Гастроинтестинальные нарушения у детей с иммунной тромбоцитопенической пурпурой: проявления и коррекция

Размещено на http://www.allbest.ru/

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова

Российская детская клиническая больница Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова

Гастроинтестинальные нарушения у детей с иммунной тромбоцитопенической пурпурой: проявления и коррекция

М.Н. Абузин, Е.К. Донюш, С.В. Бельмер,

О.В. Малкова, З.А. Кондрашова

Москва

Аннотация

пищеварение дети пурпура тромбоцитопенический

Цель. Изучить состояние органов пищеварения у детей с хронической иммунной тромбоцитопенической пурпурой, резистентной к кортикостероидной терапии, на основании оценки характера возникающих нарушений моторики и метаболической активности кишечной микрофлоры, определения механизмов их развития и путей коррекции.

Пациенты и методы. Исследование проводилось на базе Российской детской клинической больницы, г. Москва. На первом этапе исследования был проведен ретроспективный анализ историй болезней 145 детей с течением хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуры. В дальнейшем в исследование были включены 47 детей с тромбоцитопенической пурпурой, резистентной к кортикостероидной терапии (средний возраст 9,01 ± 0,48 лет (2-17 лет), 25 мальчиков и 22 девочки). Все дети были со средней и высокой степенью активности иммунного процесса. Всем больным проводились общепринятые клинико-инструментальные методы исследования. Специальные методы включали оценку моторики органов пищеварения с помощью использования периферической электрогастроэнтерографии, исследование метаболической активности кишечной микрофлоры на основании оценки спектра короткоцепочечных жирных кислот в стуле, определение уровня эластазы-1 в стуле. С целью коррекции нарушений моторики ЖКТ детям назначался нормокинетик тримебутин в возрастной дозировке на 4 недели.

Результаты. Как при ретроспективном анализе, так и при дальнейшем наблюдении среди жалоб у детей с иммунной тромбоцитопенической пурпурой чаще всего наблюдались боли в животе. У 3 детей отмечалось снижение эластазы-1 в кале. Нарушения электрической активности кишечника по данным периферической электрогастроэнтерографии: повышение активности водителей ритма и повышение мощности миоцитов во всех отделах, кроме толстой кишки натощак. Также наблюдалось повышение средней суммарной концентрации короткоцепочечных жирных кислот по сравнению с нормой, увеличение уровней уксусной, пропионовой, масляной, валериановой кислот, анаэробного индекса. На фоне проводимого комплексного лечения наблюдалась положительная динамика: уменьшилась частота жалоб, повышение относительной мощности миоцитов толстой кишки (среднее значение 43,81 ± 2,05 при норме 64,04 ± 32,01), а также снижение - двенадцатиперстной кишки (4,41 ± 0,64 при норме 2,1 ± 1,2). Значительно улучшились показатели спектра короткоцепочечных жирных кислот в стуле.

Заключение. У детей с хронической иммунной тромбоцитопенической пурпурой, резистентной к кортикостероидной терапии выявлены нарушения процессов кишечного переваривания и всасывания, установлены нарушения моторики ЖКТ в виде гипермоторики во всех его отделах кроме толстой кишки, гипомоторики толстой кишки, а также изменения кишечного микробиоценоза, выражающиеся в нарушении продукции короткоцепочечных жирных кислот. Введение в состав терапии нормокинетиков позволяет уменьшить выраженность указанных нарушений, однако данная проблема требует дальнейшего изучения.

Ключевые слова: иммунная тромбоцитопеническая пурпура, двенадцатиперстная кишка, толстая кишка, кишечная моторика, тримебутин, эластаза-1, короткоцепочечные жирные кислоты

Annotation

Gastrointestinal disorders in children with immune thrombocytopenic purpura: signs and management

M.N. Abuzin, E.K. Donyush, S.V. Belmer, O.V. Malkova, Z.A. Kondrashova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation;

Children's Clinical Hospital, N.I.Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation

The objective. To study the state of the digestive organs in children with chronic ITP resistant to corticosteroid therapy, based on estimation of the character of developing disorders of motility and metabolic activity of intestinal flora, determination of the mechanisms of their development and ways of their correction.

Patients and methods. The study was conducted in the settings of Children's Clinical Hospital of N.I.Pirogov Russian National Research Medical University in Moscow. At the first stage of the study, medical histories of 145 children with chronic ITP were retrospectively analysed. Later on, the study included 47 children with chronic ITP resistant to corticosteroid therapy (mean age 9.01 ± 0.48 years (2-17 years), 25 boys and 22 girls). All children had a moderate to high activity of the immune process. All patients underwent routine clinical and instrumental examinations. Special methods included assessment of the motility of the digestive organs with the help of peripheral electrogastroenterography (PEGEG), assessment of the metabolic activity of intestinal flora based on estimation of the spectrum of short-chain fatty acids (SFA) in stools, detection of elastase-1 levels in stools. For correction of motility disorders of GI tract children received the normokinetic trimebutine in the age-specific dose for 4 weeks.

Results. Both in retrospective analysis and during subsequent observation abdominal pains prevailed among complaints of children with ITP. In 3 children, a decrease of elastase-1 levels in stools was noted. Impairment of electrical activity of the intestines, according to PEGEG findings: increased activity of pacemakers and increased fasting myocyte power in all parts except for the large intestine. Also, the average total SFA concentration increased as compared with the norm, and the levels of acetic, propionic, butyric, valeric acids and the anaerobic index increased, too. Against the background of complex treatment, a positive dynamics was observed: the frequency of complaints decreased, a relative power output in myocytes of the large intestine increased (mean value 43.81 ± 2.05, the norm being 64.04 ± 32.01), and that of the duodenum decreased (4.41 ± 0.64, the norm 2.1 ± 1.2). Parameters of the SFA spectrum in stools improved significantly.

Conclusion. In children with chronic ITP resistant to corticosteroid therapy a broad spectrum of gastroenterological complaints was found, signs of impaired processes of intestinal digestion and absorption, impaired motility of GI tract in the form of hypermotility in all its parts except for the large intestine were recorded, hypomotility of the large intestine, and also changes in intestinal microbiocenosis expressed in disordered production of SFAs. Introduction of normokinetic drugs in therapy permits to reduce the severity of the above disorders but this problem needs further research.

Key words: immune thrombocytopenic purpura, duodenum, large intestine, gut motility, trimebutine, elastase-1, short-chain fatty acids, gut flora

Основная часть

Геморрагическим диатезам в структуре гематологической патологии принадлежит одно из ведущих мест. Именно нарушения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза являются основной формой геморрагических расстройств у детей и подростков, составляя значительный удельный вес (около 60-70%) среди гематологической патологии в педиатрической практике [1-3].

Наиболее распространенным и известным заболеванием в группе тромбоцитопений является иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), представляющая не менее 40% всех геморрагических синдромов, встречающихся в гематологической практике у детей [4].

Иммунная тромбоцитопеническая пурпура - это заболевание, характеризующееся изолированной тромбоцитопенией менее 100 Ч 10⁹/л при нормальном или повышенном количестве мегакариоцитов в костном мозге и наличием на поверхности тромбоцитов аутоантител (IgG), вызывающих их повышенную деструкцию. Частота встречаемости ИТП у детей составляет 4,0-5,3 на 100 000 в год, в Российской Федерации - 5,0 на 100 000 населения в год без заметных различий среди мальчиков и девочек младшего возраста [5].

В 50-80% случаев ИТП развивается через 2-3 недели после перенесенного инфекционного заболевания или вакцинации. В 20% случаев отмечается ассоциация со специфическими инфекционными агентами (вирус краснухи, кори, ветряной оспы, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр и др.) [3]. Особого внимания требуют больные с ИТП, резистентной к кортикостероидной терапии.

Само заболевание, так же как и проводимая терапия может быть причиной гастроинтестинальных расстройств, особенности течения которых и пути коррекции на настоящее время изучены недостаточно, что стало побудительным моментом для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: изучить состояние органов пищеварения у детей с хронической ИТП, резистентных к кортикостероидной терапии, на основании оценки характера возникающих нарушений моторики и метаболической активности кишечной микрофлоры, определения механизмов их развития и путей коррекции.

Пациенты и методы

Исследование проводилось на базе РДКБ РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, г. Москва. На первом этапе настоящего исследования был проведен ретроспективный анализ историй болезней детей с течением хронической ИТП, госпитализированных в отделение дневного стационара (ДС) гематологического и онкологического профиля РДКБ. Всего были проанализированы истории болезней 145 детей с хронической ИТП, резистентной к кортикостероидной терапии, из них 51 история болезней детей с хронической ИТП до 1,5 лет от манифестации заболевания и 94 истории болезней детей с течением хронической ИТП более 3 лет от манифестации заболевания.

В дальнейшем в исследование были включены 47 детей с хронической ИТП, резистентной к кортикостероидной терапии (средний возраст 9,01 ± 0,48 лет (2-17 лет), 25 мальчиков и 22 девочки), находившихся под наблюдением в отделении ДС гематологического и онкологического профиля РДКБ. Дети, вошедшие в исследование, были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 22 ребенка с длительностью течения ИТП до 1,5 лет от манифестации заболевания (12 мальчиков и 10 девочек). Во 2-ю группу вошло 25 детей с течением ИТП более 3 лет от манифестации (13 мальчиков, 12 девочек). У всех детей была выявлена средняя и высокая степень активности иммунного процесса.

Все дети, вошедшие в исследование, до начала обследования получали терапию пероральными глюкокортикоидами без достижения гематологической ремиссии. На момент обследования все дети получали терапию препаратами агонистами рецепторов тромбопоэтина (элтромбопаг или ромиплостим) или малые дозы интерферона альфа-2b в возрастной дозировке. С целью коррекции нарушений моторики ЖКТ детям назначался нормокинетик тримебутин в возрастной дозировке на 4 недели. Дети были обследованы повторно в конце первой госпитализации, а также через 1 год. Всем больным проводились общепринятые клинико-инструментальные и специальные методы исследования. Специальные методы включали оценку моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с помощью периферической электрогастроэнтерографии (ПЭГЭГ), оценку метаболической активности кишечной микрофлоры на основании оценки спектра короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в стуле, определение уровня эластазы-1 в стуле. Следует отметить, что с учетом особенностей заболевания применить высокоинформативные, но инвазивные методы исследования не представлялось возможным.

Статистический анализ полученных данных проводился с применением параметрических и непараметрических методов с использованием программы Microsoft Excel 2007.

Результаты исследования и их обсуждение

При проведении ретроспективного анализа историй болезней детей с персистирующей или хронической ИТП с длительностью заболевания до 1,5 лет от момента манифестации (1-я группа - 51 ребенок) было установлено, что эти больные часто предъявляли жалобы гастроэнтерологического профиля. Чаще всего наблюдались боли в животе - 26 детей (51%). Реже предъявлялись жалобы на запоры - 9 детей (17,6%). С одинаковой частотой наблюдались жалобы на боли в горле и отрыжку - 8 детей (15,7%), изжога - 7 детей (13,7%), першение в горле - 3 ребенка (5,9%). Жалобы на диарею были у 1 ребенка (2%).

При проведении ретроспективного анализа историй болезней детей с персистирующей или хронической ИТП с длительностью заболевания 3 года и более (2-я группа - 94 ребенка) также чаще всего наблюдались боли в животе - 40 детей (42,6%), реже предъявлялись жалобы на боль в горле - 14 детей (14,9%), отрыжку - 13 детей (13,8%), изжога - 12 детей (12,8%). С одинаковой частотой были жалобы на запоры и першение в горле по 8 детей (8,5%) соответственно (рисунок). При этом частота гастроэнтерологических жалоб была примерно одинаковой у детей с различной длительностью заболевания. В обеих группах примерно в равной степени наблюдались симптомы поражения как верхних, так и нижних отделов пищеварительного тракта, а также их сочетанное поражение. Наличие жалоб со стороны ЛОР-органов наводили на мысль о возможных внепищеводных проявлениях гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, которая, однако, не была верифицирована.

Большинство детей с ИТП, резистентной к кортикостероидной терапии, включенных в дальнейшее наблюдение, при первой госпитализации предъявляли различные жалобы гастроэнтерологического профиля. При этом примерно в равной степени наблюдались симптомы поражения верхних и нижних отделов пищеварительного тракта, а также, как и в случае ретроспективного анализа, их сочетанное поражение. Так же, как и при проведении ретроспективного анализа наиболее частой жалобой были боли в животе. Введение в терапию нормокинетиков привело к уменьшению выраженности симптомов со стороны органов пищеварения, что косвенно указывает на функциональный характер нарушений (табл. 1). Характер жалоб был сходный в обеих группах.

При сборе анамнеза выявлено, что 25 детей (53,19%) не получали сопроводительную терапию гастропротекторами на фоне кортикостероидной терапии, 7 детей (14,89%) принимали ингибиторы протонной помпы, 5 детей (10,64%) получали молоко по рекомендации лечащего врача, 4 ребенка (8,51%) получали Н2-блокаторы, 3 ребенка (6,38%) - антациды и 3 детей (6,38%) получали кисель. Данный факт может свидетельствовать о недостаточном внимании врачей к вопросам профилактики ульцерогенного эффекта глюкокортикоидов. Развитие побочных эффектов на фоне системной глюкокортикостероидной терапии значительно ухудшает качество жизни больного и нередко может представлять угрозу для жизни, что требует тщательного контроля состояния органов пищеварения у пациентов данной группы на всем протяжении лечения и профилактики возможных осложнений.

В первой и второй группах пациентов наблюдалась положительная динамика в отношении всех рассматриваемых в исследовании симптомов со стороны органов пищеварения, в первую очередь в отношении болей в животе. При этом у значительной части детей симптомы исчезали уже в течение первой недели терапии. Полученные данные указывают на то, что несмотря на положительный эффект терапии на течение основного заболевания (повышение числа тромбоцитов в периферической крови и уменьшение выраженности геморрагического синдрома), нарушения со стороны органов пищеварения в долговременном аспекте сохраняются и требуют специализированного обследования и лечения.

В копрограмме при первом поступлении отмечалось повышение количества жирных кислот в 1-й группе у 81,82% детей (18/22), во 2-й группе у 100% детей (25/25), что указывает на нарушение процессов кишечного всасывания. При этом у 18,18% детей (4/22) в 1-й группе и у 8% детей (2/25) во 2-й группе до начала терапии было выявлено увеличение нейтрального жира, указывающего на экзокринную недостаточность поджелудочной железы.

Повышенное количество нейтрального жира и жирных кислот в стуле как признак нарушения переваривания и всасывания в тонкой кишке, при повторном исследовании на фоне назначения нормокинетической терапии наблюдалось у детей и после лечения, что требует дальнейшего анализа.

Среднее значение показателей уровня эластазы-1 в 1-й и 2-й группах оставалось в пределах нормы (472,89 ± 14,10) и (478,78 ± 11,90) соответственно. У 4,55% детей в 1-й группе (1/21), и у 8% детей во 2-й группе (2/25) отмечалось снижение уровня фермента в кале. У этих же детей наблюдалась повышенная экскреция нейтрального жира со стулом. Эти изменения сохранялись и при последующих обследованиях, что указывает на отсутствие их связи с моторикой кишки. Полученные данные позволяют говорить об абсолютной (дети со сниженным уровнем эластазы-1 в стуле) и относительной (дети с нормальной эластазой-1 в стуле при повышении экскреции триглицеридов) панкреатической недостаточности у небольшого числа детей с хронической ИТП (12,55%). Тем не менее, выявление этих детей важно для выработки индивидуальной терапии, в частности, назначения препаратов панкреатина.

В работе проводилось исследование электрической активности желудка, двенадцатиперстной кишки (ДПК), тощей, подвздошной и толстой кишки методом ПЭГЭГ с целью оценки их электрической активности, указывающей на возможные нарушения моторики, которые, в свою очередь, могли бы стать причиной развития гастроинтестинальных жалоб. Полученные данные при первичном обследовании указывают на существенные изменения электрической активности органов пищеварения у детей с ИТП по сравнению с нормой, отражающие дискинезию ЖКТ (табл. 2). В работе было выявлено повышение средних значений коэффициента ритмичности, отражающего активность водителей ритма, и повышение относительной мощности миоцитов во всех отделах ЖКТ, кроме относительной мощности в толстой кишке натощак.

На фоне проводимого комплексного лечения наблюдалась положительная динамика показателей ПЭГЭГ во всех отделах натощак, хотя реакция на пищу была практически недостаточной во всех отделах. Важно отметить, что указанные изменения наблюдались уже в конце проводимого курса лечения тримебутином и сохранялись при повторном обследовании через 1 год. В то же время недостаточность эффекта позволяет предположить необходимость дополнительных способов решения проблемы. Также следует отметить, что в обеих группах больных наблюдались схожие изменения параметров ПЭГЭГ и идентичная их динамика. Без нормокинетической терапии, даже на фоне адекватного лечения ИТП, нарушения моторики не купируются.

Нарушения моторики ЖКТ, а также многие другие причины, непосредственно связанные с основным заболеванием, обуславливают развитие у детей с ИТП дисбиоза кишечника. В настоящем исследовании была проведена оценка метаболической активности кишечной микрофлоры по спектру продуцируемых ею КЖК (табл. 3).

Выявленные нарушения характеризовались повышением практически у всех детей продукции микроорганизмами кишечника уксусной, пропионовой, масляной, валериановой кислот, а также изовалериановой кислоты. Кроме того, был повышен анаэробный индекс. При этом дополнительная терапия способствовала улучшению показателей, хотя и не в полной мере. Последнее обстоятельство ставит вопрос о возможном применении пробиотиков при хронической ИТП.

Представленные данные указывают на увеличение активности сахаролитической флоры, сопровождающееся нарастанием активности нехарактерных для нормальной микрофлоры протеолитических микроорганизмов при увеличении доли анаэробов.

Изучение КЖК в кале обладает высокой чувствительностью и специфичностью (81 и 87% соответственно) по сравнению с традиционным бактериологическим исследованиемкала (66 и 41% соответственно) и позволяет с новых позиций рассмотреть вопросы эубиоза и дисбактериоза кишечника [6].

Связь между инфекцией H. pylori и хронической иммунной тромбоцитопенической пурпурой у детей окончательно установить не удается, хотя нормализация тромбоцитов описана примерно у половины взрослых пациентов после эрадикации H. pylori [7]. Brito и соавторы исследовали эффект эрадикации H. pylori на повышение числа тромбоцитов у детей и подростков с хронической ИТП в рандомизированном контролируемом исследовании. Положительный ответ на терапию через 6-9 месяцев после эрадикации H. pylori был отмечен у 60,0% пациентов по сравнению с 18,2% у пациентов, не получающих эрадикацию (p = 0,08; OR = 6,75) [8]. Однако в отечественной и зарубежной литературе данных недостаточно, все они основаны на гипотезах. В основном исследователи пытаются связать течение хеликобактерной инфекции и развитие ИТП.

При определении антител к H.pylori методом ИФА до лечения в 1-й группе у 27,27% детей (6/22), во 2-й группе у 20% детей (5/25) отмечалось повышение IgM с максимальным значением 96,40 и 107,30 Ед/мл соответственно. В 1-й группе у 36,36 детей (8/22), во 2-й группе у 28% детей (7/25) было изолированное повышение IgG с максимальным значением 19,83 и 7 Ед/мл. В сочетании с выраженной клинической картиной в виде болевого абдоминального синдрома и диспепсии можно говорить о персистирующем течении хеликобактерной инфекции с признаками активации, что в дальнейшем требует проведения эрадикационной терапии.

Таким образом, хроническая ИТП характеризуется существенными изменениями функции органов пищеварения, коррекция которых должна включаться в комплексную терапию заболевания.

Заключение

У детей с хронической ИТП, резистентной к кортикостероидной терапии, наблюдается широкий спектр жалоб гастроэнтерологического профиля, включая боли в животе, отрыжку, изжогу, нарушения стула, а также признаки нарушения процессов кишечного переваривания и всасывания. У этой группы пациентов выявлены нарушения моторики ЖКТ в виде гипермоторики во всех отделах кроме толстой кишки (хотя у части больных выявлены энтеромиографические признаки функциональной гастродуоденальной обтурации), гипомоторики толстой кишки, а также изменения кишечного микробиоценоза, выражающейся в нарушении продукции КЖК. Последнее указывает на существенные изменения метаболической активности микробиоты, обусловленные изменением ее видового состава. На фоне терапии тримебутином наблюдалась положительная динамика, однако требующая продолжения и дополнения, в частности, про- и пребиотиками, что может быть предметом отдельного исследования.

Снижение уровня эластазы-1 в кале у небольшого числа детей свидетельствует об экзокринной недостаточности поджелудочной железы (абсолютной или относительной), которая также может быть связана с нарушениями моторики кишечника и его дисбиозе. В лечении этих детей может потребоваться назначение препаратов панкреатина.

Литература

1. Алексеев НА. Геморрагические диатезы и тромбофилии. СПб: Гиппократ; 2005, 500 с.

2. Гематология. Руководство для врачей. Под ред. Н.Н.Мамаева, С.И.Рябова. СПб.: СпецЛит; 2008, 543 с.

3. Rajantie J. Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) in children. Duodecim. Duodecim. 2011;127(19):2081-6.

4. Донюш ЕК, Сосков ГИ, Агеенкова ЭВ, Гужеедова ОА, Ларина ЛЕ, Плахута ТГ, Яценко ЕА. Иммунная тромбоцитопеническая пурпура у детей - десятилетний опыт работы гематологического отделения Измайловской ДГКБ. Сборник научных трудов ГОУ ВПО РГМУ им. Н.И.Пирогова. М., 2011, с. 47-52.

5. Донюш ЕК, Румянцев АГ. Патология гемостаза. Педиатрия. Национальное руководство. Краткое издание. Под ред. академика РАН и РАМН А.А.Баранова. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013, с. 122-156.

6. Ардатская МД. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечного тракта. Автореф. дисс. … докт. мед. наук. М., 2003, 45 с.

7. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, et al Management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017 Jan;66(1):6-30. DOI: 10.1136/gutjnl-2016-312288

8. Brito HS, Braga JA, Loggetto SR, Machado RS, Granato CF, Kawakami E. Helicobacter pylori infection in immune thrombocytopenic purpura in children and adolescents: a randomized controlled trial. Platelets. 2015;26(4):336-41. DOI: 10.3109/09537104.2014.911836.

Размещено на Allbest.ru