Болезнь Вильсона: самое известное и сложно диагностируемое заболевание

Размещено на http://www.allbest.ru/

Болезнь Вильсона: самое известное и сложно диагностируемое заболевание

Труфанов Е.А.

Пожалуй, в Украине нет ни одного врача или даже студента старших курсов медицинских вузов, которые не слышали бы о болезни Вильсона. И, в тоже время, не так уж много неврологов, семейных врачей, гастроэнтерологов и врачей других специальностей, которые диагностировали это заболевание хотя бы один раз в своей жизни. В этой статье мы попытаемся разобраться в чем заключается причина плохой диагностики болезни Вильсона, опишем основные клинические проявления, методы диагностики и стратегии лечения болезни Вильсона и подробно расскажем об одном клиническом случае.

Болезнь Вильсона - хроническое наследственное, аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с нарушением обмена меди. Из неврологических расстройств для болезни Вильсона характерны тремор, брадикинезия, ригидность, дистония, атаксия, нарушение речи и глотания. Реже могут наблюдаться хорея и тики. Неврологические расстройства могут сопровождаться психическими нарушениями. Неврологическая симптоматика у больных болезнью Вильсона достаточно гетерогенна, что часто затрудняет диагностику этого заболевания. Несвоевременно поставленный диагноз приводит к тому, что при отсутствии лечения быстро прогрессируют неврологические расстройства и патологические изменения в печени, которые в течение нескольких лет приводят к смерти больного. Адекватное, непрерывное лечение (диета, пеницилла- мин), проводимое на начальных стадиях заболевания уменьшает клинические проявления и значительно улучшает прогноз болезни Вильсона. Успех лечения и прогноз зависят от своевременности распознавания заболевания.

Ключевые слова: болезнь Вильсона, клинические проявления, диагностика, лечение.

excessive deposition of copper in the liver, brain, and other tissues. Diagnosis delay and untimely initiation of treatment lead to a rapid progression of neurological symptoms, pathological changes in the liver and patient's death for several years. Ade quate, continuous treatment (diet, penicillamine) initiated in the early stages of the disease greatly improves clinical symptoms and the prognosis of Wilson's Disease. The success of treatment and prognosis depends on early recognition of this disease.

Keywords: Wilson's Disease, clinical features, diagnostic, treatment.

Мабуть, в Україні немає жодного лікаря або навіть студента старших курсів медичних вузів, які не чули б про хворобу Вільсона. І, в той же час, не так вже й багато неврологів, сімейних лікарів, гастроентерологів та лікарів інших спеціальностей, які діагностували це захворювання хоча б один раз у своєму житті. У цій статті ми спробуємо розібратися в чому полягає причина поганої діагностики хвороби Вільсона, опишемо основні клінічні прояви, методи діагностики і стратегії лікування хвороби Вільсона і докладно розповімо про один клінічний випадок.

Хвороба Вільсона - хронічне спадкове, аутосомно-рецесивне захворювання, пов'язане з порушенням обміну міді. З неврологічних розладів для хвороби Вільсона характерні тремор, брадикінезія, ригідність, дистонія, атаксія, порушення мови і ковтання. Рідше можуть спостерігатися хорея і тики. Неврологічні розлади можуть супроводжуватися психічними порушеннями. Неврологічна симптоматика у хворих на хворобу Віль- сона досить гетерогенна, що часто ускладнює діагностику цього захворювання. Несвоєчасно поставлений діагноз призводить до того, що при відсутності лікування швидко прогресують неврологічні розлади і патологічні зміни в печінці, які протягом кількох років призводять до смерті хворого. Адекватне, безперервне лікування (дієта, пеніцила- мін), розпочате на початкових стадіях захворювання зменшує клінічні прояви і значно покращує прогноз хвороби Вільсона. Успіх лікування і прогноз залежать від своєчасності розпізнавання захворювання.

Ключові слова: хвороба Вільсона, клінічні прояви, діагностика, лікування.

Пожалуй, в Украине нет ни одного врача или даже студента старших курсов медицинских вузов, которые не слышали бы о болезни Вильсона. И в тоже время не так уж много неврологов, семейных врачей, гастроэнтерологов и врачей других специальностей, которые диагностировали это заболевание хотя бы один раз в своей жизни.

В чем же причина того, что большинство случаев болезни Вильсона остаются не диагностированы, и того, что пациенты погибают от того заболевания, успешно лечить, особенно если диагноз поставлен на начальных стадиях?

Одна из причин заключается в гетерогенности болезни Вильсона и наличия самой разнообразной неврологической симптоматики, которая может существенно различаться у того или иного больного.

Но в тоже время читая лекции по неврологии для неврологов и семейных врачей, я столкнулся с тем, что при демонстрации пациентов с болезнью Вильсона, подавляющее большинство слушателей не только ставит неправильный диагноз, но даже не упоминают это заболевание при проведении дифференциальной диагностики.

Клинический случай. 22-летний мужчина поступил в н/ос диагнозом рассеянный склероз и с жалобами на выраженный тремор рук. Тремор настолько выражен, что он не может даже написать свое имя. Анамнез заболевания: Тремор рук на протяжении одного года, начался с правой руки. Наследственный анамнез: 3 брата и 3 сестры здоровы. Старшая сестра умерла в возрасте 19 лет от “неизвестного заболевания” и у нее возможно был тремор губ и головы. Отец больного умер от травмы, мать умерла от рака груди. Анамнез жизни: хронических заболеваний не имеет, никакие лекарственные препараты не принимает. Алкоголем не злоупотребляет, наркотические препараты не принимал. Неврологический статус и демонстрация видео: На видео у пациента отмечается выраженный тремор покоя обоих рук (больше правой) по типу счета монет (скатывания пилюль). Нерезкий тремор покоя обоих ног. Выраженный постуральный и кинетический тремор обоих рук (больше правой) при выполнении пальценосовой пробы, рисовании спирали и тесте с кружкой, наполненной водой. Нет когнитивных нарушений, тремора головы, брадикинезии, нарушений мышечного тонуса, патологии со стороны ЧМН, нарушений глотания и речи. Координация, чувствительность, функция тазовых органов, пирамидная и вегетативная системы в норме. До поступления стационар была проведена компьютерная томография головы, не показавшая наличия какой- либо патологии.

При проведении дискуссии на лекциях и практических занятиях по поводу этого клинического случая и задавая вопрос: “Какие методы обследования Вы порекомендуете этому больному?”, ответ чаще всего звучит: “МРТ головы”. После возражения, что мы не сочли нужным сделать этому пациенту МРТ головы (так этот метод обследования не входит в стандарты диагностики его заболевания, плюс пациент из малообеспеченной большой семьи и нет необходимости, что бы он тратил свои деньги на этот дорогостоящий метод обследования) дискуссия заходит в тупик.

На вопрос какой диагноз можно поставить этому пациенту (или какие заболевания Вы будете рассматривать при проведении дифференциальной диагностики) в подавляющем большинстве случаев неврологи отвечают: “Болезнь Паркинсона, эс- сенциальный тремор, рассеянный склероз, ДЭП”. Иногда при проведении дифференциальной диагностики упоминаются такие заболевания, как ДЦП, энцефалит (или последствия перенесенного энцефалита), токсическая энцефалопатия вследствие приема каких-либо наркотических препаратов.

При этом врачи забывают о болезни Вильсона, но иногда ее вспоминают, когда я добавляю, что старшая сестра этого пациента умерла от заболевания, которое сопровождалось циррозом печени и тремором.

Приведенный выше клинический случай не может быть болезнью Паркинсона, так как диагноз болезни Паркинсона устанавливается на основании клинических диагностических критериев банка мозга общества болезни Паркинсона Соединенного Королевства, которые состоят из трех шагов. На первом шаге устанавливают диагноз паркинсонизма, при котором обязательно должна присутствовать брадикине- зия, плюс, по крайней мере, один из ниже перечисленных синдромов: мышечная ригидность, тремор покоя, постуральная неустойчивость, не связанная с первичной зрительной, вестибулярной, мозжечковой или проприоцептивной дисфункцией. Учитывая, что у этого больного нет брадикине- зии, то нет даже необходимости переходить ко второму (критерии исключения для болезни Паркинсона) и третьему (позитивные проспективные критерии для болезни Паркинсона) шагу этих диагностических критериев [Hughes A.J., Daniel S.E., Kilford L., et al., 1992; Труфанов Е.А., 2017].

Этот клинический случай не может быть эссенциальным тремором, так как последний характеризуется медленным прогрессированием. Безусловно, иногда эссен- циальный тремор может достигать выраженной степени, однако только после того, как пациент болеет этим заболеванием на протяжении многих лет (или чаще нескольких десятков лет). Описанный пациент с болезнью Вильсона год назад был здоров, а сейчас у него выраженный тремор. Тремор покоя обычно не характерен для эссен- циального тремора и может возникать только в случае течения заболевания на протяжении многих лет и, как правило, он никогда не достигает выраженной степени. Кроме того, от эссенциального тремора не умирают, а сестра пациента умерла в возрасте 19 лет от заболевания, которое сопровождалось тремором.

Диагностика рассеянного склероза основывается на критериях МсОопаЫ, которые предполагают наличие двух обострений и более, а также клинические проявления двух и более очагов, диссеминацию в месте и времени и специфические изменения на МРТ. При рассеянном склерозе поражаются пирамидная и координаторная системы, нарушается глубокая чувствительность, функции тазовых органов, возникают зрительные нарушения (снижение остроты зрения, расстройства цветового зрения, сужение полей зрения и изменения на глазном дне), нарушения функции других ЧМН, когнитивные расстройства и другие нарушения.

Детский церебральный паралич - не прогрессирующее заболевание и поэтому не целесообразно рассматривать его при проведении дифференциальной диагностики в данном случае.

Пациент не злоупотребляет алкоголем, не принимает наркотические препараты (содержащие медь, марганец, ртуть и др.) или лекарственные средства, которые могут индуцировать тремор (антиконвульсанты, трициклические антидепрессанты, кофеин, нейролептики, циклоспорин и др.). Плюс семейный анамнез подчеркивает наследственную причину заболевания.

В случае затруднений диагностики необходимо исключить метаболические расстройства, которые могут сопровождаться тремором (гипертиреоидизм, феохромоцитома, гипомагниемия, гипо- кальциемия, гипогликемия, печеночная энцефалопатия, дефицит витамина В12 и фолиевой к-ты).

Ну и совсем не уместно при этом клиническом случае проводить дифференциальную диагностику с “дисциркулятор- ной” энцефалопатией.

Уровень церулоплазмина у этого пациента составлял 5 мг/дл (при норме 20-60 мг/дл), при обследовании печени отмечалось незначительное повышение печеночных проб и эхопризнаки диффузно-очаговых изменений печени. Уровень меди в суточном количестве мочи составлял 112 мкг (уровень выше 100 мкг подтверждает болезнь Вильсона, а уровни от 40 до 100 мкг должны наводить на мысль о возможном наличии у этого пациента болезни Вильсона). Кольцо Кайзера-Флейшнера не обнаруживалось.

Еще одним распространенным заблуждением является, то что при болезни Вильсона обязательно должно присутствовать кольцо Кайзера-Флейшнера. Отсутствие кольца Кайзера-Флейшнера ни в коем случае не исключает наличие болезни Коновалова-Вильсона, а наличие кольца лишь служит одним из многих диагностических признаков этого заболевания. Это кольцо можно увидеть невооруженным глазом, оно расположено по наружному краю радужной оболочки глаза.

В этой статье мы постараемся разобрать основные клинические проявления, методы диагностики и стратегии лечения болезни Вильсона.

Болезнь Вильсона - хроническое наследственное, аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с нарушением обмена меди. Ген ATP7B, мутации которого вызывают заболевание, расположен в 13-й хромосоме (участок 13q14-q21); описано более 300 мутаций этого гена. Медь играет важную роль в жизнедеятельности организма, но при избыточном ее накоплении оказывает токсическое воздействие на органы. Избыточное накопление меди первоначально происходит в печени, по мере прогрессирования заболевания происходит накопление меди в базальных ганглиях головного мозга, почках, селезенке, радужной оболочке глаз (Труфанов Е.А., 2018; Труфанов Е.А., Пеннер В.А., Мищенко М.В., Ломова И.В., 2012; Волошин-Гапонов И.К., 2012; AlaA., WalkerA.P., Ashkan K., et al., 2007; Quinn N., Bhatia K., Brown P., et al, 2009; Rodriguez-Castro K.I., Hevia- Urrutia F.J., Sturniolo G.C., 2015).

История. Заболевание описано британским неврологом Сэмюелем Вильсоном в 1912 году, работам которого предшествовали труды Карла Вестфаля (1883 г.), Уильяма Г оверса (1888 г.) и Адольфа Штрюм- пеля (1898 г.) (Robertson, W.M., 2000). болезнь вильсон неврологический патология

Эпидемиология. Распространенность болезни Вильсона составляет 3 -4 случая заболевания на 100.000 населения. Первоначальные симптомы могут появляться в возрасте от 5 до 45 лет, но чаще всего заболевание начинается в возрасте от 10 до 25 лет.

Клинические проявления и методы диагностики. На начальных стадиях заболевания, как правило, наблюдаются изменения со стороны функциональных проб печени, общая слабость, потеря аппетита. Позже присоединяются неврологические расстройства и по наружному краю радужной оболочки глаза появляется кольцо Кайзера-Флейшнера, развиваются более грубые изменения со стороны печени (хронический гепатит, цирроз), иногда развивается поражение почек (Труфанов Е.А., Пеннер В.А., Мищенко М.В., Ломова И.В., 2012; Волошин-Гапонов И.К., 2012; AlaA., WalkerA.P., Ashkan K., et al., 2007;Quinn

N., Bhatia K., Brown P., et al, 2009; Rodriguez-Castro K.I., Hevia-Urrutia F.J., Sturniolo G.C., 2015).

Из неврологических расстройств для болезни Вильсона характерны тремор, бра- дикинезия, ригидность, дистония, атаксия, нарушение речи и глотания. Реже могут наблюдаться хорея и тики. Неврологические расстройства могут сопровождаться психическими нарушениями:астениче

ский синдром, раздражительность, нарушения поведения, депрессия, апатия, когнитивные расстройства (ухудшение памяти, замедление мышления, нарушение исполнительных функций). Неврологическая симптоматика у больных болезнью Вильсона достаточно гетерогенна, что часто затрудняет диагностику этого заболевания.

Разновидности асимметричного тремора, встречающегося при болезни Вильсона:

> кинетический тремор рук при выполнении пальценосовой пробы, во время питья воды из кружки, при попытке поднести ложку с жидкостью к губам, при рисовании спирали;

> постуральный тремор рук;

> тремор покоя рук по типу счета монет или скатывания пилюль;

> кинетический тремор ног при выполнении пяточно-коленной пробы;

> тремор покоя ног;

> тремор головы (чаще по типу “да-да”).

Наиболее важными диагностическими тестами при диагностике болезни Вильсона являются исследование крови на церулоплазмин (норма 20-60 мг/дл, уровни ниже 20 могут мг/дл могут свидетельствовать о болезни Вильсона; у 10% больных болезнью Вильсона уровень церулоплазмина в норме), а также определение уровня экскреции меди в суточном количестве мочи (уровень выше 100 мкг подтверждает болезнь Вильсона, а уровни от 40 до 100 мкг должны наводить на мысль о возможном наличии у этого пациента болезни Вильсона). Оба исследования недорогие и могут с успехом использоваться во всех сложных диагностических случаях.

Иногда для проведения дифференциальной диагностики необходимы генетическое тестирование и биопсия печени.

Методы нейровизуализации не относятся к основным диагностическим методам диагностики болезни Вильсона, но могут представлять некоторый интерес. МРТ головного мозга считается более достоверной по сравнению с компьютерной томографией.

При проведении МРТ достаточно часто выявляются неспецифические морфологические изменения в области базальных ганглиев, без перифокального отека, в таламусе, мозжечке, стволе, в белом веществе больших полушарий мозга. Иногда, несмотря на молодой возраст, обнаруживаются атрофические процессы в головном мозге в виде расширения субарахноидальных пространств и желудочковой системы. Эти изменения связаны с токсическим влиянием меди на нейроны головного мозга и носят диффузный характер (Пономарев В.В., 2010).

Лечение при болезни Вильсона длится всю жизнь. Важное значение отводится диете с низким содержанием меди. Из рациона исключаются печень, орехи, бобовые, шоколад, грибы, сухофрукты, морепродукты, баранина и др.

Основными лекарственными препаратами для лечения болезни Вильсона являются пеницилламин или триентин (используется при непереносимости пеницилла- мина). При достижении хороших результатов их можно заменить на препараты цинка (цинктерал по 124-248 мг 3 раза в сутки), которые применяются для поддерживающей терапии.

В начале лечения пеницилламином неврологические симптомы могут ухудшаться, это связано с высвобождением меди из печени и повышением ее концентрации в головном мозге.

Пеницилламин назначается между приемами пищи 4 раза в день (первый прием утром натощак). Первоначальная дозировка составляет 250-500 мг в сутки. Затем дозировка пеницилламина постепенно повышается. Максимальная суточная доза составляет 2.000 мг, но как правило достаточно 1.000 - 1.500 мг. Доза считается эффективной, если в первые недели лечения суточная экскреция меди с мочой превышает 2.000 мкг (в последующие недели она существенно снижается). Клиническое улучшение наступает, как правило, через несколько месяцев, после чего переходят на поддерживающую дозировку пе- ницилламина, которая составляет от 500 до 1.000 мг в сутки (чаще 500-750 мг в сутки). На фоне длительного лечения пеницилла- мином дополнительно проводят повторные курсы лечения витамином Вб.

Пеницилламин противопоказан при повышенной чувствительности к этому препарату, миастении, системной красной волчанке, выраженных нарушениях со стороны функции почек, агранулоцитозе, ми- елосупрессии, одновременном приеме антибиотиков. При беременности и периоде лактации пеницилламин следует применять в минимально эффективных дозировках.

В начале лечения пеницилламином еженедельно проводят лабораторные исследования (со 2-го месяца лечения - ежемесячно). При снижении уровня лейкоцитов ниже 4 х 10⁹, тромбоцитов ниже 100 х 10⁹, при высоком уровне протеинурии (более 1 г/л в суточной моче) лечение пени- цилламином следует приостановить. Антиядерные антитела определяют каждые три месяца, если их титр превышает 1:80, препарат немедленно отменяется.

В случае непереносимости пеницилла- мина назначается цинктерал.

При наихудшем сценарии болезни Вильсона (диагноз поставлен на поздней стадии, когда у больного уже развился цирроз печени) может быть рекомендована трансплантация печени.

Прогноз. Без лечения болезнь Вильсона неуклонно прогрессирует и приводит к смерти. В случае своевременной диагностики заболевания и начале лечения на начальной стадии прогноз благоприятный и больные могут жить нормальной жизнью. При начале лечения на поздних стадиях заболевания прогноз зависит от степени выраженности повреждения печени и нервной системы.

Выводы: 1. Несмотря на наличие разработанных диагностических критериев и алгоритмов постановки диагноза, а также доступности диагностических методов исследования, диагностика болезни Вильсона, по-прежнему, вызывает затруднение у врачей. Большинство случаев этого заболевания остаются недиагностированными.

2. Для улучшения диагностики болезни Вильсона, в случае необходимости, следует широко использовать анализ крови на церулоплазмин и определение меди в суточном количестве мочи. Эти доступные методы обследования необходимо рекомендовать (с целью проведения дифференциальной диагностики) во всех случаях ги- перкинезов невыясненной этиологии (и в первую очередь при быстропрогрессирующем треморе), а также в случаях раннего развития паркинсонических синдромов, не связанных с использованием наркотических препаратов с содержанием марганца или лекарственно-индуцированного паркинсонизма. Также анализ крови на церулоплазмин следует назначать лицам молодого возраста с хроническим гепатитом, не связанным с перенесенными инфекционными заболеваниями, со злоупотреблением алкоголем, наркотическими и гепато- токсичными препаратами.

3. Несвоевременно поставленный (или не поставленный) диагноз болезни Вильсона приводит к тому, что при отсутствии лечения быстро прогрессируют неврологические расстройства и патологические изменения в печени (хронический гепатит, цирроз), которые в течение нескольких лет заканчиваются смертью больного.

4. Адекватное, непрерывное лечение (диета, пеницилламин), начатое на ранних стадиях заболевания уменьшает клинические проявления и значительно улучшает прогноз болезни Вильсона.

Литература

1. Волошин-Гапонов И.К. Эпидемиологические и клинико-неврологические аспекты болезни Вильсона-Коновалова / И.К. Волошин-Гапонов // Український медичний часопис. - 2012. - №6 (92). - С. 72-75.

2. Пономарев В.В. Болезнь Коновалова- Вильсона: “великий хамелеон” / В.В. Пономарев // Международный неврологический журнал. - 2010. - № 3 (33). - С.117-122.

3. Труфанов Е.А. Диагностика и лечение болезни Вильсона / Е.А. Труфанов // Світ медицини та біології. - 2018. - №4 (66). - С. 117-120.

4. Труфанов Е.А. Стандарты диагностики и лечения болезни Паркинсона / Е.А. Труфанов // Восточно-европейский журнал болезни Паркинсона и экстрапирамидных заболеваний. - 2015. - Том 1, №2. - С. 20-36.

5. Труфанов Е.А. 200 лет болезни Паркинсона / Е.А. Труфанов // Восточноевропейский журнал болезни Паркинсона и экстрапирамидных заболеваний. - 2017. - Том 3, №2. - С. 3-23.

6. Труфанов Е.А. Клинический случай болезни Коновалова-Вильсона: трудности диагностики / Е.А. Труфанов, В.А. Пеннер, М.В. Мищенко, И В. Ломова // Український медичний альманах. - 2012. - №15 (5). - С. 460-462.

7. Труфанов Е.А. Дифференциальный диагноз паркинсонических синдромов (обзорная статья) / Е.А. Труфанов,

О.Н. Суховерская, Ю.И. Головченко // Восточно-европейский журнал болезни Паркинсона и экстрапирамидных заболеваний. - 2015. - Том 1, №1. - С. 20-44.

8. Accuracy of clinical diagnosis of Idiopathic Parkinson's Disease: a clinico- pathological study of 100 cases / A.J. Hughes, S.E. Daniel, L. Kilford, A.J. Lees et al. // Journal of Neurology, Neurosurgery, & Psychiatry. - 1992. - Vol. 55, No. 3. - P. 181-184.

9. Ala A., Walker A.P., Ashkan K., Dooley J.S. & Schilsky M.L. Wilson's disease. The Lancet. 2007;369(9559):397- 408.

10. Quinn N. Movement Disorders / N. Quinn, K. Bhatia, P. Brown et al. // Neurology: A Queen Square Textbook / Edited by C. Clarke, R. Howard, M. Rossor,

S.Shorvon. - Oxford: Blackwell Publishing Ltd, 2009. - P. 155-187.

11. Robertson W.M. Wilson's disease. Archives of neurology. 2000;57(2):276- 277.

Размещено на Allbest.ru