сохранение болевого абдоминального синдрома на 3-4 сутки от начала терапии ИПП, медленная эндоскопическая динамика при эпителизации эрозий и рубцевании язвенных дефектов у пациента позволяют заподозрить данную фенотипическую группу («быстрые» метаболизаторы). В силу того, что молекулярно-генетические исследования малодоступны практикующему врачу, вариантом выбора может стать 24-часовая внутрижелудочная рН-метрия, возможности которой будут обсуждены ниже.

Менее зависимы от данного явления рабепразол и эзомепразол. Рабепразол преимущественно метаболизируется неэнзиматическим путем, за счет чего менее зависим от полиморфизма гена СYР2С19. Эзомепразол является S-энантиомером омепразола, это свойство обуславливает его более медленную биотрансформацию в печени (в рамках феномена стереоселективности) в отличие от рацемата (омепразола) [1, 9, 11, 12].

При применении ИПП в ряде случаев характерны так называемые эпизоды «ночного кислотного прорыва», которые характеризуются снижением интрагастрального pH<4 в ночное время, продолжительностью более часа [2, 5, 9, 11]. По предположению R. Fass (2004), данный феномен связан с активацией части молекул H+/K+-АТФазы, которые до этого находились в неактивной конформации [11].

С целью выявления эпизодов «ночного кислотного прорыва», а также для подбора индивидуальной дозы ИПП у пациентов, являющихся «быстрыми» метаболизаторами ИПП, может применяться фармакологическая проба с оценкой эффективности ИПП по данным суточной внутрижелудочной pH-метрии. Исследование может проводиться в нескольких режимах. Проведение суточной рН-метрии у пациента уже принимающего ИПП позволяет судить об уровне повышения внутрижелудочного pH (ощелачивании) и его длительности на протяжении суток. Отдельно отмечаются эпизоды «ночных кислотных прорывов» - уровень и длительность снижения рН. Согласно правилу Бурже, достаточным является антисекреторный эффект с повышением рН более 4 ед. [12, 13].

В случае, когда необходимо судить о собственном биоритме кислотообразования пациента (до приема ИПП), целесообразно проведение 48-часового мониторирования рН. За первые 24 часа исследования оценивается индивидуальный суточный биоритм уровня рН в пищеводе и теле желудка. В следующие 24 часа проводилась фармакологическая проба с антисекреторным средством, согласно выявленным на предыдущей рН-грамме особенностям. Зонд вводится однократно (в первые сутки), а промежуток времени между снятием регистрирующего устройства в конце первых суток и подключением его на вторые сутки не превышает 20 минут. За эти 20 минут проводится компьютерное декодирование полученной информации [13].

В современной клинической практике большое внимание отводится профилю взаимодействия лекарственных препаратов, и ИПП не являются здесь исключением. При приеме ИПП нежелательные межлекарственные взаимодействия могут развиваться по двум механизмам:

1. рН-зависимое нарушение всасывания;

2. конкурентное ингибирование/индукция изоформ цитохрома Р450 [1, 5, 6, 14-18].

Известно, что всасывание ряда лекарственных препаратов зависит от уровня кислотности (рН) в желудке. Соответственно применение ИПП может приводить к нарушению абсорбции этих лекарственных средств, ввиду повышения интрагастрального рН. Такая группа взаимодействий является специфичной для всего класса ИПП, а, следовательно, характерна для всех представителей ИПП существующих на данный момент [14-17].

Так, при одновременном приеме ИПП с противогрибковыми препаратами (кетоконазол, итраконазол, позаконазол) может наблюдаться уменьшение абсорбции последних, поэтому рекомендуется избегать совместного применения этих лекарств. Антиретровирусные препараты, такие как делавирдин, индинавир и атазанавир, также менее активно всасываются в желудочно-кишечном тракте в условиях повышенного рН. Сходные явления характерны для ампициллина, солей железа, микофенолата мофетила, нилотиниба и ризедроната [1, 4, 5, 14, 15].

В противоположность вышеописанным взаимодействиям, совместное применение ИПП и дигоксина может приводить к увеличению всасывания последнего с последующим повышением его концентрации в плазме крови [1, 3, 4].

Стоит отметить, что, по мнению ряда авторов, клиническое значение вышеописанных взаимодействий невелико, однако они являются поводом для повышенной осторожности [1, 16].

Вторая группа межлекарственных взаимодействий при применении ИПП определяется конкурентным ингибированием или индукцией различных изоформ цитохрома Р450 [1, 3, 5, 6, 14-18].

Как известно, у различных представителей ИПП характер метаболизма имеет некоторые отличия, которые в целом характеризуются в большей или меньшей зависимости от определенных изоформ цитохрома P450. С учетом последнего факта взаимодействия данной группы не являются специфичными для всего класса ИПП, а лишь по отношению к некоторым его представителям (табл. 2). Стоит отметить, что большинство взаимодействий такого рода идентифицировано для омепразола, однако не стоит забывать, что этот представитель ИПП был синтезирован первым, и соответственно большинство исследований такого рода проводилось именно с ним. ингибитор протонный помпа терапевтический

Таблица 2. Взаимодействия ИПП, основанные на конкурентном ингибировании / индукции изоформ цитохрома Р450 (по данным web-ресурса MedScape и [1-5, 7, 14-18])

В целом у ИПП хороший профиль безопасности, побочные явления встречаются редко. При коротких курсах терапии описаны побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как повышенная утомляемость (2%), головная боль (2-3%), головокружение (1%), и со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея у 2% больных или запоры у 1% пациентов). В редких случаях отмечаются аллергические реакции, которые клинически проявляются кожной сыпью или явлениями бронхоспазма [1, 2, 4, 5].

На сегодняшний день повышенное внимание уделено побочным эффектам, ассоциированным с длительной и непрерывной (иногда необоснованной) курсовой терапией ИПП. В частности лечение ранними представителями ИПП (омепразол, лансопразол и пантопразол) в высоких дозах, по данным некоторых авторов, может привести к гипергастринемии и гиперплазии ECL-клеток слизистой оболочки желудка. При этом гипергастринемия, как правило, носит обратимый характер, и через 4 недели после отмены ИПП уровень сывороточного гастрина нормализуется [1, 2, 5].

Длительная кислотосупрессивная терапия также может привести к нутритивным нарушениям. Так как кислотность желудочного сока играет значимую роль в процессе усвоения витамина В12, получаемого с пищей, длительная терапия ИПП может привести к дефициту этого микронутриента [5]. Проблема гипомагниемии, индуцированной длительным приемом ИПП, известна с 2006 года, однако механизм, за счет которого ИПП тормозят усвоение магния, остается неизвестным [19].

Помимо этого нельзя забывать о барьерных свойствах желудочного сока, его бактерицидном и бактериостатическом действии. Угнетение кислотопродукции значительно снижает эти качества, создавая условия для развития условно-патогенной микрофлоры, что может проявиться в формировании инфекционных процессов как ЖКТ, так и дыхательной системы. Так, по данным Laheij и соавт. (2004) риск развития внебольничной пневмонии примерно в 4,6 раза выше у лиц, принимающих ИПП, по сравнению с лицами, не принимающими их [20]. Кроме того повышается риск возникновения кишечных инфекций, в том числе ассоциированных с C.difficile. Результаты мета-анализа A. Deshpande и соавт. (2012), включившего в себя 30 наблюдений, показали, что прием ИПП связан с 2-кратным увеличением риска инфекции C.difficile [21].

Еще одна опасность, которая может быть ассоциирована с длительной терапией ИПП, - увеличение риска переломов костей, в частности, перелома шейки бедра, костей запястья и позвоночника. В систематический обзор и мета-анализ S. Ngamruengphong и соавт. (2011) было включено 10 исследований, по результатам которых было показано, что относительный риск перелома тазобедренного сустава у лиц, принимающих ИПП, составляет 1,25, перелома позвоночника - 1,50, а перелома запястья - 1,09 [22]. В мета-анализе Kwok и соавт. (2011), охватившем 12 исследований (>1 500 000 пациентов), относительный риск переломов позвоночника у лиц, принимающих ИПП, составил 1,50 [23]. Стоит отметить, что результаты исследований в этом направлении порой противоречивы, поэтому дискуссия по причинной связи ИПП с переломами костей продолжается.

За свою 30-летнию историю ИПП стали одной из самых востребованных групп лекарственных средств в мире, но на этом развитие данного витка антисекреторной терапии не заканчивается. В настоящее время проходят клинические испытания новые поколения ИПП (табл. 3), с более длительным периодом полувыведения, что должно обеспечить более продолжительное антисекреторное действие и прикрытие эпизодов «ночного кислотного прорыва» [24-28].

Таблица 3. Краткая характеристика перспективных ИПП [24, 25]

В целях разработки ИПП, обладающих высокими значениями продолжительности времени пребывания в плазме крови, было синтезировано новое соединение, представляющее собой про-ИПП - авелиум (AGN201904-Z). Авелиум является медленно всасывающейся кислотоустойчивой формой предшественника омепразола. Попадая в системный кровоток, он мгновенно конвертируется в омепразол. Такая особенность дает препарату возможность поддерживать рН на уровне >4 в среднем около 24 часов [24, 25].

Сегодня исследуются и принципиально новые направления антисекреторной терапии. Одной из наиболее многообещающих и перспективных групп препаратов являются калий-конкурентные блокаторы кислотопродукции (К-КБК), также известные как К+-конкурентные ингибиторы протонной помпы или антагонисты кислотной помпы [24, 25, 27].

Как и ИПП, К-КБК так же блокируют конечную стадию кислотообразования париетальной клетки -- H+/K+-АТФазу. Однако в отличие от ИПП, которые реализуют свой кислотосупрессивный эффект за счет ковалентного связывания с цистеиновыми группами H+/K+-АТФазы, К-КБК конкурентно взаимодействуют с ионным К+-связывающим доменом H+/K+-АТФазы [24-28]. Все К-КБК являются кислотостабильными, липофильными, слабыми основаниями с высокими показателями константы ионизации (рКа), варьирующимися в зависимости от препарата от 5,6 до 9,06, что обеспечивает очень высокую аккумуляцию в секреторных канальцах париетальной клетки [25, 27, 28]. Основные различия в механизмах действия ИПП и К-КБК представлены в таблице 4.

Таблица 4. Сравнительная характеристика ИПП и К-КБК (по [25] с изменениями)

Все вышеописанные свойства позволяют К-КБК оказывать более длительный и быстрый антисекреторный эффект. При этом полный эффект К-КБК отмечается уже после первого приема, в отличие от ИПП [24- 26]. Так, было показано, что однократный пероральный прием К-КБК у здоровых людей через 1 час приводит к ингибированию кислотопродукции на 95% [27].

В настоящее время продолжаются клинические испытания таких представителей К-КБК, как ревапразан (YH-1885) и TAK-438. Исследования линапразана (AZD0865), сорапразана (BY359), CS526 и SCH28080 были остановлены по различным причинам [24, 26, 28].

Таким образом, в соответствии с актуальной парадигмой развития фармакологии антисекреторную терапию сегодняшнего дня, безусловно, нельзя назвать идеальной.

Даже применение современных представителей ИПП может быть ассоциировано с такими трудностями, как индивидуальная резистентность, недостаточная антисекреторная активность, обусловленная полиморфизмом CYP2C19, эпизоды «ночного кислотного прорыва», нежелательные межлекарственные взаимодействия и потенциальные побочные действия в длительной перспективе. Разработки новых препаратов направлены на нивелирование вышеперечисленных недостатков уже синтезированных ИПП. Проведение фармакологических проб на фоне 24- и 48-часовой внутрижелудочной рН-метрии позволяет судить об индивидуальной эффективности препаратов у конкретного пациента в случае недостаточного терапевтического эффекта, а значит, своевременно выявлять «быстрых» метаболизаторов и индивидуально подбирать необходимые для их лечения дозы.

Аннотация

В статье анализируются фармакотерапевтические аспекты применения основных представителей ингибиторов протонной помпы - омепразола, лансопразола, пантопразола, рабепразола и эзомепразола - как основных компонентов современных схем эрадикации Helicobacter pylori. Большое внимание уделено вопросам межлекарственного взаимодействия в силу частой полиморбидности пациентов терапевтического профиля.

Ключевые слова: ингибитор протонной помпы, омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол, эрадикация, побочные эффекты.

The article deals with the analysis of pharmacotherapeutic aspects of application of main proton pump inhibitors (Omeprazole, Lansoprazole, Pantoprazole, Rabeprazole, Esomeprazole) as the base components of modern regimen of Helicobacter pylori eradicating. Much attention is paid to the problems of drug-drug interactions because of multimorbidity of therapeutic type patients.

Key words: proton pump inhibitor, Omeprazole, Lansoprazole, Pantoprazole, Rabeprazole, Esomeprazole, eradicating, side effects.

Размещено на Allbest.ru