Катестатин в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний

Размещено на http://www.allbest.ru/

Катестатин в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний

Чаулин А.М. ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер»; Александров А.Г. ООО ИНВИТРО-Самара; Карслян Л.С. ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет»; Мазаев А.Ю. ФГБОУ ВО «Клиники Самарского государственного медицинского университета»

Аннотация

В литературном обзоре представлены сведения о влиянии пептида катестатина на сердечно-сосудистую систему. Обсуждаются ключевые исследования, установившие антигипертензивные, вазодилатирующие, антиатеросклеротические, антиапоптотические и кардиозищитные эффекты катестатина. Приведены клинические исследования, в которых показана возможность использования катестатина в качестве биомаркера некоторых сердечно-сосудистых заболеваний: гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности, инфаркта миокарда.

Ключевые слова: катестатин, сердечно-сосудистые заболевания, гипертоническая болезнь, хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда.

Abstract

The literature review presents information on the effect of peptide catestatine on the cardiovascular system. Key studies that have established antihypertensive, vasodilating, anti-atherosclerotic, anti-apoptotic and cardioprotective effects of catestatine are discussed in the paper. Clinical studies in which the possibility of using catestatine as a biomarker of several cardiovascular diseases are presented: hypertension, chronic heart failure, myocardial infarction is shown.

Keywords: catestatine, cardiovascular diseases, hypertension, chronic heart failure, myocardial infarction.

Строение и биологическая роль катестатина

Катестатин представляет собой гидрофобный нейроэндокринный пептид из 21 аминокислотного остатка, который образуется в результате протеолитического расщепления хромогранина А эндогенными протеазами. Катестатин хранится в секреторных гранулах хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников и адренергических нейронах и ингибирует секрецию катехоламинов у млекопитающих, за что получил свое название [1].

Впервые катестатин был обнаружен в 1997 г. в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников. Впоследствии он был найден также в секреторных гранулах диффузной нейроэндокринной системы, кардиомиоцитах, нейтрофилах и кератиноцитах [2], [3], [4].

Экспериментальные исследования показали, что катестатин снижает вазопрессорные реакции, вероятно, путем повышения в плазме крови гистамина, который снижает общее периферическое сопротивление сосудов за счет их дилатации. Высвобождение гистамина происходит из тучных клеток через пептидергический путь. Коклюшный токсин может подавлять индуцированный катестатином выброс гистамина [3], [5], [6].

Работами Mahapatra N.R. с соавт. (2005) и Liu R. et al. (2013) продемонстрировано участие катестатина в патогенезе гипертонической болезни. Низкие уровни катестатина сопровождались усилением адренергических вазопрессорных реакций и увеличением риска развития гипертонии. Высокий уровень артериального давления и повреждение органов-мишеней (сердце, почки, сосуды и др.) являются наиболее важными факторами, которые могут повлиять на прогрессирование и прогноз пациентов с гипертонией. С помощью гистологического и иммуногистохимического методов показано, что катестатин уменьшает пролиферирующие изменения сердца, почек и сосудов во время гипертонии, особенно отложения интерстициального коллагена, что является защитным механизмом для гипертонических органов-мишеней [7], [8].

Mazza R. с соавт. (2008) в исследовании ex vivo на сердце лягушки показали, что катестатин подавляет инотропизм миокарда, уменьшая ударный объем и ударную работу. Кроме того, катестатин подавлял положительный инотропный эффект, вызванный прямой бета-адренергической стимуляцией изопротеренолом (изопреналином) и эндотелином-1. Введение агонистов бета2- и бета3-адренорецепторов, ингибиторов эндотелина устраняло отрицательный инотропный эффект, вызванный катестатином. Внутриклеточные механизмы передачи сигнала внутри клетки, опосредуемые катестатином, мало изучены, довольно противоречивы и требуют дальнейшего уточнения. Предполагается, что катестатин активирует сигнальный путь NO-цГМФ, поскольку введение ингибиторов NO-синтазы и гуанилатциклазы значительно снижало отрицательный инотропизм, обусловленный катестатином [9], [10].

Penna C. et al. (2010) показал, что катестатин проявляет кардиозащитное действие, улучшая постишемическую функцию левого желудочка и снижая повреждение сердца в результате ишемии/реперфузии. В изолированных кардиомиоцитах взрослых крыс катестатин увеличивал жизнеспособность клеток примерно на 65% после имитированной ишемии/реперфузии [11]. Обнаружено, что катестатин увеличивает экспрессию антиапоптотических факторов в постишемическом и гипертрофированном миокарде крыс [12].

Gallo M.P. с коллегами (2018) в экспериментах на изолированных кардиомиоцитах взрослых крыс продемонстрировали, что катестатин может модулировать метаболизм глюкозы в миокарде. В физиологических концентрациях катестатин значительно увеличивал поглощение глюкозы кардиомиоцитами. Кроме того, катестатин стимулировал транслокацию белка-переносчика глюкозы, характерного для миокарда ? GLUT-4 из цитоплазмы в плазматическую мембрану, что свидетельствует о наличии инсулиноподобного действия [13].

Kojima M. с соавт. (2018) впервые изучили влияние катестатина на этиопатогенез атеросклероза. Исследователи показали, что катестатин значительно снижает воспалительный ответ эндотелиальных клеток и макрофагов и уменьшает образование пенистых клеток [14].

Таким образом, молекула катестатина выполняет несколько важнейших функций в организме: антигипертензивная за счет ингибирования высвобождения катехоламинов и вазодилатации, гипогликемическое (инсулиноподобное) действие за счет увеличения поглощения глюкозы кардиомиоцитами, антиатеросклеротическое благодаря снижению воспалительной реакции, защита от ишемии/реперфузии при инфаркте миокарда, антиапоптотическое действие.

Клинические исследования концентраций катестатина при сердечно-сосудистых заболеваниях

Рядом исследователей разработаны методы определения (иммуноферментный и радиоиммунный анализы) катестатина в плазме крови и предприняты попытки его использования в качестве диагностического маркера некоторых сердечно-сосудистых заболеваний.

O'Connor D.T. с соавт. измеряли уровни катестатин с помощью радиоиммуноанализа у 277 пациентов, стратифицированных по артериальному давлению: 61 гипертоник, 216 нормотензивных, из которых 176 имели генетический риск развития гипертонической болезни в дальнейшем, а у 40 - отрицательный семейный анамнез. Авторы отметили снижение концентрации катестатина как у пациентов с гипертонией, так и в группе нормотензивных пациентов с положительным семейным анамнезом, по сравнению с нормотензивными пациентами с отрицательным генетическим риском развития гипертонической болезни. Авторы пришли к выводу, что уровень катестатина снижается на ранних стадиях развития гипертонии, даже у нормотензивных людей с высоким риском развития данного заболевания, что позволяет считать пониженные уровни катестатина предикторами развития гипертонической болезни [15].

Salem R.M. соавт. (2008) обнаружили снижение концентраций катестатина у пациентов с гипертонической болезнью и терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению контрольной группой [16].

Несколько работ посвящены исследованию плазменных концентраций катестатина при хронической сердечной недостаточности (ХСН) [17], [18].

Liu L. et al. (2013) определяли уровни катестатина в плазме крови у пациентов с ХСН (n=228), и у контрольной группы (n=172). Пациентов с сердечной недостаточностью распределили в соответствии с Нью-Йоркской классификацией (NYHA) функционального состояния больных на 4 подгруппы: NYHA I (n=10), NYHA II (n=90), NYHA III (n=109), NYHA IV (n=19). Концентрации катестатина у пациентов ХСН постепенно возрастала в зависимости от стадии NYHA и составили: NYHA I (Медиана=0,612 нг/мл), NYHA II (Медиана=0,772 нг/мл), NYHA III (0,848 нг/мл), NYHA IV (1,540 нг/мл). Тем не менее, статистически значимых различий между NYHA I, NYHA II и контрольной группой не выявлено (p>0,05). В то же время, плазменный катестатин у пациентов с NYHA III и NYHA IV достоверно выше по сравнению со всеми остальными группами пациентов (NYHA I, NYHA II, контрольной группой) [17].

Peng F. с соавт. (2016) измеряли уровни катестатина в плазме у 202 пациентов с ХСН и в последующем проводили наблюдение за ними в течение 52,5 месяцев для оценки прогноза. У умерших пациентов выявлены более высокие концентрации катестатина в течение данного периода наблюдения. Однофакторный регрессионный анализ Кокса показал, что высокие концентрации катестатина предсказывали повышенный риск смерти от всех причин [Отношение шансов (ОШ)=1,84; 95% Доверительный интервал (ДИ):1,02-3,32, р=0,042] и сердечной смерти [ОШ=2,41; 95% ДИ:1,26-4,62, р=0,008]. Одновременное повышение катестатина и другого маркера сердечной недостаточности (натрийуретического пептида В-типа) предсказывало наибольший риск смерти от всех причин [ОШ=5,18; 95% ДИ: 1,94-13,87, p=0,001] и сердечной смерти [ОШ=9,19; 95% ДИ: 2,75-30,78, р<0,001] [18].

Нами найдено несколько работ, в которых проводилось определение катестатина у пациентов с инфарктом миокарда. По данным Meng L. et al. (2013) концентрация катестатина в плазме крови значительно выше у пациентов с инфарктом миокарда на момент поступления, по сравнению с группой контроля (p<0,05). Уровни катестатина выросли еще больше в первую неделю после инфаркта: на третий (p<0,005) и седьмой день госпитализации (p<0,005) по сравнению с контролем. Через 3 месяца у пациентов после инфаркта миокарда концентрация катестатина была сопоставима с контрольными пациентами. Авторы предполагают, что повышенные уровни катестатина при инфаркте миокарда и в постинфарктный период обладают защитным действием, снижая вредное воздействием катехоламинов на миокард [19].

Liu L. с коллегами (2013) также обнаружили повышенные уровни катестатина в плазме крови у пациентов с ишемической болезнью сердца по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) отмечены более высокие уровни катестатина, чем у пациентов с нестабильной стенокардией. Концентрации катестатина положительно коррелировали с концентрациями норадреналина и повышались параллельно в различных состояниях ишемии миокарда [20].

В другом исследовании получен противоположный результат. Wang X. et al. проводил серийные измерений уровней катестатина у 50 пациентов с инфарктом миокарда при поступлении, и в течение первой недели постинфарктного периода (на третий и седьмой день). Пациенты с инфарктом миокарда имели более низкие концентрации катестатина (16,5±5,4 нг/мл), чем контрольная группа (21,4±6,4 нг/мл, p<0,01) при поступлении. На третий день от момента госпитализации зафиксирован резкий подъем уровня катестатина по сравнению с контрольными пациентами (30,7±12,2 нг/мл, p<0,01). На седьмой день от момента инфаркта миокарда концентрации катестатина вновь были достоверно ниже, чем в группе контроля (13,8±5,3 нг/мл, p<0,01). Кроме того, обнаружена обратная корреляция между концентрацией катестатина и норадреналина в течение 36 часов от момента появления симптомов инфаркта миокарда (r=-0,302, p<0,01). Авторы предполагают, что катестатин вовлечен в патогенетическое течение инфаркта миокарда и его концентрации могут быть полезным инструментом для мониторинга пациентов с инфарктом миокарда наряду с другими кардиомаркерами [21].

Катестатин, по всей видимости, играет важную роль в функционировании сердечно-сосудистой системы, проявляя антигипертензивные, вазодилатирующие, антиатеросклеротические, антиапоптотические и кардиозащитные свойства. Кроме того, он может использоваться в качестве биомаркера некоторых сердечно-сосудистых заболеваний: гипертонической болезни, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда. Тем не менее, ввиду относительной малочисленности клинических исследований катестатина в качестве биомаркера, существует необходимость дальнейшего изучения.

катестатин сердечный кардиозищитный болезнь

Список литературы

1. Kennedy B.P. Mechanism of cardiovascular actions of the chromogranin A fragment catestatin in vivo / Kennedy B.P., Mahata S.K., O'Connor D.T. and others // Peptides. 1998. Vol. 19, № 7. P. 1241-1248.

2. Mahata S.K. Novel autocrine feedback control of catecholamine release. A discrete chromogranin a fragment is a noncompetitive nicotinic cholinergic antagonist / Mahata S.K., O'Connor D.T., Mahata M. and others // J. Clin. Invest. 1997. Vol. 100, № 6. P. 1623-1633.

3. Zhao Y. Potential applications of catestatin in cardiovascular diseases / Zhao Y., Zhu D. // Biomarkers in Medicine. 2016. Vol. 10, № 8. P. 877-888.

4. Biswas N. Chromogranin/secretogranin proteins in murine heart: myocardial production of chromogranin A fragment catestatin (Chga(364-384)) / Biswas N., Curello E., O'Connor D.T. and others // Cell and Tissue Research. 2010. Vol. 342, № 3. P. 353-361.

5. Kruuger P.G. Catestatin (chromogranin A344-358) stimulates release of histamine from rat pleural and peritoneal mast cells / Kruuger P.G., Mahata S.K., Helle K.B. and others // Annals of the New York Academy of Sciences. 2002. Vol. 971, № 1. P. 349-351.

6. Kruger P.G. Catestatin (CgA344-364) stimulates rat mast cell release of histamine in a manner comparable to mastoparan and other cationic charged neuropeptides / Kruger P.G., Mahata S.K., Helle K.B. // Regulatory Peptides. 2003. Vol. 114, № 1. P. 29-35.

7. Mahapatra N.R. Hypertension from targeted ablation of chromogranin A can be rescued by the human ortholog / Mahapatra N.R., O'Connor D.T., Vaingankar S.M. and others // The Journal of Clinical Investigation. 2005. Vol. 115, № 7. P. 1942-1952.

8. Liu R. Catestatin could ameliorate proliferating changes of target organs in spontaneously hypertensive rats / Liu R., Sun N.L., Yang S.N., and others // Chinese Medical Journal (Engl). 2013. Vol. 126, № 11. P. 2157-2162.

9. Mazza R. Catestatin (chromogranin A344-364) is a novel cardiosuppressive agent: inhibition of isoproterenol and endothelin signaling in the frog heart / Mazza R., Gattuso A., Mannarino C. and others // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2008. Vol. 295, № 1. H113-122.

10. Bassino E. A novel catestatin-induced antiadrenergic mechanism triggered by the endothelial PI3K-eNOS pathway in the myocardium / Bassino E., Fornero S., Gallo M.P. and others // Cardiovascular Research. 2011. Vol. 91, № 4. P. 617-624.

11. Penna C. Catestatin improves post-ischemic left ventricular function and decreases ischemia/reperfusion injury in heart / Penna C., Alloatti G., Gallo M.P. ando others // Cellular and Molecular Neurobiology. 2010. Vol. 30, № 8. P. 1171-1179.

12. Penna C. Catestatin increases the expression of anti-apoptotic and pro-angiogenetic factors in the post-ischemic hypertrophied heart of SHR / Penna C., Pasqua T., Amelio D. and others // PLoS One. 2014. Vol. 9, № 8: e102536.

13. Gallo M.P. Catestatin Induces Glucose Uptake and GLUT4 Trafficking in Adult Rat Cardiomyocytes / Gallo M.P., Femmino S., Antoniotti S. and others // Biomed Research International. 2018: 2086109.

14. Kojima M. Catestatin Prevents Macrophage-Driven Atherosclerosis but Not Arterial Injury-Induced Neointimal Hyperplasia / Kojima M., Ozawa N., Mori Y. and others // Thrombosis and Haemostasis. 2018. Vol. 118, № 1. P. 182-194.

15. O'Connor D.T. Early decline in the catecholamine release-inhibitory peptide catestatin in humans at genetic risk of hypertension / O'Connor D.T., Kailasam M.T., Kennedy B.P. and others // Journal of Hypertension. 2002. Vol. 20, № 7. P. 1335-1345.

16. Salem R.M. Chromogranin A Polymorphisms Are Associated With Hypertensive Renal Disease / Salem R.M., Cadman P.E., Chen Y. and others // Journal of the American Society of Nephrology. 2008. Vol. 19, № 3. P. 600-614;

17. Liu L. Plasma levels and diagnostic value of catestatin in patients with heart failure / Liu L., Ding W., Li R. and others // Peptides. 2013. Vol. 46. P. 20-25.

18. Peng F. The predictive value of plasma catestatin for all-cause and cardiac deaths in chronic heart failure patients / Peng F., Chu S., Ding W. // Peptides. 2016. Vol. 86. P. 112-117.

19. Meng L. Plasma catestatin level in patients with acute myocardial infarction and its correlation with ventricular remodeling / Meng L., Wang J., Ding W.H. and others // Postgraduate Medical Journal. 2013. Vol. 89, № 1050. P. 193-196.

20. Liu L. Plasma levels and potential roles of catestatin in patients with coronary heart disease / Liu L., Ding W., Zhao F. and others // Scand. Cardiovasc. J. 2013. Vol. 47, № 4. P. 217-224.

21. Wang X. Dramatic changes in catestatin are associated with hemodynamics in acute myocardial infarction / Wang X., Xu S., Liang Y. and others // Biomarkers. 2011 Vol. 16, № 4. P. 372-377.

Размещено на Allbest.ru