Лекарственное взаимодействие ингибиторов протонной помпы и клопидогреля при их совместном приеме

Размещено на http://www.allbest.ru/

Лекарственное взаимодействие ингибиторов протонной помпы и клопидогреля при их совместном приеме

И.В. Маев

А.А. Самсонов

В.А. Годило-Годлевский

Д.Н. Андреев

Д.Т. Дичева

Аннотации

В современной клинической практике большое внимание уделяют профилю взаимодействия лекарственных препаратов, и ингибиторы протонной помпы (ИПП) не являются исключением. Высокая заболеваемость сердечно-сосудистыми и кислотозависимыми заболеваниями привела к необходимости широкого применения антиагрегантной и антисекреторной терапии. Антиагрегантная терапия представлена довольно большим спектром препаратов, однако самыми широко применяемыми в клинической практике являются ацетилсалциловая кислота (АСК) и клопидогрель. При этом наиболее перспективным является комбинированная антиагрегантная терапия с использованием средств, имеющих разные механизмы влияния на тромбоцитарное звено гемостаза, за счет чего можно добиться синергического антитромбоцитарного эффекта. В рамках комбинированной антитромбоцитарной терапии наиболее изучаемым из вариантов является комбинация АСК с клопидогрелем, которую часто называют двойной антитромбоцитарной терапией (ДАТ). В соответствии с действующим консенсусом для уменьшения рисков формирования желудочно-кишечных осложнений при использовании ДАТ рекомендован прием ИПП, однако в исследованиях последних лет нередко упоминается, что одновременное использование ИПП и клопидогреля способствует в перспективе повышению риска возникновения тяжелых неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, к которым относятся инфаркт миокарда, инсульт, нестабильная стенокардия, необходимость повторных коронарных вмешательств и коронарогенная смерть. В связи с этим представляется актуальной выработка подходов дифференцированного применения ИПП у пациентов, получающих антиагрегантную терапию с использованием клопидогреля. Представлен подробный обзор литературы по обозначенной выше проблематике, приведены результаты исследований по изучению влияния ИПП на клинические исходы у пациентов, принимающих клопидогрель.

Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, клопидогрель, лекарственное взаимодействие, кислотозависимые заболевания

Drug interaction of proton pump inhibitors and clopidogrel taken together

I.V. Maev, A.A. Samsonov, V.A. Godilo-Godlevsky, D.N. Andreev, D.T. Dicheva, A.I. Evdokimov Moscow Medical Stomatological University

Current clinical practice lays special emphasis on drug interactions. High rates of cardiovascular morbidity and acid-dependent diseases dictates the necessity of antiaggregation and antisecretory therapy. The former uses a variety of medicines with acetylsalicylic acid (ASA) and clopidogrel being the most popular ones. Therapy using drugs with different mechanisms of action on the thrombocytic component of homeostasis appears to be especially promising as having synergic antiplatelet effect. The most common variant of antiplatelet therapy is a combination of ASA and clopidogrel usually referred to as double antiplatelet therapy (DAP) . Current consensus recommends intake of proton pump inhibitors (PPI) during DAP to reduce the risk of gastrointestinal complications. However, recent studies showed that this approach is fraught with severe cardiovascular disorders, such as myocardial infarction, stroke, unstable angina, necessity of repeat coronary interventions, and coronary death. Hence, the importance of differential application of PPI in patients treated with ASA and clopidogrel. A comprehensive review of this problem is presented along with results of investigations of PPI action on clinical outcome of clopidrogel therapy.

Key words: proton pump inhibitors, clopidogrel, drug interactions, acid-dependent disease ингибитор протонный помпа

Широкое распространение сердечно-сосудистой патологии и кислотозависимых заболеваний (КЗЗ) вызвало в начале XXI века столь же широкое применение в клинической практике антиагрегантной и антисекреторной терапии. В связи с имеющимися данными о возможных нежелательных межлекарственных взаимодействиях этот факт заставляет задуматься о более рациональном использовании лекарственных средств.

На сегодняшний день антиагрегантная терапия представлена довольно большим спектром препаратов, однако самыми широко применяемыми в клинической практике являются ацетилсалициловая кислота (АСК) и клопидогрель [1--3]. При этом наиболее перспективной является комбинированная антиагрегантная терапия с использованием средств, имеющих различные механизмы влияния на тромбоцитарное звено гемостаза, за счет чего можно добиться синергического антитромбоцитарного эффекта [1, 3, 4].

В рамках комбинированной антитромбоцитарной терапии наиболее изучаемым из вариантов является комбинация АСК с клопидогрелем, которую часто называют двойной антитромбоцитарной терапией (ДАТ) [1, 2, 5, 6].

Фармакологические преимущества ДАТ заключаются в ингибировании сразу двух важнейших физиологических путей индукции агрегации тромбоцитов: тромбоксан-А 2-зависимого и аденозиндифосфатзависимого [1, 2, 3, 7, 8]. АСК необратимо ингибирует циклооксигеназу, нарушая синтез циклических эндопероксидов, которые являются субстратом для образования тромбоксана А 2 - важнейшего эндогенного индуктора агрегации тромбоцитов [2, 4, 8]. Клопидогрель является селективным антагонистом пуриновых P2Y12-рецепторов тромбоцитов, специфическим лигандом для которых является АДФ - другой значимый индуктор агрегации. Блокировка пуриновых P2Y12-рецепторов приводит к инактивации стимулирующего воздействия АДФ на тромбоциты, предотвращая тем самым АДФ-зависимый путь инициации агрегации [1--3, 5, 7, 8]. Описанные выше механизмы антиагрегантного действия АСК и клопидогреля представлены на рис. 1.

Рис. 1. Механизмы антиагрегантного действия АСК и клопидогреля

GР IIb/IIIa - блокаторы гликопротеиновых рецепторов.

Преимущества ДАТ перед монотерапией АСК были продемонстрированы в ряде масштабных клинических исследований, таких как CURE (1999--2001), CREDO (2000--2002), CHARISMA (2002--2005), CLARITY-TIMI 28 (2003--2004), COMMIT/CCS-2 (1999--2005) [5, 9--12]. Стоит отметить, что в указанных исследованиях группы пациентов и первичные конечные точки имели гетерогенный характер (табл. 1). При анализе полученных результатов обращал на себя внимание тот факт, что у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском ДАТ была достоверно более эффективна, чем монотерапия АСК, в предупреждении тяжелых неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт) и смерти [5, 6, 9--12].

Таблица 1. Результаты рандомизированных клинических исследований, посвященных сравнению ДАТ с монотерапией АСК [5]

Примечание. ИМ - инфаркт миокарда; ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство.

Результаты названных выше клинических исследований нашли свое отражение в рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC), Американской коллегии кардиологов (ACC) и Американской ассоциации сердца (АНА). В соответствии с современными стандартами ДАТ является приоритетной антиагрегантной терапией у пациентов с острым коронарным синдромом (инфаркт миокарда - ИМ с подъемом сегмента ST, ИМ без подъема сегмента ST, нестабильная стенокардия) и после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ). При этом длительность такой терапии должна составлять около 1 года [1, 5, 13--15].

Вместе с тем применение ДАТ нередко бывает ассоциировано с побочными явлениями, в частности с развитием обусловленной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов гастропатии, осложненной в ряде случаев желудочно-кишечным кровотечением. В соответствии с действующим консенсусом основных американских кардиологических и гастроэнтерологических ассоциаций (ACC/ACG/AHA) от 2008 г. для уменьшения рисков желудочно-кишечных осложнений при использовании ДАТ рекомендован прием ингибиторов протонной помпы (ИПП). Эти же рекомендации распространяются на пациентов, принимающих клопидогрель и имеющих множественные факторы риска, такие как желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, возраст более 60 лет, параллельный прием антикоагулянтов, глюкокортикоидов, наличие гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и др. [16]. Стоит отметить, что такая тактика превентивной гастропротекции часто используется в клинической практике и в странах Европы, в том числе в Российской Федерации.

На сегодняшний день ИПП не только используются в качестве терапии прикрытия, но и занимают главенствующее место в структуре антисекретортной терапии, являясь безоговорочным золотым стандартом в лечении

КЗЗ [8, 17--19]. С учетом столь широкого применения в клинической практике ИПП и клопидогреля любые потенциальные риски взаимодействия между ними имеют большое значение.

В исследованиях последних лет нередко упоминается, что одновременное использование ИПП и клопидогреля способствует в перспективе повышению риска формирования тяжелых неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, к которым относятся ИМ, инсульт, нестабильная стенокардия, необходимость повторных коронарных вмешательств и коронарогенная смерть [20--22]. Ключом к понимаю феномена такого межлекарственного взаимодействия указанных препаратов являются их фармакодинамические характеристики.

Клопидогрель является пролекарством, и его биотрансформация в активный тиольный метаболит проходит в печени под действием системы микросомальных ферментов цитохрома P450 с участием следующих ее изоформ: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5 [1, 2, 4, 8, 23, 24]. При этом главенствующее место в метаболизме клопидогреля занимает изоформа CYP2C19, которая участвует в трансформации препарата как в его промежуточный (2-оксиклопидогрель), так и в активный (тиольное производное) метаболит [2, 23]. Следует отметить, что эта же изоформа цитохрома P450 играет ключевую роль и в метаболизме ИПП.

Как и клопидогрель, ИПП являются пролекарствами, однако их биотрансформация в активный метаболит - сульфенамид - происходит не в печени, а неэнзиматическим путем в кислой среде (pH ? 1) в канальцах париетальных клеток [2, 8, 17--19]. Сульфенамид ковалентно с помощью дисульфидных связей связывается с цистеиновыми группами протонной помпы, что приводит к ингибированию H+/K+-АТФазы и угнетению секреции HCl. Роль изоформы CYP2C19 в метаболизме ИПП в отличие от клопидогреля сводится к биотрансформации ИПП в неактивные метаболиты - инактивации [8, 17, 25]. Соответственно ИПП могут конкурентно ингибировать CYP2C19, снижая тем самым метаболизм других лекарств, задействованный указанной изоформой, в том числе и клопидогреля [2, 25].

Описанные выше пути метаболизма клопидогреля и ИПП с участием системы микросомальных ферментов цитохрома P450 представлены на рис. 2.

Рис. 2. Основные пути печеночного метаболизма клопидогреля и ИПП [1, 2, 4, 8, 17, 23--25]

Именно конкурентное ингибирование изоформы CYP2C19 и является на настоящий момент главной гипотезой межлекарственного взаимодействия ИПП и клопидогреля. Этот феномен приводит к уменьшению биотрансформации клопидогреля в его активный метаболит, к супрессии его антитромбоцитарного эффекта [21, 22, 26]. Существует также предположение, что у пациентов, принимающих ИПП, уменьшается абсорбция клопидогреля за счет более высокого интрагастрального рН, однако этот вопрос в рамках межлекарственного взаимодействия указанных препаратов остается дискутабельным [27].

Сегодня межлекарственное взаимодействие ИПП и клопидогреля является предметом многих клинических исследований, результаты которых имеют противоречивый характер (табл. 2) [20--22, 27].

Таблица 2. Результаты исследований по изучению влияния ИПП на клинические исходы у пациентов, принимающих клопидогрель

В трех крупных обсервационных исследованиях было установлено небольшое, но статистически значимое увеличение числа неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов, принимавших клопидогрель в сочетании с ИПП, по сравнению с теми, кто принимал только клопидогрель [20, 28, 29]. Вместе с тем в пяти исследованиях похожего дизайна не продемонстрировано значительное увеличение рисков возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в группах пациентов, принимающих ИПП и клопидогрель [27, 30--33].

К текущему моменту существует только одно проспективное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, в рамках которого целенаправленно исследовали влияние ИПП на возникновение сердечно-сосудистых событий у пациентов, получающих клопидогрель. В указанном исследовании пациенты, получающие ДАТ, были рандомизированы на 2 группы, одна из которых получала омепразол, а другая - плацебо. К сожалению, это исследование было прекращено досрочно, до достижения назначенных параметров длительности и достижения намеченных конечных точек в связи с банкротством компании-спонсора. Предварительный анализ полученных данных не выявил значительной тенденции к повышению частоты тяжелых неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (отношение рисков - ОР 0,99; 95% доверительный интервал - ДИ 0,68--1,44; р = 0,96). При этом указанное исследование продемонстрировало статистически значимое снижение частоты неблагоприятных желудочно-кишечных событий (ОР 0,34; 95% ДИ 0,18--0,63; р < 0,001) [34].

Еще одно недавнее ретроспективное когортное исследование также не продемонстрировало существенного риска возникновения развития серьезных сердечно-сосудистых событий, связанных с использованием ИПП и клопидогреля. В этом исследовании также было показано, что частота госпитализаций по поводу кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта была на 50% ниже у пациентов, которые принимали ИПП (ОР 0,50, 95% ДИ 0,39--0,65) [33].

Противоречивые результаты указанных выше исследований показывают, что, возможно, более высокий риск возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий может быть ассоциирован не только с профилем фармакологического взаимодействия ИПП и клопидогреля, но и с рядом других факторов [21, 22].

Как известно, у разных ИПП характер метаболизма имеет некоторые различия, что может детерминировать неодинаковую степень ингибирования CYP2C19. По результатам лабораторных исследований, в которых исследовалось ингибирующее действие на CYP2C19, ИПП можно расположить в следующем порядке (по убыванию): лансопразол, омепразол, эзомепразол, рабепразол, пантопразол (табл. 3) [25]. Тем не менее необходимо учитывать, что данные, полученные in vitro, могут не соответствовать таковым in vivo.

Таблица 3. Основные фармакологические характеристики актуальных ИПП [2, 4, 7, 8, 17, 25]

Даже несмотря на отсутствие достоверных данных о значимости межлекарственного взаимодействия ИПП и клопидогреля, в клинической практике необходимо учитывать риск потенциального взаимодействия. Индивидуализация подхода к каждому конкретному пациенту должна учитывать обоснованность назначения ДАТ, наличие сопутствующих КЗЗ и характер их течения, а также потенциальные риски развития желудочно-кишечных кровотечений [21, 22].

В первую очередь необходимо оценить обоснованность назначения ДАТ. Если ДАТ требуется, то оправдано применение ИПП с гастропротективной целью, так как риск развития желудочно-кишечных кровотечений в этом случае довольно высок. Вместе с тем в каждом конкретном случае при одновременном назначении ДАТ и ИПП следует оценивать отношение рисков формирования кровотечений и возникновения ишемических событий [16, 21].

В случае монотерапии клопидогрелем требуется оценить имеющиеся показания к назначению ИПП. При наличии КЗЗ, протекающих с осложнениями, как на момент назначения терапии, так и в анамнезе (желудочно-кишечное кровотечение, перформативная язва и др.) терапия ИПП является оправданной для предотвращения прогрессирования и рецидивирования КЗЗ. При КЗЗ, протекающих без осложнений, таких как неэрозивная рефлюксная болезнь или функциональная диспепсия, необходимо по возможности постепенно снижать дозу ИПП, обеспечивая при этом адекватный контроль симптоматики заболевания с дальнейшей перспективой перехода на антациды или ИПП "по требованию" [21, 35].

Назначение ИПП только с гастропротективной целью требует стратификации рисков развития желудочно-кишечного кровотечения у конкретного пациента [16]. Для пациентов с высоким риском развития желудочно-кишечных кровотечений в перспективе, например при одновременном приеме антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных препаратов или глюкокортикоидов, терапия ИПП является оправданной [21, 36].

Алгоритм дифференцированного применения ИПП у пациентов, получающих антиагрегантную терапию с использованием клопидогреля, представлен на рис. 3.

Рис. 3. Возможный алгоритм применения ИПП у пациентов, получающих антиагрегантную терапию с использованием клопидогреля [21 с изм.].

С учетом того что период полувыведения препарата из плазмы крови у ИПП и клопидогреля довольно низкий и применяются они в большинстве случаев 1 раз в сутки, целесообразно разделение их суточного применения с интервалом 12--15 ч [22]. Это должно снизить или полностью устранить конкурентное ингибирование CYP2C19, например ИПП можно принимать утром перед завтраком, а клопидогрель - ближе к ночи [21, 22, 36].

Современная фармакология, как и вся медицинская наука, не стоит на месте, и постепенно в клиническую практику внедряются новые представители антиагрегантной терапии. В частности, новое поколение селективных антагонистов пуриновых P2Y12-рецепторов представлено такими препаратами, как прасугрель и тикагрелор (табл. 4). Прасугрель, как и клопидогрель, является пролекарством и требует своей печеночной биотрансформации в активный метаболит, однако его метаболизм менее зависим от изоформы CYP2C19 [1, 2, 8, 37]. Тикагрелор является первым прямым антагонистом пуриновых P2Y12-рецепторов, а следовательно, не требует превращения в активный метаболит. Процессы метаболизма этого препарата не зависят от изоформы CYP2C19 [1, 2, 37, 38].

Таблица 4. Некоторые особенности представителей класса селективных антагонистов пуриновых P2Y12-рецепторов [1, 2, 8, 23, 24, 37, 38]

Резюмируя приведенные выше данные, следует отметить, что вопрос о наличии нежелательного лекарственного взаимодействия между клопидогрелем и ИПП остается открытым. Во многом это детерминировано малым количеством рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований в этой области и, следовательно, недостаточной доказательной базой. В этой связи общие рекомендации практикующему врачу должны заключаться в использовании алгоритма дифференцированного применения ИПП у пациентов, получающих антиагрегантную терапию с использованием клопидогреля, с учетом наличия сопутствующих КЗЗ, характера их течения и потенциальных факторов риска развития желудочно-кишечных кровотечений. В дальнейшей перспективе новые представители класса антагонистов пуриновых P2Y12-рецепторов постепенно интегрирующиеся в клиническую практику, должны полностью решить этот вопрос.

Размещено на Allbest.ru