Стан клітинного імунітету в жінок пре- та менопаузального віку з гіперпластичними процесами ендометрія

Размещено на http://www.allbest.ru/

Тернопільський національний медичний університет імені І.Я. Горбачевського МОЗ України

Стан клітинного імунітету в жінок пре- та менопаузального віку з гіперпластичними процесами ендометрія

А.Ф. Слива

П.Р. Сельський

О.Є. Кузів

В.В. Слива

Гіперпластичні процеси ендометрія (ГПЕ) є однією з пріоритетних проблем у практичній гінекології, що зумовлено високим ризиком малігнізації до 80 % випадків [1-5]. Схильність проліферації ендометрія до тривалого, рецидивного перебігу [6, 7], а за відсутності адекватного лікування - до гіперпластичних процесів ендометрія й розвитку злоякісних захворювань слизової оболонки матки [810] зумовлює актуальність проблеми. В окремих наукових роботах встановлено тісний взаємозв'язок між репродуктивною та імунною системами [11-18]. Однак дослідження у цій царині є малочисельними, а їх результати не є однозначними [19-21].

Розвиток вікових імунопатологічних станів характеризується зниженням загальної резистентності організму, який призводить до виникнення дифузної гіперплазії епітелію ендометрія, а потім і до появи вогнищевих проліфератів. Необхідно зазначити, що ступінь вираження проліферації залозистого епітелію матки тісно пов'язана з показниками імунітету: чим більше виражена дисфункція імунної системи, тим сильніше проявляється ГПЕ [6, 9, 22-24].

У низці наукових досліджень переконливо доведено той факт, що стан клітинного і гуморального імунітету є одним з основних чинників, що визначають перебіг захворювання, зокрема і раку ендометрія [17, 18, 20, 25, 26]. Результати досліджень останніх років показали, що стан Т- і В-ланок імунної системи у жінок із гіперплазією ендометрія характеризується зменшенням кількості й пригніченням функціональної активності Т-клітин; при атиповій гіперплазії - описана активація В-клітинної ланки імунітету, а зміни в системі Т-лімфоцитів були менш вираженими [22, 24, 26]. Потенційно важливу роль у формуванні новоутворень відіграють циркулюючі імунні комплекси, які є посередниками міжсистемних взаємодій, проте немає єдиної думки про ступінь їх участі в патогенезі гіперпластичних процесів ендометрія. Встановлення можливої ролі чинників імунної системи в патогенезі ГПЕ та раку ендометрія привертає увагу науковців; проте комплексні імунологічні дослідження малочисельні, а їх результати суперечливі.

Метою дослідження було вивчити стан клітинного імунітету в пацієнтів із гіперпластичними процесами ендометрія.

МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ

Досліджено біопсійний матеріал та проаналізовано показники клітинного імунітету в 33 жінок пре- та менопаузального віку. Відповідно до патомор- фологічних висновків першу групу складали 11 жінок із простою гіперплазією без атипії (ПГЕ) (33,3 %); другу групу - 2 жінки з простою атиповою гіперплазією (ПГЕА) (6,1 %); третю групу - 20 жінок із комплексною гіперплазією без атипії (КГЕ) (60,6 %). Контрольну групу (КГ) складали 12 жінок без ознак гіперплазії ендометрія.

Середній вік хворих першої групи - (48,8±1,3) року, другої групи - (56,5±3,5) року, третьої групи - (55,3±1,8) року та КГ - (50,2±1,5) року.

Патогістологічний діагноз верифікований клінічно та гістологічно з урахуванням класифікації гіперпластичних процесів ендометрія (ГПЕ) ВООЗ 1994 р. (згідно з протоколом, затвердженим наказом МОЗ України від 31.12.2004 р. № 676) [7].

Проведено дослідження низки параметрів клітинного імунітету: визначення відносної та абсолютної кількості субпопуляцій лімфоцитів периферичної крові, циркулюючих імунних комплексів, основних функціональних показників фагоцитуючих нейтро- фільних лейкоцитів. Для визначення показників клітинного імунітету використовували сироватку венозної крові, забір якої проводили натще. Термін зберігання зразків був не більше 24 год при 2-8 °С.

Для оцінки клітинної ланки імунітету визначали кількісні показники субпопуляції лімфоцитів у крові: Т-лімфоцити (CD3+, СD19-), Т-хелпери/Т-індуктори (CD4+, CD8-) Т-супресори/Т-цитотоксичні клітини (cD4-, СD8+), імунорегуляторний індекс (CD4+, CD8-/CD4-, CD8+), цитотоксичні клітини (CD3+, CD56+), NK-клітини (CD3-, CD56+), В-лімфоцити (CD3-, CD19+), моноцити/макрофаги (CD14); загальний лейкоцитарний антиген (ЗЛА, CD45); функціональну активність імунних клітин/ЦВК: спонтанна, індукована; фагоцитарний індекс нейтрофілів, проліферативну активність лімфоцитів (РБТЛ) з мітогеном Кон. А.; ЦІК (великі, середні, дрібні) - методом проточної цитофлуорометрії на цитофлуориметрі BD FACSCalibur (BD Biosciences, США).

Статистичне опрацювання отриманих кількісних даних здійснювали з використанням пакета програм «Microsoft® Office Excel 2013» та Statistica 10 з використанням параметричних і непараме- тричних критеріїв для об'єктивної оцінки достовірності отриманих результатів.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ

Як випливає з даних, представлених у таблиці 1, найсуттєвіші зміни у хворих із гіперпластичними процесами ендометрія спостерігали у Т-клітинній ланці імунітету. Середній рівень ЄО3-лімфоцитів становив (49,12±1,38) % проти (70,5±2,16) % у КГ (р<0,001), за одночасного порушення імунорегуля- торних клітин. Так, середній рівень 004-лімфоцитів (Т-хелперів) був достовірно знижений і склав (29,94±1,01) % проти (38,5±1,33) % КГ (р<0,05), а середній вміст 008-лімфоцитів (Т-кілерів/супресо- рів) був (19,73±0,44) % проти (29,43±0,84) % в КГ (р<0,001). Про порушення Т-клітинної ланки імунітету свідчило вірогідне зниження співвідношення імунорегуляторного індексу CD4/CD8, який складав (1,63±0,07) проти (1,41±0,06) у жінок КГ.

Вивчення В-клітинної ланки імунітету в жінок загальної групи виявило значне підвищення вмісту цитотоксичних клітин до (10,01±0,61) % проти (14,5±1,9) % у КГ (р<0,05) та рівня CD16-лімфоцитів (натуральних кілерів), середній вміст яких складав (і0,0±0,3) % проти (6,03±0,42) % у КГ (р<0,001). Спостерігали незначне зниження рівня CD19- лімфоцитів (В-клітин), що були в межах (7,85±0,33) % проти (9,7±0,81) % у КГ (р<0,05). Встановлено достовірне зниження вмісту в крові CD14-лімфоцитів (макрофагів), що складали (5,65±0,13) %, та були майже вдвічі нижчими проти КГ (10,03±0,59) % (р<0,05).

Дослідження вмісту в крові NK-клітин не виявило їх кількісних змін у хворих жінок (9,43±0,52) проти (10,66±0,8) КГ.

Зміни відносної кількості популяцій та субпопу- ляцій лімфоцитів свідчать про розвиток вторинної імунологічної недостатності в даній групі хворих.

Проведений індивідуальний аналіз імунограм хворих жінок показав, що вторинний імунодефіцит (ІД) за відносним імуносупресорним варіантом відмічений у 5 (15 %) обстежених жінок, в 16 (49 %) пацієнток виявлено переважне зниження рівня 008-лімфоцитів, унаслідок чого коефіцієнт 004/ 008 мав тенденцію до зростання, що може свідчити про поступовий розвиток гіпосупресорного варіанта вторинної імунологічної недостатності.

У 12 (36 %) хворих виявлено пропорційне зменшення відносної кількості, як 004- так і 008- лімфоцитів, а імунорегулюючий індекс 004/008 коливався в межах норми.

З метою поглибленого вивчення клітинної ланки неспецифічної резистентності організму в жінок пре- та менопаузального віку з гіперпластичними процесами ендометрія було вивчено показники фагоцитозу сегментоядерних нейтрофілів та вміст циркулюючих імунних комплексів.

Результати аналізу імунограм жінок загальної групи показали достовірне зниження фагоцитарного індексу нейтрофільних гранулоцитів до (1,75±0,08) проти (2,56±0,04) КГ (р<0,001). Особливої уваги заслуговує зростання концентрації середніх (83,63±1,3) та дрібних (169,63±2,48) циркулюючих імунних комплексів у пацієнток із гіперплазією ендометрія, тоді як у КГ їх рівень складав (74,25±1,99) і (143,83±2,42) відповідно (р<0,001) (табл. 2).

Результати аналізу даних з таблиці 3 показали значне пригнічення активності Т-клітинної ланки імунітету в жінок із різними гістологічними типами гіперплазії ендометрія.

Таблиця 1. Поділ лімфоцитів за фенотипом у крові жінок із гіперпластичними процесами ендометрія, М±т

Примітка. Достовірність розбіжностей між показниками жінок загальної та контрольної груп: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

Таблиця 2. Показники фагоцитарної активності нейтрофільних гранулоцитів та циркулюючих імунних комплексів у жінок із гіперпластичними процесами ендометрія, М±т

Примітка. Достовірність розбіжностей між показниками у жінок загальної та контрольної груп: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

Таблиця 3. Відносний вміст лімфоцитів крові у жінок із різними типами гіперплазії ендометрія, М±т

Достовірність розбіжностей між показниками: р 123 _ 4 - жінок з клінічних груп та групи контролю, р 1-21-3 2-3 - жінок при різних типах гіперплазії.

Результати дослідження свідчать, що середній рівень відносної кількості СО3-лімфоцитів був суттєво знижений у всіх обстежених жінок та не залежав від гістологічного варіанта гіперплазії ендометрія, так у групі з простою гіперплазією без атипії він складав (51,96±3,28) %, у пацієнток із простою атиповою гіперплазією знаходився на рівні (44,65±1,15) %, а у групі з комплексною гіперплазією без атипії цей показник становив (48±1,34) %, що достовірно нижче за дані КГ - (70,5±2,16) % (р<0,001).

Відносний вміст СО3-лімфоцитів у жінок першої групи складав (31,66±2,19) %, у другій - (34,35±6,85) % та (28,56±0,96) % у третій групі - проти (38,5±1,33) % у здорових (р<0,001).

Вміст С08-лімфоцитів був також значно нижчим у всіх групах хворих жінок та знаходився на рівні (20,8±0,81) % у першій групі, (18,1±2,3) % - у другій та (19,3±0,51) % у третій групі, проти КГ (29,43±0,84) % (р<0,05).

Статистично достовірної відмінності між середніми показниками відносної кількості СЭ3- лімфоцитів, С08-лімфоцитів та співвідношення Т-хелперів/Т-супресорів (СЭ4/СЭ8) залежно від виду гіперплазії ендометрія не виявлено.

Аналіз вмісту цитотоксичних клітин показав їх достовірне зростання у жінок із простою гіперплазією без атипії до (9,8±1,0) та у хворих із комплексною гіперплазією без атипії до (10,18±0,82) проти КГ (6,03±0,42) (р<0,01, р<0,001). Проте у пацієнток із простою атиповою гіперплазією вміст натуральних кілерів знижувався і становив (6,3±0,5) проти (10,66±0,8) % КГ (р<0,001).

Аналіз В-клітинної ланки імунітету показав тенденцію до зростання вмісту С019-лімфоцитів у жінок другої групи (10,7±0,1) % та їх достовірне зниження у хворих першої (8,07±0,41) % та третьої груп до (7,45±0,46) % проти КГ ((9,7±0,81) %) р<0,05.

Встановлено суттєве зниження вмісту макрофагів у крові жінок із гіперплазією ендометрія, який склав (5,76±0,27) % у пацієнток з простою гіперплазією без атипії, у хворих із простою атиповою гіперплазією - (6,3±0,2) % та (5,52±0,16) % у жінок із комплексною гіперплазією без атипії проти (10,03±0,59) % у КГ.

Результати індивідуального аналізу імунограм хворих із гіперпластичними процесами ендометрія показали, що у жінок з простою атиповою гіперплазією має місце суттєве зниження рівня СЭ4- лімфоцитів, що зумовило тенденцію до зниження коефіцієнта СЭ4/СЭ8, і вказує на розвиток імуносупресорного варіанта вторинної імунологічної недостатності.

У пацієнток із простою гіперплазією без атипії та комплексною гіперплазією без атипії виявлено пропорційне зменшення відносної кількості, як СЭ4- так і С08-лімфоцитів, а імунорегулюючий індекс СЭ4/СЭ8 коливався у межах норми.

У 18,2 % пацієнток із простою гіперплазією без атипії був імуносупресорний варіант вторинної імунологічної недостатності, в 27,3 % - гіпосупресорний варіант. У решти (54,5 %) пацієнток виявлено пропорційне зменшення відносної кількості як СЭ4-, так і С04-лімфоцитів, а імунорегулюючий індекс СЭ4/СЭ8 коливався в межах норми.

При індивідуальному аналізі імунограм у пацієнток із комплексною гіперплазією ендометрія в 15 % переважало зниження рівня клітин С04-лімфоцитів, унаслідок чого коефіцієнт СЭ4/СЭ8 мав тенденцію до зменшення. В 10 % хворих відмічали гіпосупресорний варіант вторинної імунологічної недостатності, а в більшості хворих імунорегулюючий індекс СЭ4/ СЭ8 був у межах норми.

Порушення функції імунітету знайшло своє відображення у змінах показників фагоцитозу нейтрофільних гранулоцитів та вмісті циркулюючих імунних комплексів. У всіх жінок із гіперпластичними процесами ендометрія спостерігали різке зниження фагоцитарного індексу нейтрофілів - до (1,88±0,18) у жінок першої групи, (1,7±0,1) - другої та (1,69±0,08) - у пацієнток третьої груп проти (2,56±0,04) КГ. Також необхідно відмітити зниження проліферативної активності лімфоцитів до (1,37±0,02) у жінок із простою гіперплазією ендометрія без атипії та тенденцію до її підвищення у хворих із простою атиповою гіперплазією (1,74±0,1) на відміну від КГ (1,6±0,07) (р<0,01).

Результати аналізу концентрації циркулюючих імунних комплексів показали зростання середніх ЦІК у хворих першої та третьої груп до (85,45±1,94) та (82,95±1,85) відповідно проти (74,25±1,99) у КГ (р<0,01, р<0,001). Проте вміст дрібних ЦІК був достовірно збільшеним у всіх пацієнток, незалежно від типу гіперплазії, та складав (і70,9±4,95) у хворих із простою гіперплазією ендометрія без атипії, (181,5±6,5) - з простою атиповою гіперплазією та (і67,75±2,96) - у пацієнток з комплексною гіперплазією без атипії на відміну від показників КГ (143,83±2,42) (р<0,001).

У жінок із гіперпластичними процесами ендометрія виявлено виражені порушення в імунологічному гомеостазі, які проявлялися Т-лімфоцитопенією, дисбалансом субпопуляційного вмісту Т-клітин, здебільшого за рахунок зниження циркулюючих Т-хелперів/індукторів, що супроводжувалось зниженням коефіцієнта CD4/CD8 та свідчило про формування вторинного імунодефіциту.

Суттєвих відмінностей між середніми показниками відносної кількості CD3-лімфоцитів, CD8- лімфоцитівтаспіввідношенням Т-хелперів/Т-супре- сорів (CD4/CD8) залежно від виду гіперплазії ендометрія не виявлено.

Результати індивідуального аналізу імунограм хворих із гіперпластичними процесами ендометрія показали, що у жінок із простою гіперплазією без атипії імунодефіцит перебігав за гіпосупресорним типом, у хворих з простою атиповою гіперплазією проявлявся більшою мірою імуносупресією, а у жінок із комплексною гіперплазією ендометрія спостерігалось переважно пропорційне зниження імунорегулюючого індексу CD4/CD8.

Порушення функції імунітету виявлялося в різкому зниженні фагоцитарного індексу нейтрофільних гранулоцитів у всіх пацієнток із гіперпластичними процесами ендометрія та зниженні проліферативної активності лімфоцитів у жінок із простою гіперплазією ендометрія без атипії й тенденцією до її підвищення у хворих з простою атиповою гіперплазією.

У результаті дослідження клітинної ланки імунітету в жінок із різними видами гіперплазії ендометрія виявлено зростання дрібних циркулюючих імунних комплексів в усіх обстежених та збільшення концентрації середніх циркулюючих імунних комплексів у хворих із простою гіперплазією без атипії та комплексною гіперплазією ендометрія.

Список літератури

клітинний імунітет жінка менопаузальний

1. Факторы локального иммунитета при раке эндометрия и миоме матки / Е. Златник, И. Никитин, В. Никитина [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 4. - С. 65-78.

2. Вихляева Е. Гиперпластические процессы эндометрия / Е. Вихляева // Руководство по эндокринной гинекологии. - МИА, 2002. - № 1. - С. 603-710.

3. Мініна О. Проліферативні процеси ендометрію у жінок у постменопаузі: оптимізація діагностики, лікування та реабілітації / О. Мініна // Здоровье женщины. 2018. - № 4. - С. 71-74.

4. Каркусова А.В. Гиперплазия эндометрия - проблема ХХІ века / А.В. Каркусова, И.Р. Гудиева // Молодой ученый. - 2019. - № 5. - С. 57-61.

5. Slyva A. Endometrial hyperplastic processes in perimenopausal women. Clinical and anamnestic analysis by using neural network clustering / A. Slyva // Journal of Education, Health and Sport. - 2019. - Vol. 9 (8). - P. 1014-1024. elSSN 2391-8306. DOI http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.3459694.

6. Корнієнко С.М. Патологія ендометрію та репродуктивний профіль жінок в пізньому репродуктивному та пременопаузальному віці / С.М. Корнієнко // ScienceRise. Medical science. - 2017. - No 6. - Р. 37-42.

7. Слива А.Ф. Клініко-епідеміологічні аспекти гі- перпластичних процесів ендометрію жінок в периме- нопаузальному періоді / А.Ф. Слива, П.Р. Сельський, В.В. Слива // Актуальні проблеми сучасної медицини. - 2015. - Т 15, вип. 4. - С. 201-204.

8. Bruchim I. The IGF hormonal network in endometrial cancer: functions, regulation, and targeting approaches / Bruchim, R. Sarfstein, H. Werner // Frontiers in Endocrinology. - 2014. - Vol. 5. - P. 76-82.

9. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia / V. Chandra, J.J. Kim, D.M. Benbrook, A. Dwivedi // Journal of Gynecologic Oncology. - 2016. - Vol. 27 (1). - P. 8-15.

10. Kim J.J. Progesterone action in endometrial cancer, endometriosis, uterine fibroids, and breast cancer / J.J. Kim, T. Kurita, S.E. Bulun // Endocrine Reviews. - 2013. - Vol. 34 (1). - P. 130-162.

11. Lacey J.V. Endometrial hyperplasia and the risk of progression to carcinoma / J.V. Lacey // Maturitas. - 2009. Vol. 63, Issue 1. - P. 39-44.

12. Цубанова Н.А. Гиперпластические процессы эндометрия. Возможности коррекции натуропатическими препаратами / Н.А. Цубанова, А.В. Барская, Т.Д. Губченко // Здоровье женщины. - 2017. - № 4. - С. 47-53.

13. Ткаченко Л.В. Гиперпластические процессы эндометрия в перименопаузе: современный взгляд на проблему / Л.В. Ткаченко, Н.И. Свиридова // Вестник ВолгГМУ - 2013. - вып 3 (47). - С. 9-16.

14. Гиперпластические процессы органов женской репродуктивной системы: теория и практика / В.И. Киселев, И.С. Сидорова, А.П. Унанян, Е.Л. Муйжнек. - М.: ИД МЕДПРАКТИКА М, 2011. - 468 с.

15. Шешукова Н.А. Гиперплазия эндометрия / Н.А. Шешукова, И.О. Макаров, М.Н. Фомина // Акуш. и гин. - 2011. - № 4. - С. 16-21.

16. Royal College of Obstetricians and Gynaecjlogists. Management of Endomйtrial Hyperplasia / RCOG / BSGE Green-top Guidelaine. 2016. February, 67.

17. Факторы локального иммунитета при раке эндометрия и миоме матки / Е.Ю. Златник, И.С. Никитин, В.П. Никитина [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 4.

18. Пашов А.И. Особенности иммунного статуса больных раком эндометрия в зависимости от степени дифференцировки опухоли / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, Н.И. Камзалакова // Вестн. НГУ им. Н.И. Лобачевского. 2004. - Вып. 2. - С. 55-58.

19. Янченко О.С. Особенности иммунного статуса больных миомой матки и раком эндометрия / О.С. Янченко, Е.Ю. Конторщикова, К.А. Шахова [и др.] // Вестн. НГУ им. Н.И. Лобачевского. - 2012. - Вып. 2-3. - С. 300-303.

20. Нинкина Г.Н. Особенности гормонального и иммунного статуса больных с гиперпластическими процессами эндометрия / Г.Н. Нинкина, В.Е. Вольф // Акушерство и гинекология. - 2004. - С. 24-26.

21. Acmaz G. Evaluation of endometrial precancerous lesions in postmenopausal obese women-a high risk group? Asian /G. Acmaz, H. Aksoy, E. Albayrak // Pac. J. Cancer Prev. - 2014. - Vоl. 15, No. 1. - P. 195-198.

22. Пономаренко И.В. Молекулярные механизмы развития гиперпластических процессов эндометрия / И.В. Пономаренко, Н.А. Демакова, О.Б. Алтухова // Научные ведомости БелГУ. - 2016. - № 19 (240), вып. 35. - С. 17-22.

23. Чехоева А.Н. Клинико-диагностические аспекты и лечебная тактика гиперпластических процессов эндометрия с современных позиций : обзор литературы / А.Н. Чехоева, Г.М. Габараев, М.Д. Бароева // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2019. - № 4. - С. 55-57.

24. Леваков С.А. Молекулярно-биологические профили гиперплазии эндометрия и эндометриальной интраэпителиальной неоплазии / С.А. Леваков, Н.А. Шешукова, А.Г. Кедрова // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2018. - Т 14, № 2. - С. 76-81.

25. Берлев И.В. Рак эндометрия / И.В. Берлев, Л.М. Бернштейн. - М.: Эко-вектор, 2017. - 263 с.

26. Amiraslanov A.T. Risk factors and prognostic indicators of atypical endometrial hyperplasia /A.T. Amiraslanov, S.I. Safarova // The Bulletin of Contemporary Clinical Medicine. - 2019. - Vol. 12 (2). - P. 7-11.

Размещено на Allbest.ru