Общая фармакология

????????? ?? http://www.allbest.ru/

????????? ?? http://www.allbest.ru/

Общая фармакология

1. Основы фармакокинетики

Фармакокинетика - процессы, определяющие концентрацию и эффект лекарственных веществ в организме. Она слагается из путей введения веществ в организм, всасывания, усвоения, связи с белками, распределения в крови и тканях, биотрансформации и выведения из организма. Фармакокинетические процессы протекают в зависимости от свойств вещества и от состояния организма (наследственные факторы, здоровье и др.). Фармакокинетические исследования в процессе лечения дают возможность контролировать действие лекарственных веществ, определить причину неэффективности лечения. Они особенно важны при изучении новых лекарственных веществ как в эксперименте, так и в клинике.

2. Пути введения лекарственных веществ

Энтеральный - введение в желудочно-кишечный тракт путем приема внутрь через рот и введение через прямую кишку (ректально). В первом случае на всасывание некоторых лекарственных веществ может оказывать влияние пища, они могут разрушаться в желудке, кишечнике или печени. Назначить прием лекарства внутрь при тяжелом, бессознательном состоянии больного, нарушении акта глотания не представляется возможным. В исключительных случаях лекарство вводят через зонд. Лекарство, принятое через рот, может всосаться кровью или действовать только лишь на протяжении пищеварительного тракта. При ректальном введении лекарственные вещества могут оказывать местное действие и системное. Всасываясь, они поступают в кровь, минуя печень, поэтому действие более выражено, чем при приеме внутрь, особенно тех препаратов, которые быстро метаболизируются в печени.

Ректально вводят лекарство детям и больным с нарушением акта глотания.

Парентеральные пути введения - нанесение лекарственного препарата на кожу, слизистые оболочки, введение его в ротовую полость, под язык, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, внутриартериально, внутрикостно, в брюшную, плевральную, суставную полости, в спинномозговой канал, ингаляционно. Вводят лекарственные вещества и путем электрофореза, используя гальванический ток. Парентеральные способы введения лекарственных веществ позволяют более точно дозировать их, быстрее получить лечебный эффект, однако требуют определенного навыка и соблюдения ряда условий (стерильность лекарственных форм, наличие одноразовых шприцов и других технических средств).

Всасывание (абсорбция, транспорт через биомембраны) - процесс поступления лекарственных веществ из мест введения в кровь.

Абсорбция осуществляется следующими основными механизмами:

1. Диффузия - жирорастворимые или нейтральные липофильные в-ва проникают через мембрану в сторону меньшей концентрации. Полярные (липофобные) молекулы могут, соединившись с межклеточными продуктами, образовывать нейтральные по заряду вещества, способные также абсорбироваться диффузией.

2. Фильтрация от гидростатического и осмотического давления в сторону меньшего давления происходит через поры мембран. Таким путем всасываются вода, гидратированные ионы натрия, калия, магния и других электролитов, мочевина. Фильтрация зависит от осмотического давления.

3. Активный транспорт веществ через мембраны осуществляется специфическими переносчиками, не зависит от градиента концентрации, сопровождается затратой метаболической энергии. Переносчики проявляют высокое сродство к лекарственным веществам на поверхности мембран и утрачивает это сродство на внутренней стороне мембран. Поэтому переносчик освобождается на внутренней поверхности от лекарства и возвращается на наружную.

Всасывание лекарственных веществ находится в зависимости от структуры биологических мембран и ферментативной активности организма. Оба эти фактора генетически обусловлены.

3. Распределение лекарственных веществ в органах и тканях

Распределение лекарственных веществ в организме и их действие обеспечиваются биодоступностью. Биодоступность показывает, какая часть от общего количества принятого лекарства поступила в кровь и может взаимодействовать с тканевыми рецепторами.

Поступившие в кровь лекарственные вещества распределяются по различным органам и тканям в зависимости от наличия влияния многих факторов: растворимые в водной фракции плазмы - легко проникают через тканевые барьеры; хорошо растворимые в липидах - сравнительно быстро и равномерно распространяются по всему организму; вещества, связанные с белками плазмы, могут разное по продолжительности время (в зависимости от прочности связи) циркулировать в крови и поэтому быстро или медленно проникать в межклеточную жидкость и взаимодействовать с клеточными рецепторами.

Существенное значение в распределении лекарственных веществ имеют также: cостояние специфических барьеров (гематоэнцефалического, плацентарного), специальных транспортных систем (трансферин), интенсивность регионарного кровотока, функциональное состояние лимфатической системы и другие факторы.

4. Избирательность действия

Лекарственные вещества в органах и тканях взаимодействуют со специфическими клеточными мишенями (рецепторами) - молекулами, обладающими сродством к лекарству. Образовавшийся комплекс рецептор + лекарство изменяет конформацию биомолекул и функцию клетки, органа, ткани.

В зависимости от дозы лекарства во взаимодействии с ним участвует разное количество рецепторов, чем и объясняется различная интенсивность действия. Большие дозы могут вызывать нежелательные, непредвиденные эффекты. Лекарство в этом случае взаимодействует и с другими, менее специфичными, рецепторами. Вступая в контакт с рецепторами различных биологических систем, лекарства могут повышать или понижать их функцию.

Лекарственные вещества, поступая в организм, могут вступать в связь с хорошо изученными рецепторами: с холинорецепторами - атропин, пилокарпин; с адренорецепторами - адреналин, анаприлин; с гистаминорецепторами - димедрол, диазолин, серотонинорецепторами - клозапин. Имеются препараты, взаимодействующие с ферментами: с холинэстеразой - прозерин, галантамин: с моноаминоксидазой - пиразидол, ниаламид; с ацетальдегиддегидрогеназой - метронидазол, тетурам. Ряд противоаритмических препаратов, местные анестетики, связываясь с клеточными мембранами, изменяют ток электролитов внутрь клеток или из них. Возможна химическая связь лекарственных веществ с ксенобиотиками в результате образуются новые соединения с другими свойствами, например, унитиола с соединениями мышьяка, металлов; нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами и др. Упомянутые способы взаимодействия лекарственных веществ с биологическими системами являются механизмом их действия, обеспечивают изменение функции клеток, органов, систем. Изменения функции органов, наступающие в результате использования лекарственных веществ, в том числе побочные, токсические и другие эффекты изучаются разделом фармакологии - фармакодинамикой.

5. Биотрансформация лекарств

Биотрансформация (метаболизм) лекарственных веществ - превращения, изменения их могут происходить при всасывании, распределении, взаимодействии с мишенями органов и систем. Она осуществляется в основном в печени, но может происходить и в других органах. В результате могут образовываться полярные водорастворимые метаболиты, которые легче выводятся из организма. Они в большинстве случаев менее активны и менее токсичны, чем исходные вещества.

Различают 2 типа метаболизма лекарственных веществ: несинтетический и синтетический. В первом случае лекарственное вещество путем оксидации, редукции (восстановления) или гидролиза превращается в более полярный метаболит с новыми свойствами. Синтетические реакции - фаза конъюгации осуществляется с помощью различных ферментов. В результате может происходить ацетилирование, метилирование; лекарства и метаболиты могут соединяться с глюкуроновой кислотой, глицином, сульфатами и др.

Большое значение имеет уридиндифосфатглюкуроновая трансфераза, которая обеспечивает обезвреживание большое количество лекарственных веществ, ксенобиотиков, биологически активных веществ, образующихся в организме, посредством соединения их с глюкуроновой кислотой

На биотрансформацию влияют генетические особенности организма, возраст, состояние здоровья, питание, факторы внешней среды.

6. Экскреция

Выведение (экскреция) лекарственных веществ и их метаболитов производится с мочой, калом, желчью, легкими, потовыми, молочными железами. Изменения pH мочи в ту или иную сторону может нарушать почечную экскрецию. Выведение лекарств желчью может сопровождаться их всасыванием в кишечнике. Легкими выводятся в основном летучие и газообразные вещества.

Экскреция лекарственных веществ может осуществляться желудком - морфин, хинин; слюнными железами - йодиды; потовыми железами - салицилаты, барбитураты; слезными - рифампицин; молочными - никотин, болеутоляющие, снотворные, транквилизаторы, антикоагулянты и др.

7. Влияние различных факторов на действие лекарственных веществ

Факторы внешней среды

Колебания температуры, барометрического давления, влажность, ионизирующая радиация изменяют состояние организма и эффект действия лекарств. Существенным является время суток. Так, например, установлено, что морфин, как болеутоляющее средство, более активен во 2-й половине дня, чем утром; нитроглицерин - наоборот, при стенокардии более эффективен утром, чем вечером. Существенное значение в чувствительности организма к лекарствам имеет сезонность: более устойчив организм к действию лекарств в осенне-зимний период года, чем в зимне-весенний. Оказывают свое влияние на чувствительность организма к лекарствам и экологические условия обитания.

Факторы, обусловленные организмом

Функциональное состояние организма, особенно печени и почек, определяет фармакологический эффект; патологические состояния повышают чувствительность к лекарственным препаратам.

Чувствительность организма к лекарствам обусловлена характером питания, а также возрастом.

Возраст

У новорожденных всасывание лекарств в ЖКТ происходит медленнее, чем у более старших детей, через тонкую кожу легко всасываются жирорастворимые вещества, гистогематические барьеры у детей гораздо более проницаемы, инактивация лекарств происходит значительно медленнее в связи с несовершенством многих ферментов, значительно медленнее происходит и выведение лекарств.

У детей можно выделить следующие возрастные периоды: до 1-го года, от 1-го до 3 лет, от 3-х до 5-ти, и возраст старше 5-ти лет. Особенно чувствительны к лекарствам дети до 1-го года; от 1-го до 3-х лет выносливость к лекарствам у детей повышается, еще более устойчивыми к лекарственному воздействию они становятся после 3-х лет, а с 5-ти летнего возраста их клинико-фармакологические параметры мало отличаются от таковых у взрослых.

В пожилом и особенно старческом возрасте изменяется секреторная и моторная функция ЖКТ, уменьшается абсорбция, снижается активность ферментов - в результате обезвреживание и экскреция лекарственных веществ замедлены и снижены. Поэтому дозы лекарств для людей старческого возраста должны быть уменьшены, недопустима прагмазия.

В обычных условиях чувствительность к большинству лекарственных средств мужчин и женщин существенно не различается. Однако, в менструальный период, во время лактации и особенно при беременности, женщины к лекарствам становятся более чувствительны.

Фармакотерапия во время беременности весьма ответственна - лекарственные средства могут воздействовать на формирование и функцию плаценты, развитие плода, здоровье беременной. Поэтому лекарства назначаются под строгим контролем наличия показаний. Наиболее опасными для плода являются все противоопухолевые средства, триметоприм, цикламид, лучевые поражения беременных. Менее опасными являются сульфаниламиды, противоэпилептические, транквилизирующие, анаболические стероиды, большинство антибиотиков, нитрофураны, глюкокортикоиды, анальгетики, антигистаминные, противосудорожные, андрогены, эстрогены. Но они могут назначаться при строгих показаниях, в случае крайней необходимости.

Чем меньше срок беременности, тем чувствительнее эмбрион к лекарственным средствам и другим факторам. В первые 2 недели они могут вызывать гибель эмбриона или возникновение больших пороков развития. Начиная с 4-го месяца беременности, лекарственные средства могут вызывать возникновение малых пороков, функциональные аномалии, задержку роста.

В период лактации принятые женщиной лекарственные средства могут выделяться с молоком и оказывать действие на ребенка. Наиболее опасными из них являются: противоопухолевые препараты, изониазид, левомицетин, атропин, резерпин, соли лития, наркотические анальгетики и др. Лекарственные средства могут стимулировать лактацию: аскорбиновая, никотиновая, глутаминовая кислоты, тиамин, пиридоксин, токоферол, теофиллин, допегит, окситоцин; или угнетать ее: эстрогены, оральные контрацептивы, бромкриптин, эргокриптин, эфедрин, фуросемид, адреналин, этанол.

8. Наследственные факторы. Фармакогенетика

Фармакогенетика изучает генетически обусловленные различия в чувствительности к лекарственным веществам, особенности их проявления, возможные последствия, методы диагностики, коррекции и профилактики необычных реакций организма на лекарственные вещества.

Замечено, что реакция людей на лекарственные вещества варьирует в широких пределах. Так, приблизительно у 2,5% людей пребывание лекарств в организме почти в 3 раза дольше, чем у остальных 97,5%, у последних оно тоже колеблется, но в менее значительных пределах. Указанные различия обусловлены в первую очередь наследственными факторами, генетическими особенностями организма.

Атипичные реакции на лекарственные вещества связанны с наследственностью и представлены двумя группами: реакции на лекарственные средства при наследственных заболеваниях и реакции в результате генетически обусловленных ферментопатий, выявленных при применении лекарств.

В настоящее время известен ряд ферментопатий, которые обуславливают возникновение побочных, а подчас и токсических реакций на принятые лекарственные вещества. Например, недостаточная активность псевдохолинэстеразы не обеспечивает своевременного обезвреживания дитилина, продолжительность действия его увеличивается, что отрицательно влияет на процессы дыхания; дефицит N-ацетилтрансферазы способствует накоплению производных ГИНК, апрессина, сульфадимезина, которые вызывают различные побочные реакции. И наоборот, встречаются люди, у которых активность N-ацетилтрансферазы повышена. В этом случае производные ГИНК, апрессин слишком быстро метаболизируются и не оказывают необходимого лечебного эффекта.

Особенно важное значение имеет фермент уридиндифосфатглюкуроновая трансфераза (УДФГТ). С ее помощью обезвреживаются путем присоединения глюкуроновой кислоты многие препараты: сульфаниламиды, стероидные гормоны, наркотические и ненаркотические анальгетики, левомицетин, барбитураты, некоторые витамины и др. При дефиците этого фермента упомянутые лекарственные средства вызывают серьезные побочные эффекты. Известно также, что некоторые ферменты (редуктаза глютатиона и редуктаза метгемоглобина - диафераза) повышают устойчивость тканей к неблагоприятногму воздействию ксенобиотиков, в том числе и лекарственных средств. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г-6-ФДГ) обеспечивает высвобождение водорода при превращении глюкозо-6-фосфата в 6-фосфоглюконат. Водород необходим для восстановления глютатиона и метгемоглобина, защищающих клеточные оболочки от повреждений. При дефиците названных ферментов многие лекарственные средства и некоторые инфекции вызывают гемолиз эритроцитов - гемолитическую анемию.

9. Виды действия лекарств

Местное действие - действие на месте нанесения или введения лекарственных средств. Однако оно сопровождается как местной реакцией, так и обязательной реакцией всего организма, поскольку в организме все взаимосвязано и изменение состояния любого участка тела скажется на функции и состоянии других различных органов и систем. Например, болевые импульсы, идущие с поврежденного участка кожи в ЦНС, нарушают нервную регуляцию, общий статус организма. Нанесение на место повреждения кожи лечебных средств устраняет боль, поток болевых импульсов в ЦНС, при этом нормализуется ее функции и общий статус организма. Кроме того, лекарство с места нанесения может всасываться и взаимодействовать с рецепторами внутренней среды организма.

Рефлекторное - лекарственное средство действует на экстеро- и интерорецепторы, раздражает их, импульсы поступают в какой-то отдел ЦНС, а из него идут ответные импульсы не только к месту раздражения, но и в другие органы, иннервирующиеся этим отделом ЦНС. Рефлекторные реакции в ответ на действие лекарственных средств могут быть положительными и отрицательными. Например, приложенные к коже спины горчичники рефлекторно улучшают микроциркуляцию в легких, а вдыхание высоких концентраций наркозных средств может вызвать рефлекторный спазм гортани.

Резорбтивное - действие лекарственных средств после всасывания их кровью. Всосавшийся препарат, например фуросемид, взаимодействуя с функциональными структурами почек увеличивает диурез - первичное действие, но оно сопровождается улучшением функции сердца, мозга вследствие уменьшения циркулирующей жидкости в крови, снижения артериального давления - вторичное действие.

Побочное действие - вредная или нежелательная реакция организма на введение лекарств. Может иметь место при передозировке лекарственных средств, и тогда его специфический эффект, будучи чрезмерно выраженным, вызывает побочное действие - токсический эффект. Независимо от характера побочного действия оно должно в какой-то мере корректироваться или предупреждаться. Специфическое побочное действие может сопровождать лечебное. Например, дихлотиазид вызывает наряду с лечебным диуретическим действием побочный эффект - гипокалиемию. С целью коррекции указанного побочного действия следует назначить также препараты К. Аллергические реакции немедленного или замедленного типа требуют отмены препарата, вызвавшего аллергию, и проведения специфического лечения.

Побочное действия могут возникать в результате генетически обусловленных ферментопатий.

10. Действие при повторном введении лекарственных средств

Кумуляция - материальная, когда лекарственное средство накапливается при повторных введениях и функциональная - происходит при суммации эффекта. В обоих случаях эффект усиливается вплоть до токсического. Для предупреждения кумуляции лекарственное средство следует назначать в постепенно уменьшающихся дозах или делать перерывы в лечении.

Тахифилаксия - снижение величины лечебного эффекта при повторном введении. Для получения начального эффекта дозу приходится увеличивать. После прекращения назначения препарата чувствительность к нему через какое-то время восстанавливается. Тахифилаксия может возникать в результате ускорения биотрансформации и экскреции лекарственного средства, или происходит ограничение всасывания его.

Сенсибилизация - при повторном введении лекарственные средства, соединяясь с белками, приобретают свойства антигена, который сенсибилизирует организм и введение при этом того же или другого лекарства может вызвать аллергическую реакцию. Следовательно, наблюдается перекрестная сенсибилизация - аллергическая реакция вызывается одним веществом, а сенсибилизирован организм другим.

Лекарственная зависимость (наркомания) наступает при повторном введении лекарственных средств, действующих на ЦНС и вызывающих эйфорию. Поводом к этому может служить стремление больного избавиться от каких-либо страданий: хронических болей, тягостных переживаний. Чаще наркомания является следствием деятельности преступного мира, распространяющего и внедряющего наркотики в среде малоустойчивых, социально не защищенных, не занятых трудом, учебой, активной полезной деятельностью молодых людей. Наркоман вначале принимает наркотики с целью получения удовольствия, а в последующем - для устранения абстиненции (тягостных явлений воздержания). Наркомания может характеризоваться психической зависимостью - абстиненция сопровождается неприятными чувствами душевного дискомфорта, а при физической зависимости душевный дискомфорт усугубляется физическими расстройствами, тяжелыми нарушениями функций внутренних органов.

Комбинированное действие

При одновременном назначении двух или более лекарственных средств между ними может возникать взаимодействие на фармакокинетическом уровне, т.е. в процессе всасывания, метаболизма и экскреции, а также и в процессе фармакодинамики, когда лекарственное средство взаимодействует с одними и теми же мишенями - рецепторами агонистами или антагонистами.

В результате конечный эффект действия лекарственных средств ослабляется или усиливается. Может иметь место и суммация эффекта. В этом случае вещества действуют однонаправленно, эффект их суммируется и соответствует сумме эффектов этих веществ, взятых порознь. Практическое значение такой реакции состоит в том, что назначая два или больше лекарств в уменьшенных дозах, удается получить желательный лечебный эффект и уменьшить побочное действие каждого из них.

Потенцирование - усиление действия одного из взятых веществ позволяет получить больший эффект от применения малой дозы. Таким свойством лекарственного взаимодействия пользуются в клинике.

Антагонизм - ослабление действия одного из веществ или обоих при их сочетанном применении. Широко используется в токсикологии при лечении острых отравлений. Может быть физический антагонизм - лекарства, яды адсорбируются активированным углем или другими сорбентами, обычно в желудочно-кишечном тракте. Химический антагонизм: между веществами происходит химическая реакция, образуются новые вещества, например, при взаимодействии кислоты и щелочи - соль и вода. Прямой физиологический антагонизм - вещества влияют на одну и ту же систему, но по-разному (наркозные средства угнетают ЦНС, аналептики - возбуждают). Непрямой антагонизм - вещества действуют разнонаправлено на разные рецепторы. Например, гистамин через гистаминовые рецепторы вызывает спазм бронхиальной мускулатуры, а орципреналин, стимулируя бета-адренорецепторы, расслабляет бронхиальную мускулатуру.

лекарство фармакокинетика доза

11. Понятия о дозах

Доза - количество лекарственного вещества, предназначенное на прием. Дозу выражают в весовых, объемных или условных единицах измерения (ЕД - единица действия, МЕ - международная единица и др.). Различают разовые, суточные и курсовые дозы. Дозы также могут быть терапевтические, токсические и смертельные. Терапевтические условно подразделяются на максимальные, соответствующие высшей разовой дозе, средние - приблизительно 1/2 - 2/3 высшей дозы и минимальная - равная приблизительно 1/3 высшей разовой дозы.

Важное значение имеет широта терапевтического действия. Она определяется путем деления средней смертельной дозы (ЛД 50) на среднюю терапевтическую (ЕД 50). Чем больше частное, тем безопаснее препарат. Широта терапевтического действия определяется в эксперименте и должно быть не менее 3-х.

Изменение дозы может изменять как количественный, так и качественный эффекты действия лекарства. Дозы для лиц старше 60 лет должны уменьшаться и составлять 2/3 - 3/4 дозы людей среднего возраста. Детям лекарственные вещества дозируются согласно возраста. Предложено две эмпирические формулы для определения дозы ребенку, исходя из его массы тела или возраста:

Доза для ребенка = ^{доза взрослого х масса ребенка в кг}

70

Доза для ребенка = ^{доза взрослого х число лет ребенка}

24

Фармакопея предложила следующую таблицу для определения дозы различным возрастным группам.

Для молодых людей ¦ 18 лет - 3/4 дозы взрослых

Для детей 14 лет - 1/2 дозы взрослых

7 лет - 1/3 дозы взрослых

6 лет - 1/4 дозы взрослых

4 года - 1/6 дозы взрослых

1 года - 1/12 дозы взрослых

до 1 года -1/12 - 1/24 взрослой дозы

Размещено на Allbest.ru