Артериальная гипертензия и церебральная микроангиопатия: генетические и эпигенетические аспекты взаимосвязи

Размещено на http://www.allbest.ru/

Артериальная гипертензия и церебральная микроангиопатия: генетические и эпигенетические аспекты взаимосвязи

Л.А. Добрынина, М.Р. Забитова, Л.А. Калашникова, Е.В. Гнедовская, М.А. Пирадов

Реферат. Артериальная гипертензия (АГ) и ассоциированные с ней церебральные осложнения являются крайне значимой медицинской и социальной проблемой. Несмотря на очевидную связь АГ с клиническими и нейровизуализационными проявлениями церебральной микроангиопатии (ЦМА, cerebral small vessel disease), причинно-следственные взаимоотношения между ними неоднозначны. Антигипертензивная терапия не всегда оказывается эффективной для предотвращения поражения головного мозга. Значение универсальных факторов развития АГ и ЦМА важно для прогнозирования возникновения церебральных осложнений и разработки новых направлений их профилактики и лечения. В настоящее время на основе полногеномных исследований ассоциаций и других современных подходов осуществляется поиск общих наследственно обусловленных механизмов развития АГ и ЦМА, позволяющих объяснить значительное число случаев ЦМА без АГ, несоответствие между тяжестью АГ и выраженностью церебрального поражения, неэффективность антигипертензивной терапии в сдерживании прогрессирования ЦМА. Определенная роль в развитии заболеваний отводится эпигенетическим маркерам, по всей видимости, играющим важную модулирующую роль.

Ключевые слова артериальная гипертензия, генетика, церебральная микроангиопатия, эпигенетика. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ - артериальная гипертензия; ГИБВ - гиперинтенсивность белого вещества; ЛИ - лакунарные инфаркты; ЦМА - церебральная микроангиопатия; GWAS - полногеномный поиск ассоциаций; РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система; CADASIL - cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией); CARASIL - cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (церебральная аутосомно-рецессивная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией), RVCL - retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy (васкулопатия сетчатки с церебральной лейкодистрофией).

Введение. Артериальная гипертензия (АГ) на протяжении многих десятилетий занимает ведущее положение в структуре заболеваемости и смертности населения во всем мире. АГ диагностируется в среднем у каждого третьего взрослого, имеет возрастзависимый характер и тенденцию к продолжению роста в ближайшие десятилетия [1--4]. Церебральные осложнения АГ возникают наиболее рано, доминируют и вносят наибольший вклад в структуру смертности, связанной с АГ [5-7]. Ассоциированное с АГ поражение мелких артерий, артериол, капилляров и венул головного мозга приводит к развитию прогрессирующей церебральной микроангиопатии (ЦМА) (в России входит в более широкое понятие дисциркуляторной энцефалопатии, в зарубежной литературе обозначается как small vessel disease) - одной из основных причин инсультов и деменции [5, 8-14]. В настоящее время установлена связь гиперинтенсивности белого вещества (ГИБВ, ранее лейкоареоз) - признанного нейровизуализационного маркера ЦМА, с длительностью и профилем АГ, когнитивными нарушени- ями/деменцией, инвалидизацией, риском инсульта и смерти [10, 15-24], а также возможность замедления прогрессирования ГИБВ и когнитивных нарушений при адекватной антигипертензивной терапии [11, 25, 26]. Косвенным подтверждением последнего могли бы стать и недавние результаты Фремингемского исследования, показавшие снижение частоты сосудистой деменции у лиц со средним и высшим образованием, что, предположительно, обусловлено их большей информированностью, доступностью медицинской помощи и приверженностью терапии. Однако уменьшение распространенности большинства сосудистых факторов риска в данной группе лиц, включая контроль АГ, не смогло в должной мере объяснить снижение частоты деменции [27]. Кроме того, хорошо известное из клинической практики отсутствие прямых корреляций между тяжестью АГ и выраженностью клинических и нейровизуализа- ционных проявлений ЦМА, а также возможность развития ЦМА у лиц среднего и пожилого возраста без АГ, указывают на неоднозначность взаимоотношений ЦМА и АГ и невозможность рассмотрения гипотензивной терапии как единственной стратегии при ведении больных с ЦМА с целью предотвращения ее прогрессирования.

Эпидемиологический анализ выявляет высокий коэффициент наследуемости лейкоареоза при семейных и близнецовых исследованиях (55-71%) [28], а также перекрывание более чем на 1/3 (36%) наследственных факторов контроля пульсового артериального давления и показателей фракционной анизотропии белого вещества головного мозга [29]. В этой связи можно предположить, что тесную взаимосвязь АГ и ЦМА можно объяснить общими генетическими нарушениями.

Влияние на развитие обоих заболеваний общих факторов внешней среды, включая питание и образ жизни, может указывать на участие единых эпигенетических механизмов регуляции экспрессии генов. С этим согласуются уже упоминавшиеся результаты Фремингемского исследования [27]. Приверженность здоровому образу жизни и питанию, более ожидаемое среди лиц с высоким образованием, может быть одним из объяснений снижения деменции в данной популяции.

ГЕНЕТИКА АГ И ЦМА

К основным направлениям генетических исследований АГ и ЦМА относятся:

• изучение моногенных (менделевских) форм;

• анализ генов-кандидатов, ассоциированных с известными признаками/механизмами развития заболеваний;

• полногеномный поиск ассоциаций (GWAS, Genome Wide Association Studies) - уточнение нуклеотидных вариантов, ассоциированных с АГ и ЦМА.

Моногенные формы АГ и ЦМА

Число моногенных (менделевских) форм АГ и ЦМА, известных к настоящему времени, невелико.

Моногенные формы АГ имеют крайне низкую встречаемость в популяции [30]. Несмотря на патогенетическую гетерогенность, все они связаны с мутациями в компонентах ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), конечной точкой действия которых является нарушение экскреции натрия с мочой. Ниже перечислены основные гены, мутационные повреждения которых ассоциированы с конкретными формами ЦМА (табл. 1). К наиболее известным моногенным формам ЦМА относятся CADASIL, обусловленный мутацией в гене рецептора NOTCH3, локализованном на хромосоме 19q12; CARASIL (мутации в кодирующем сериновую пептидазу 1 гене HTRA1, локализованном на хромосоме 10q25), аутосомно-доминантная форма COL4A1 (картированный на хромосоме 13q34 ген COL4A1, кодирующий а1-коллаген типа IV), RVCL (хромосома 3p21, ген TREX1, кодирующий ДНК-азу III, обладающую 3'-5'-экзонуклеазной активностью) и болезнь Фабри (Х-сцепленное заболевание, вызывается мутациями в гене GLA, кодирующем а-галактозидазу А, хромосома Xq22) [31]. При всех этих формах ЦМА измененный белковый продукт приводит к потере структурно-функциональной целостности мелких артерий с последующим вторичным поражением вещества головного мозга. CADASIL - наиболее часто диагностируемая наследственная ЦМА. Ее ориентировочная распространенность составляет 4.6/100000 взрослого населения, а частота мутаций в гене NOTCH3 - 10.7/100000 взрослых [32]. У большинства больных CADASIL АГ отсутствует, однако при ее наличии у носителей определенных полиморфизмов в гене NOTCH3 повышен риск поражения белого вещества головного мозга [33]. Точная информация о распространенности других моногенных ЦМА неизвестна, и анализ встречаемости АГ отсутствует.

Таблица 1. Моногенные формы ЦМА

Заболе вание	Локус	Ген	Белковый продукт	Тип наследования	Клинические проявления	Картина МРТ	Морфологические изменения в сосудистой стенке
CADASIL	19q12	NOTCH3	ЫОТСН3- рецептор	Аутосомно- доминантный	Мигрень с аурой, лакунарные инсульты, когнитивные нару- шения/деменция, психические расстройства	ГИБВ в полюсах височных долей, наружных капсулах, субкортикальные ЛИ	Накопление осмиофильных депозитов
CARASIL	10q25	HTRA1	ШгА, сериновая пептидаза 1	Аутосомно- рецессивный	Когнитивные нарушения, лакунарные инсульты, алопеция, боль в нижней части спины	Субкортикальные ЛИ	Распространенная дегенерация гладкомышечных клеток
COL4A1	13q34	COL4A1	а1-коллаген типа IV	Аутосомно- доминантный	Порэнцефалия, детские церебральные параличи, аномалия Аксенфельда- Ригера, нефропатия, крампи, катаракта, ретинальные кровоизлияния	ГИБВ, ЛИ, субкортикальные микрокровоизлияния	Повреждение базальной мембраны
RVCL	3p21	TREX1	ДНК-аза III с 3'-5'-экзо- нуклеазной активностью	Аутосомно- доминантный	Васкулопатия сетчатки, мигрень, когнитивные нарушения, психические расстройства, феномен Рейно, цирроз печени, нефропатия, остеонекроз	Субкортикальные ЛИ, ГИБВ	Повреждение базальной мембраны
Болезнь Фабри	Xq22	GLA	а-галактози- даза А	Х-сцеплен- ный	Ангиокератомы, акропарестезии, поражение почек и сердца, изменения лицевого черепа	ГИБВ, ЛИ в вер- тебрально-бази- лярной системе, долихоэктазия основной артерии	Накопление лизосомальных депозитов в эндотелиальных и гладкомышечных клетках

артериальная гипертензия церебральная микроангиопатия

Гены-кандидаты АГ и ЦМА. Основные направления поиска генов-кандидатов, определяющих индивидуальный риск развития заболеваний, включают исследование генов ключевых компонентов РААС, эндотелия, гемостаза, воспаления и иммунного ответа, нейротрофических факторов и некоторых других (табл. 2) (названия генов/ полиморфизмов/белков приведены в соответствии с международной номенклатурой https://www.ncbi. nlm.nih.gov/genome/guide/human/).

По всей видимости, исключительную значимость для развития АГ имеет нарушение функционирования РААС. Дисбаланс в работе звеньев РААС ассоциирован с вазоконстрикцией, нарушением электролитного баланса с задержкой натрия и воды, ремоделированием сосудов [30]. Наиболее хорошо изучена роль в этих процессах генов ангиотензиногена (AGT), ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), альдостеронсинтазы (СУР11В2). Результаты, полученные при изучении значимости генов рецепторов типа 1 и 2 ангиотензина II (AGTR1, AGTR2) и ренина, противоречивы [34-36].

Ген AGT ангиотензиногена (хромосома 1q42). Ген AGT относится к суперсемейству генов серпинов, экспрессируется в мозге, печени, сердце, жировой ткани, в почках и стенках сосудов и кодирует предшественник ангиотензина II (AGTП) - физиологического регулятора артериального давления (АД) и водно-солевого обмена. Показано, что среди значительного числа молекулярных вариантов гена AGT только полиморфизмы ге699С > Т (кодон М235Т) и ге4762С > Т (кодон Т174М) связаны с АГ и уровнем ангиотензиногена в плазме крови европейцев и белых американцев [37, 38]. Следует отметить неоднозначные результаты, полученные при попытках повторения этих исследований [39, 40].

Согласно [41], гомозиготный генотип кодона М235Т гена AGT значимо и независимо от АГ связан с прогрессированием поражения мозга при ЦМА, но не с каротидным атеросклерозом, что позволило предложить этот генотип в качестве генетического маркера прогрессирующего поражения мозга при ЦМА. В то же время число лакун, выявляемых в мозге носителей данного генотипа, было значимо меньше, чем у гетерозиготных носителей [35].

Таблица 2. Взаимосвязь генов-кандидатов с МРТ-маркерами ЦМА и/или АГ

Ген	Полиморфизм	Взаимосвязь
		МРТ-маркеры ЦМА	АГ
AGT	rs699	Лакуны [35, 41], ГИБВ [41] Потеря микроструктуры трактов белого вещества [46] Не подтверждена [42, 45]	Установлена [37, 8] Не подтверждена [39, 40]
AGT	rs4762	Не подтверждена [42]	Установлена [37, 38] Не подтверждена [39, 40]
AGT	-20A>C	ГИБВ [45]	Установлена [45]
АСЕ	I/D Alu-последовательности	ГИБВ [52-55] Не подтверждена [46]	Установлена [47-52]
CYP11B2	rs1799998	ГИБВ, расширение периваскулярных пространств [36, 56]	Нет данных
NOS1	rs3782218	Данные противоречивы	Установлена [59]
NOS3	rs3918226	Данные противоречивы	Установлена [59]
NOS3	rs3918227	Данные противоречивы	Установлена [59]
EDN1	rs5370	Не подтверждена [45]	Установлена [63, 64]
MTHFR	rs1801133	ГИБВ, ЛИ [65, 66] Не подтверждена [55, 67, 68]	Установлена [65, 66]
PLAT	rs2020918	ЛИ [71, 72]	Нет данных
FGB	rs1800790	ЛИ [73]	Нет данных
IL1B	rs16944	ЛИ [78], ГИБВ [81]	Нет данных
IL6	rs1800795	ЛИ [79], ГИБВ [80]	Не подтверждена [74]
IL6	rs1800796	ЛИ [80]	Установлена [75]
TNFA	rs1800629	Нет данных	Установлена [75]
ММР2	rs243865	ГИБВ [85]	Нет данных
ММР2	rs1030868 rs2241145 rs2287074 rs2287076 rs7201	ЛИ [84]	Нет данных
MMP9	rs3918242	Нет данных	Установлена [78]
CRP	rs3091244	ГИБВ [81]	Нет данных
VEGF	rs2010963	ЛИ [86]	Установлена [86]
BDNF	rs6265	ГИБВ [87]	Нет данных

Последнее объясняют вероятным участием ангиотензиногена в процессах тромбообразования. Косвенным подтверждением может быть независимая от повышения АД связь полиморфизма гена AGT с развитием лакунарного инфаркта [35]. Исследование полиморфизмов С521Т (Т174М, Т207М), rs699 (Т704С) гена AGT в популяции Забайкалья не выявило их связи с развитием хронической ишемии мозга, наиболее вероятно связанной с ЦМА [42]. Анализ группы из 410 взрослых 50-75 лет с характерными для ЦМА изменениями, выявленными методом МРТ, показал, что четыре наиболее частые мутации в промоторной части гена комбинируются в гаплотипы. При этом В-гаплотип (-6:A, -20:C, -153:G, -218:G) независимо от АГ является фактором риска изменений в головном мозге. Установлено, что гомозигот- ность (B/B) данного гаплотипа в восемь и более раз повышает риск поражения головного мозга при ЦМА [43]. В-гаплотип, как показано в дальнейшем, усиливает основную транскрипционную активность промотора AGT в астроцитах - основном месте синтеза AGT в головном мозге, что указывает на возможную связь поражения белого вещества с нарушением активности РААС [44]. В более позднем исследовании взаимосвязь отдельных полиморфизмов в генах ACE и AGT с поражением белого вещества при ЦМА не была выявлена. Исключение составил полиморфизм -20A > C в промоторной области гена AGT, ассоциированный с лейкоареозом у больных с АГ [45]. Недавно у здоровых лиц пожилого возраста была установлена связь между полиморфизмом M268T (ранее M235T) гена AGT и потерей микроструктуры некоторых участков белого вещества головного мозга, оцениваемой по фракционной анизотропии при проведении МРТ [46].

Ген ACE ангиотензинпревращающего фермента (хромосома 17q23). Ангиотензинпревращающий фермент осуществляет превращение ангиотензина-1 в мощный вазопрессор ангиотензин-2; расщепляет брадикинин - стимулятор образования эндотелиального NO - до неактивных метаболитов; регулирует выделение альдостерона. Наиболее устойчиво с АГ связан инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм в интроне 16 гена ACE, определяемый по наличию/отсутствию Alu-повтора. Установлено, что сочетание аллелей II+ID I/D-полиморфизма с ежедневным употреблением более 2300 мг соли сопряжено с АГ и последующим ожирением [47]. Установлена связь D-аллеля I/D-полиморфизма с диастолической и систолической АГ, суточной вариабельностью АД, а также с поражением органов-мишеней [48-52]. Показана значимость D/D- генотипа в развитии поражений головного мозга при ЦМА [53, 54] и для прогнозирования развития данного поражения [55].

Ген альдостеронсинтазы (CYP11B2, хромосома 8q24.3). Альдостеронсинтаза катализирует синтез альдостерона из дезоксикортикостерона. Альдостерон увеличивает канальцевую реабсорбцию Na+ и выведение К+, что повышает способность тканей удерживать воду. Протективное действие C-аллеля полиморфизма rs1799998 (-344T > C) CYP11B2 проявляется при лейкоареозе и расширении периваскулярных пространств [36, 56].

Гены, влияющие на функцию эндотелия. В число этих генов входят ген NOS1, кодирующий нейрональную (nNOS) NO-синтазу (хромосома 12q24.2-q24.3), и ген NOS3 эндотелиальной (eNOS) NO-синтазы (хромосома 7q35-q36). Важную роль в поддержании гомеостаза эндотелия играет NO. Нарушение продукции NO приводит к срыву физиологической вазодилатации, повышению агрегации и адгезии тромбоцитов, пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, воспалению - главных патофизиологических механизмов АГ и ЦМА. Ингибирование гена NOS1 в продолговатом мозге и гипоталамусе связано c патогенезом системной гипертензии [57]. Полногеномный поиск ассоциаций факторов риска ишемического инсульта указывает на NOS1 как на потенциальный ген-кандидат [58]. Среди 58 однонуклеотидных замен в генах NOS ассоциированными с АГ оказались полиморфные сайты rs3782218 в NOS1, rs3918226 и rs3918227 в NOS3 [59]. Данные российских исследователей, изучавших связь полиморфизма rs1799983 (G298A, G894T) и 4а/4Ь гена NOS3 с АГ и ремоделированием стенки крупных церебральных артерий, противоречивы [60-62]. Устойчиво воспроизводимые результаты, касающиеся значения полиморфизмов NOS в развитии ЦМА, не получены.

Ген эндотелина-1 (EDN1, хромосома 6p24.1). Установлена связь полиморфизмов rs5370G > T (кодон K198N) гена EDN1, кодирующего мощный вазоконстриктор эндотелин, c развитием АГ [63, 64]. Роль полиморфизмов в генах эндотелинов и их рецепторов при ЦМА не подтверждена [45].

Ген метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR, хромосома 1p36.22). Метилентетрагидрофолатредуктаза участвует в превращении гомоцистеина в метионин в присутствии кофакторов - витаминов В6, В12, и субстрата - фолиевой кислоты. Большинство популяционных исследований подтверждает связь полиморфизма rs1801133C > T (C677T) в гене MTHFR с гипергомо- цистеинемией и развитием ЦМА (объемом ГИБВ или лакунарными инфарктами) у больных с АГ и без нее [65, 66]. Однако в значительной части работ не выявлено отсутствия связи полиморфизма C677T с ГИБВ [55, 67, 68]. Исследования, оценивавшие суммарный эффект носительства нескольких полиморфизмов, обнаружили значимое нарастание ЦМА (ГИБВ, лакунарные инфаркты) при сочетании варианта C677T гена MTHFR с D/D-генотипом I/D-полиморфизма гена ACE. В то же время комбинация одного из генотипов 2/2, 2/3, 4/4, 4/3 гена АРОЕ (хромосома 19q13, белковый продукт аполипо- протеин Е) с MTHFR C677T или D/D-генотипа ACE может выступать в качестве независимого генетического фактора риска лейкоареоза [69, 70].

Гены системы гемостаза. Противоречивые данные получены о связи полиморфизма rs2020918 (-7351C/T) в гене тканевого активатора плазминогена (PLAT, или ТРА) с развитием лакунарных инфарктов [71, 72]. Показана взаимосвязь AA-генотипа полиморфизма rs1800790 (455G/A) гена фибриногена (FGB) с повышенным риском развития множественных лакунарных инфарктов [73].

Гены иммунного ответа и воспаления. Наибольшее число работ по изучению патогенетической значимости мутаций в генах показателей воспаления посвящено генетическим вариантам цитокинов. Установлена связь полиморфизмов rs1800796 (-572G > C) гена интерлейкина-6 (IL6) [74] и rs1800629 (308G > A) гена TNFa, кодирующего фактор некроза опухоли альфа, с развитием АГ в азиатской популяции [75]. Полиморфизмы гена TNFa влияют на течение АГ и в популяции Центрального Черноземья России [76]. Полиморфизм rs3918242 (-1562C > T) в гене матриксной металлопротеиназы-9 (MMP9) ассоциирован с риском развития АГ [77].

Исследование полиморфизма rs16944 (-511C > T) в гене интерлейкина-lЯ (IL1B) выявило преобладание генотипа Т/Т у пациентов с лакунарными инсультами по сравнению с другими подтипами инсультов. Анализ с учетом сопутствующих факторов позволил сделать заключение о Т/Т-генотипе гена IL1B (полиморфизм -511C > T) как о независимом факторе риска инсульта при ЦМА [78]. Показана также связь С/С-генотипа полиморфизма rs1800795 (-174G > C) гена IL6 с лакунарным инсультом и повышенным риском ГИБВ [79, 80], а полиморфизма rs1800796 (-572G > C) - с развитием бессимптомных инфарктов [80]. Нарастание ГИБВ выявлено у лиц старшего и пожилого возраста без неврологического дефицита, гомозиготных носителей Т-аллеля гена IL1B rs16944 (-511C > T) и Т-аллеля в положении -286 (rs3091244) гена CRP С-реактивного белка (СРБ) [81] . Установлено повышение частоты носительства гомозиготных вариантов полиморфизмов: -31СС гена IL1B, -174GG гена IL6, -197AA гена IL17A, -166ArgArg гена IL17F; аллелей IL-1Я-31C гена IL1B, IL17F-166Arg гена IL17F у пожилых больных с хронической ишемией, с наибольшей вероятностью связанной с ЦМА, в популяции Забайкалья России [82] . Не обнаружено ассоциации гаплотипов/поли- морфизмов гена CRP с ЦМА [83]. Показано, что но- сительство аллельных вариантов rs1030868:g.T, rs2241145:g.C, rs2287074:g.A, rs2287076:g.C и rs7201:g.C гена ММР2 сопряжено с риском развития лакунарных инфарктов, аллель rs7201:g.C является независимым фактором риска их развития [84], а генотип C/C гена MMP2 (rs243865, 1306T > C) играет независимую предиктивную роль в развитии лейкоареоза [85].

Гены трофических факторов. Установлена связь полиморфизма rs2010963 (-634G > C) гена фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) с развитием лакунарного инсульта [86]. Выявлена разнонаправленность влияния гомозиготного носительства различных аллелей кодона Val66Met (rs6265) гена нейротрофического фактора мозга (BDNF) при ГИБВ и когнитивных нарушениях: аллель Met является защитным, аллель Val - повреждающим [87].

Таким образом, к настоящему времени изучено значительное число генов, отобранных на основе данных о причинах и механизмах развития заболеваний. Установленные и воспроизводимые взаимосвязи полиморфизмов этих генов с АГ и ЦМА позволяют рассматривать их в качестве факторов риска заболеваний. Однако большинство исследователей указывают, что совокупные данные объясняют лишь небольшую часть случаев АГ и ЦМА и особенности их течения, а нередкие противоречия в результатах обусловлены невозможностью их повторения на других выборках [88]. Данные о независимой от АГ связи мутаций в ключевых факторах патогенеза, например, ТТ-генотипа (полиморфизм М235Т) и B-гаплотипа гена AGT с развитием и прогрессированием ЦМА подтверждают неоднозначность взаимоотношений ЦМА и АГ. Кроме того, зависимость клинической значимости мутаций от факторов внешней среды, в частности, развитие АГ и ожирения у носителей I/D-полиморфизма в гене АСЕ и влияние ежедневного употребления высокосолевой диеты [47] подтверждают необходимость уточнения воздействия факторов внешней среды на генную экспрессию при изучении механизмов АГ и ЦМА. Подход, основанный на изучении генов-кандидатов, имеет определенные ограничения в оценке многообразия возможных вариантов взаимодействия и перекрывания наследуемых особенностей.

ПОЛНОГЕНОМНЫЙ ПОИСК АССОЦИАЦИЙ (GWAS)

К настоящему времени проведено несколько полногеномных исследований, направленных на уточнение локусов, связанных с АГ и ЦМА (табл. 3). Однако лишь немногие из таких исследований обнаружили локусы с полногеномной значимостью (р < 5 х 10-8).

Консорциум BPGen (Global Blood Pressure Genetics) и консорциум CHARGE (the Cohorts for Heart and Ageing Research in Genome Epidemiology) в результате анализа 34433 и 29136 лиц соответственно выявили восемь локусов, связанных с АГ, три из которых оказались общими в обоих исследованиях [89, 90]. В последующем консорциум ICBP GWAS (International Consortium for Blood Pressure Genome-Wide Association Studies) проанализировал данные 200000 лиц и выявил 29 локусов, шесть из которых были определены ранее как значимые для АГ [91]. Многие из этих локусов рассматриваются как вероятные кандидаты, включая гены NPPA и NPPB, кодирующие натрийуретические пептиды.

В 2011 году консорциум CHARGE провел первый полногеномный поиск ассоциаций с ГИБВ среди 9361 лица европейского происхождения без инсульта в анамнезе (средний возраст 69.5 лет, 42.6% мужчины) [92]. Выявлено шесть однонуклеотидных полиморфизмов с полногеномным уровнем значимости, ассоциированных с высоким риском развития ГИБВ. Из них наибольшую связь с выраженностью ГИБВ показал rs3744028 в гене TRIM65.

Таблица 3. Результаты полногеномных исследований ассоциаций (GWAS) АГ и ЦМА

Исследование	Однонуклеотидный полиморфизм	Локус	Р-значение
			Систолическое АД	Диастолическое АД
АГ
Global BPGen (Global Blood Pressure Genetics) [89]	rs17367504	1p36	1 x 10-5
	rs11191548	10q24	3 x 10-17
Размер выборки - 34 433 человека	rs12946454	17q21	4 x 10-6
	rs16998073	4q21		7 x 10-9
	rs1530440	10q21		3 x 10-6
	rs653178	12q24		1 x 10-7
	rs1378942	15q24		6 x 10-8
	rs16948048	17q21		5 x 10-6
CHARGE (The Cohorts for Heart and Ageing	rs1004467	10q24	1.99 x 10-6
Research in Genome Epidemiology) [90]	rs381815	11p15	5.76 x 10-7
	rs2681492	12q21	3.01 x 10-11
Размер выборки - 29 136 человек	rs2681472	12q21		3.74 x 10-8
	rs3184504	12q24	5.73 x 10-7	1.68 x 10-8
	rs9815354	3p22		7.88 x 10-7
	rs11014166	10p12		8.82 x 10-7
	rs2384550	12q24		1.32x 10-7
	rs6495122	15q24		8.10 x 10-7
ICBP GWAS (International Consortium for Blood	rs2932538	1p13	1.2 x 10-9	9.9 x 10-10
Pressure Genome-Wide Association Studies) [91]	rs13082711	3p24	1.5 x 10-6	3.8 x 10-9
	rs419076	3q26	1.8 x 10-13	2.1 x 10-12
Размер выборки - 200 000 человек	rs13107325	4q24	3.3 x 10-14	2.3 x 10-17
	rs13139571	4q32	1.2 x 10-6	2.2 x 10-10
	rs1173771	5p13	1.8 x 10x-16	9.1 x 10-12
	rs11953630	5q33	3.0 x 10-11	3.8 x 10-11
	rs1799945	6p22	7.7 x 10-12	1.5 x 10-15
	rs805303	6p21	1.5 x 10-11	3.0 x 10-11
	rs4373814	10p12	4.8 x 10-11	4.4 x 10-10
	rs932764	10q23	7.1 x 10-16	8.1 x 10-7
	rs7129220	11p15	3.0 x 10-12	6.4 x 10-8
	rs633185	11q22	1.2 x 10-17	2.0 х 10-15
	rs2521501	15q26	5.2 x 10-19	1.9 х 10-15
	rs17608766	17q21	1.1 x 10-10	0.017
	rs1327235	20p12	1.9 x 10-8	1.4 x 10-15
	rs6015450	20q13	3.9 x 10-23	5.6 x 10-23
	rs17367504	1p36	8.7 x 10-22	3.5 x 10-19
	rs3774372	3p22	0.39	9.0 x 10-14
	rs1458038	4q21	1.5 x 10-23	8.5 x 10-25
	rs1813353	10p12	2.6 x 10-12	2.3 x 10-15
	rs4590817	10q21	4.0 x 10-12	1.3 x 10-12
	rs11191548	10q24	6.9 x 10-26	9.4 x 10-13
	rs381815	11p15	5.3 x 10-11	5.3 x 10-10
	rs17249754	12q21	1.8 x 10-18	1.2 x 10-14
	rs3184504	12q24	3.8 x 10-18	3.6 x 10-25
	rs10850411	12q24	5.4 x 10-8	5.4 x 10-10
	rs1378942	12q24	5.7 x 10-23	2.7 x 10-26
	rs12940887	17q21	1.8 x 10-10	2.3 x 10-14
ГИБВ
CHARGE (The Cohorts for Heart and Ageing	rs3744028	17q25	4.0 x 10-9
Research in Genome Epidemiology) [92]	rs1055129		4.1 x 10-8
	rs3744017		7.3 x 10-9
Размер выборки - 9 361 человек	rs936393		6.8 x 10-9
	rs9894383		5.3 x 10-9
	rs11869977		5.7 x 10-9
Мультиэтническое GWAS-исследование [96]	rs72848980	17q25	2.6 x 10-9
	rs7894407	17q25	2.6 x 10-8
Размер выборки - 21 079 человек	rs7214628	17q25	5.1 x 10-9
	rs12357919	10q24.33	1.5 x 10-8
	rs7909791	10q24.33	2.9 x 10-9
	rs78857879	2p16.1	1.5 x 10-8
	rs2984613	1q22	2.0 x 10-8
	rs11679640	2p21	2.1 x 10-6

*Жирным шрифтом выделены локусы, которые установлены при разных исследованиях.

Полиморфизмы были картированы в едином генетическом локусе - участке хромосомы 17q25, содержащем семь основных генов - WBP2, TRIM65, TRIM47, MRPL38, FBF1, АСОХ1, UNC13D. Все эти гены вовлечены в процессы нейровоспаления и функционирования иммунной системы. Результаты данного мета-анализа были воспроизведены в последующих исследованиях [93-95].

В 2015 году были опубликованы результаты мультиэтнического полногеномного исследования ассоциаций с ГИБВ [96], в котором приняли участие 21079 лиц среднего возраста без деменции и инсульта, отобранных из 29 популяционных когорт: 17936 - европейского, 1943 - африканского, 795 - латиноамериканского, 405 - азиатского происхождения. Полученные данные подтвердили связь участка хромосомы 17q25 с риском развития ГИБВ, также выявлены три локуса (хромосомы 10q24, ^22, 2р16.1), связанных с ГИБВ более чем в одной популяции. Показано, что генетические локусы, регулирующие систолическое и диастолическое АД, связаны и с возникновением ГИБВ. Новый локус на хромосоме 10q24, содержащий в интронах генов PDCD11, NEURL, SH3PXD2A, TAF5, СА^НМ1 полиморфизмы, которые характеризуются полногеномным уровнем значимости, также ассоциирован с возникновением новообразований головного мозга (медуллобла-стомы, астроцитомы, глиомы), а CALHM1 - и с регуляцией кальциевого гомеостаза, и с образованием амилоида А-бета. Ранее была установлена связь полиморфизма ^2984613 (хромосома ^22, гены PMF1 и SLC25A44) с нелобарным внутримозговым кровоизлиянием [97].

В 2015 году были опубликованы также результаты полногеномного анализа ассоциаций с прогрессиро-ванием поражения белого вещества у пожилых лиц европейского происхождения [98]. Прогрессирование поражения белого вещества наблюдали у 1085 (14%) участников исследования, что позволило сделать вывод о невысокой значимости генетических факторов в прогрессировании этого поражения у пожилых. Полученные данные объяснили возможным упущением значимых полиморфизмов, относительно небольшим периодом наблюдения для суждения о вкладе генетических факторов в прогрессирование, а также возрастом участников исследования. Высказано предположение о возможной роли генетических факторов в прогрессировании поражений белого вещества у лиц молодого возраста.

Таким образом, проведенные полногеномные исследования ассоциаций ГИБВ и АГ позволили выявить локусы, гены которых связаны одновременно и с ГИБВ, и с вариабельностью АД. Понимание биологических функций данных генов, оценка их перекрывания и взаимодействия позволят приблизиться к пониманию молекулярных механизмов ГИБВ и их взаимоотношений с АГ, их участия в старении и развитии дегенеративного поражения. Полученные результаты подтверждают многофакторность заболеваний, зависимость их течения от комбинации факторов и их взаимодействия. Однако в настоящее время совокупный эффект локусов АД, идентифицированных методом GWAS, способен объяснить лишь менее 3% клинически значимой вариабельности АД [99].

ЭПИГЕНЕТИКА АГ И ЦМА

Эпигенетические исследования при АГ и ЦМА немногочисленны и посвящены преимущественно влиянию потенциально модифицируемых факторов внешней среды, образа жизни и питания на экспрессию генов [100].

Известно, что к основным механизмам эпигенетической модуляции экспрессии генов относятся ме-тилирование ДНК, модификации хроматина (в том числе гистонов), регуляция микроРНК [101-103].

Метилирование ДНК. Метилирование позволяет регулировать активность генов путем присоединения к цитозиновым основаниям ДНК метильной группы, что нарушает синтез РНК и соответственно трансляцию. Функционально гиперметилирование должно приводить к «выключению» (silencing), а гипометилирование - к активации гена [100].

Установлено, что дефицит белка в корме беременных крыс приводит к гипометилированию промотора гена ACE, вызывая у потомков этих крыс предрасположенность как к АГ, так и к когнитивным нарушениям [104]. Обратная корреляция между метилированием гена ACE, активностью ангиотензин- превращающего фермента и систолическим АД наблюдается у детей. При этом у детей с DD-генотипом и низким весом уровень метилирования значительно ниже, чем у детей с нормальным весом [105]. На китайской популяции показана зависимость риска АГ от уровня метилирования сайтов CpG1 и CpG2-5 гена ADD1 (аддуцина) у женщин и мужчин соответственно, а также промотора данного гена при отсутствии гендерных различий [106]. Гиперметилирование промотора гена HSD11B2 (11Р2-гидроксистероид- дегидрогеназа) приводит к нарушению превращения кортизола в кортизон, повышению индекса тетраги- дрокортизол/тетрагидрокортизон (активные метаболиты кортизола и кортизона) и развитию АГ у людей [107, 108]. Гипометилирование гена NKCC1 (Na-K-2Cl котранспортер-1) у гипертензивных крыс сопряжено с повышением активности NKCC1 и развитием АГ [109] . Установлена взаимосвязь между метилированием и экспрессией гена NET (транспортер норэпи- нефрина) у пациентов с АГ и паническими атаками [110] .

В единственном микроматричном анализе метилирования ДНК при ЦМА были выявлены в разной степени метилированные гены, связанные с возникновением и прогрессированием лейкоареоза. Так, обнаружено гиперметилирование локализованного на хромосоме 8q24 гена NDRG1 (цитоплазматический белок, кодируемый этим геном, участвует в процессах защиты миелиновой оболочки в периферической нервной системе, дифференцировке клеток, мета- стазировании опухолей и гипоксии, воспалительном ответе и др.), а ген BRUNOL4, или CELF4 (хромосома 18q12, белок BRUNO-like 4, определяющий стабильность мРНК), был гипометилирован по сравнению с контрольной группой с нормальной нейровизуали- зационной картиной [111].

Модификация гистонов. Гистоны (Н1/Н5, Н2А, Н2В, Н3, Н4) - основные белки хроматина, участвующие в упаковке ДНК в ядре посредством формирования нуклеосом. Участие гистонов в механизмах эпигенетической регуляции ядерных процессов обеспечивается наличием подвижного ^концевого фрагмента («хвоста») нуклео- сомы, состоящего из 20 аминокислот. Модификация ^концевого фрагмента при участии различных ферментов (метилирование аргинина, ацетилирование лизина, фосфорилирование серина и треонина, убиквитинирование и др.) влияет на взаимодействие гистонов с ДНК. Отделение гистона делает упаковку ДНК менее плотной и доступной для белков-регуляторов, что приводит к повышению активности гена, тогда как более плотная упаковка снижает активность гена. Так, ацетилирование гистонов усиливает транскрипцию, в то время как деацетилирование ее угнетает; метилирование лизина ингибирует, а аргинина - активирует транскрипцию; гиперметилирование или монометилирование лизина может оказывать противоположный эффект - выключать или активировать гены-мишени [112].

Ферментативные каскады, запускаемые альдостероном при гипометилировании Lys79 гистона Н3, сопряжены с активацией промотора гена эпителиальных Nа+-каналов, что приводит к увеличению Na-каналов в дистальных отделах нефрона, сАМР- опосредованной реабсорбции натрия и развитию АГ [113]. Гиперметилирование гистона Н3, обусловленное дефицитом лизин-специфической деметилазы-1 (LSD-1), приводило к развитию АГ у мышей, получавших высокосолевой корм [114]. На модели трансгенных мышей показана возможность запуска симпатической активации при первичной стимуляции В2-адренорецепторов посредством ацетилирования гистонов Н3 и Н4 с последующим «выключением» промотора гена WNK4 (серин-треониновая киназа).

Это приводит к сверхэкспрессии Na+СГкотранспор- тера, а также эпителиальных Na+^аналов, реабсорбции натрия и развитию АГ [115]. Показано, что ацетилирование Н3 в нейронах area postrema сопряжено с изменением чувствительности катехоламинерги- ческих нейронов сосудистого центра продолговатого мозга, последующей стволовой симпатической активацией и АГ [116].

Регуляция микроРНК. МикроРНК (miR) - эндогенные, некодирующие РНК длиной ~ 22 нуклеотида, которые. регулируют активность генов как на транскрипционном уровне, препятствуя переносу информации с ДНК на мРНК, так и на стадии трансляции, что приводит к разрушению уже синтезированной мРНК. Считается, что не менее 30% генов человека регулируется при помощи микроРНК [117]. На клетках надпочечника человека показано, что активация экспрессии miR-21 ангиотензином II приводит к повышению секреции альдостерона и усилению клеточной пролиферации [118]. MiR-124 и тЖ-135а влияют на экспрессию гена рецептора минералокортикоидов - NR3C2, вовлеченного в механизмы формирования семейной гипертензии и поддержания солевого баланса почками [119]. Повышение уровней miR-320 и miR-26b и снижение уровня miR-21 наблюдается у соль-чувствительных крыс Dahl. Предполагаемой мишенью miR-320 является рецептор инсулиноподобного фактора роста-1. Сосудистое ремоделирование, наблюдаемое при высокосолевой диете, связывают с инактивацией этих рецепторов [120]. Обнаружена взаимосвязь miR-143, miR-145, miR-21, miR-133, miR-1 с изменением гладкомышечных клеток сосудов и ремоделированием сосудистого русла при АГ. Мононуклеарные клетки периферической крови больных АГ характеризуются низким уровнем miR-143, miR-145, miR-133 и высоким miR-21, miR- 1 по сравнению с контрольной группой. Показана корреляция экспрессии miR-143, miR-145, miR- 133 с суточным диастолическим АД при АГ [121]. На культуре клеток коры надпочечников человека установлено, что miR-24 участвует в эпигенетической регуляции синтеза альдостерона и кортизола путем воздействия на 11Р-гидроксилазу (CYP11B) - ключевой фермент синтеза этих гормонов [122].

Изучение роли микроРНК в развитии лейкоареоза при ЦМА [111] выявило восемь дифференциально экспрессирующихся микроРНК, связанных с регуляцией активности патогенетических генов и молекулярными механизмами лейкоареоза. Следует отметить, что значимость этих предполагаемых патогенетических генов подтверждена результатами GWAS (TRIM65, ACOX1), поисками генов-кандидатов (AGTR2, MTHFR, BDNF, MMP3, MMP13), профилем экспрессии генов (CCR5, IL6, MAF, CALM1, COL24A1, EPHB2, MAP1B, CYB5A, CDC6, CTSC) и эпигенетическими исследованиями (HLA-DQA1, TGFBR3, CD80, WDR41, RNF39, KIAA1199, AAK1). Большинство из указанных генов связано с воспалением в ЦНС [111].

Изучение роли механизмов эпигенетической дис- регуляции, приводящих к нарушению экспрессии генов при АГ и ЦМА, только начинается. Учитывая их прямую связь с факторами цереброваскулярного риска, можно предполагать особую значимость эпигенетических механизмов в развитии данных возраст-зависимых многофакторных заболеваний. Правомерность такого заключения подтверждается перекрываемостью результатов эпигенетических исследований с данными изучения генов-кандидатов, полногеномных исследований значимости воспаления и иммунного ответа, а также компонентов РААС в развитии ЦМА. Крайне важным представляется уточнение патогенетически важных эпигенетических маркеров в крови и цереброспинальной жидкости, возможность их использования для оценки поражения мозга и мелких сосудов, учитывая невозможность прямой прижизненной визуализации и значимость косвенных методов оценки прогрессирующего поражения мозга и мелких сосудов. Актуальность изучения механизмов эпигенетической дисрегуля- ции определяется не только высокой социальной значимостью заболеваний, которая будет только возрастать в условиях тенденции к старению населения, но и их потенциальной обратимостью вследствие связи с модифицируемыми факторами цереброваскулярного риска. Мы предполагаем, что важную роль в развитии ЦМА могут играть процессы, регулируемые микроРНК. Это предположение основано на ведущей роли эндотелиальных нарушений в развитии ЦМА [10] и зависимости экспрессии основных регуляторов эндотелиальной функции от активности ри- бонуклеазы Dicer и соответственно микроРНК [123].

Заключение

Изучение генетической обусловленности АГ и ЦМА позволило идентифицировать новые молекулярные мишени, потенциально важные для понимания патогенетических механизмов развития этих заболеваний и их терапевтической коррекции. Однако в настоящее время невозможно объяснить, почему при очевидной роли наследственности генетические данные не вполне объясняют закономерности формирования предрасположенности к этим заболеваниям и не позволяют прогнозировать их развитие. Одним из подходов к разрешению данного противоречия может стать изучение взаимодействия генно-метаболических и иных регуляторных сетей с генами, ассоциированными с изучаемыми заболеваниями. Ближайшей задачей должен стать поиск эпигенетических маркеров, ассоциированных с различными вариантами течения АГ и ЦМА, что позволит дифференцировать значимые факторы внешней среды на индивидуальном уровне. Это станет основой поиска новых направлений профилактики и лечения данных заболеваний. Воспроизводимость результатов может быть достигнута формированием однородных групп больных, использованием единых стандартов в оценке поражения головного мозга (нейровизуализационных феноменов и терминов), методов лабораторной диагностики и постобработки.

Список литературы

1. Оганов Р.Г., Тимофеева Т.Н., Колтунов И.Е., Константинов B. В., Баланова Ю.А., Капустина А.В., Лельчук И.Н., Шальнова С.А., Деев А.Д. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011. Т. 10. № 1. C. 9-13.

2. Чазова И.Е., Ощепкова Е.В. // Вестник РАМН. 2013. № 2. C. 4-11.

3. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N., Peto R., Collins R., Prospective Studies Collaboration. // Lancet. 2002. V. 360. P. 1903-1913.

4. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., Redon J., Zanchetti A., Bцhm M., Christiaens T., Cifkova R., De Backer G., Dominic- zak A., et al. // J. Hypertension. 2013. V. 31. № 7. P. 1281-1357.

5. Dahlцf B. // Am. J. Cardiol. 2007. V. 100. № 3. P. 17J-24J.

6. Feigin V.L., Abajobir A.A., Abate K.H., Abd-Allah F., Abdulle A.M., Abera S.F., Abyu G.Y., Ahmed M.B., Aichour A.N., Akinyemi R.O., et al. // Lancet Neurol. 2017. V. 16. № 11. Р. 877-897.

7. Feigin V.L., Krishnamurthi R., Bhattacharjee R., Parmar P., Theadom A., Hussein T., Purohit M., Hume P., Abbott M., Rush E., et al. // Stroke. 2015. V. 46. № 6. Р. 1740-1747.

8. Шмидт Е.В., Максудов Г.А. // Журн. неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова. 1971. № 71 (1). С. 3-11.

9. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипер-тонии. М.: Медицина, 1997. 228 с.

10. Pantoni L., Gorelick F.B. Cerebral Small Vessel Disease. UK: Cambridge Univ. Press, 2014. P. 1-360.

11. Gorelick P.B., Scuteri A., Black S.E., Decarli C., Greenberg S.M., Iadecola C., Launer L.J., Laurent S., Lopez O.L., Nyenhuis

D. , et al. // Stroke. 2011. V. 42. № 9. P. 2674-2701. 12. Meissner A. // Cerebrovascular Diseases. 2016. V. 42. № 3-4. P. 255-262.

13. Perrotta M., Lembo G., Carnevale D. // Int. J. Mol. Sci. 2016. V. 17. № 347. Р. 1-11.

14. Gakidou E., Afshin A., Abajobir A.A., Abate K.H., Ab- bafati C., Abbas K.M., Abd-Allah F., Abdulle A.M., Abera S.F., Aboyans V., et al. // Lancet. 2017. V. 16. № 90 (10100). Р. 1345-1422.

15. Dufouil C., de Kersaint-Gilly A., Besanзon V., Levy C., Auf- fray E., Brunnereau L., Alpйrovitch A., Tzourio C. // Neurology. 2001. V. 56. № 7. Р. 921-926.

16. de Leeuw F.E., de Groot J.C., Oudkerk M., Witteman J.C., Hofman A., van Gijn J., Breteler M.M., et al. // Brain. 2002. V. 125. № 4. Р. 765-762.

17. van Dijk E.J., Breteler M.M., Schmidt R., Berger K., Nilsson

L.G., Oudkerk M., Pajak A., Sans S., de Ridder M., Dufouil C., et al. // Hypertension. 2004. V. 44. № 5. P. 625-630.

18. van Dijk E.J., Prins N.D., Vrooman H.A., Hofman A., Koud- staal P.J., Breteler M.M.// Stroke. 2008. V. 39. № 10. P. 2712-2719.

19. Firbank M.J., Wiseman R.M., Burton E.J., Saxby B.K., O'Brien J.T., Ford G.A. // J. Neurol. 2007. V. 254. № 6. P. 713721.

20. Debette S., Markus H.S. // British Medical J. 2010. V. 341. № c3666. P. 1-9.

21. LADIS Study Group, Poggesi A., Pantoni L., Inzitari D., Fazekas F., Ferro J., O'Brien J., Hennerici M., Scheltens P., Erkinjuntti T., et al. // Cerebrovasc. Dis. 2011. V. 32. № 6. P. 577-588.

22. Verhaaren B.F., Vernooij M.W., de Boer R., Hofman A., Nies- sen W.J., van der Lugt A., Ikram M.A. // Hypertension. 2013.

V. 61. № 6. P. 1354-1359.

23. Abraham H.M., Wolfson L., Moscufo N., Guttmann C.R., Kaplan R.F., White W.B. // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2016. V. 36. № 1. P. 132-142.

24. Filomena J., Riba-Liena I., Vinyoles E. Tovar J.L., Mundet X., Castanй X., Vilar A., Lopez-Rueda A., Jimйnez-Balado J., Car- tanyа A., et al. // Hypertension. 2015. V. 66. № 3. P. 634-640.

25. Godin O., Tzourio C., Maillard P., Mazoyer B., Dufouil C. // Circulation. 2011. V. 123. № 3. P. 266-273.

26. Chang-Quan H., Hui W., Chao-Min W., Zheng-Rong W., Jun- Wen G., Yong-Hong L., Yan-You L., Qing-Xiu L. // Int. J. Clin. Pract. 2011. V. 65. № 12. P. 1295-1305.

27. Satizabal C.L., Beiser A.S., Chouraki V., Chкne G., Dufouil C., Seshadri S. // N. Engl. J. Med. 2016. V. 374. № 6. P. 523-532.

28. Hara K. // Rinsho Shinkeigaku. 2010. V. 50. № 11. P. 852-854.

29. Kochunov P., Glahn D.C., Lancaster J., Winkler A., Karlsgodt K. , Olvera R.L., Curran J.E., Carless M.A., Dyer T.D., Almasy L. , et al. // Hypertension. 2011. V. 57. № 2. P. 330-335.

30. Singh M., Singh A.K., Pandey P., Chandra S., Singh K.A., Gambhir I.S. // Clin. Exp. Hypertension. 2016. V. 38. № 3. P. 268-277.

31. Choi J.C. // J. Stroke. 2015. V. 17. № 1. P. 7-16.

32. Moreton F.C., Razvi S.S., Davidson R., Muir K.W. // Acta Neurol. Scand. 2014. V. 130. № 3. P. 197-203.

33. Schmidt H., Zeginigg M., Wiltgen M., Freudenberger P., Petrovic K., Cavalieri M., Gider P., Enzinger C., Fornage M., Debette S., et al. // Brain. 2011. V. 134. № 11. P. 3384-3397.

34. Sierra C., Coca A., Gomez-Angelats E., Poch E., Sobrino J., de la Sierra A. // Hypertension. 2002. V. 39. № 2. P. 343-347.

35. Takami S., Imai Y., Katsuya T., Ohkubo T., Tsuji I., Nagai K., Satoh H., Hisamichi S., Higaki J., Ogihara T. // Am. J. Hyper- tens. 2000. V. 13. № 2. P. 121-127.

36. Brenner D., Labreuche J., Pico F., Scheltens P., Poirier O., Cambien F., Amarenco P., GENIC Investigators. // J. Neurol. 2008. V. 255. № 7. P. 993-1000.

37. Jeunemaitre X., Soubrier F., Kotelevtsev Y.V., Lifton R.P., Williams C.S., Charru A., Hunt S.C., Hopkins P.N., Williams R.R., Lalouel J.M., et al. // Cell. 1992. V. 71. № 1. P. 169-180.

38. Jeunemaitre X., Inoue I., Williams C., Charru A., Tichet J., Powers M., Sharma A.M., Gimenez-Roqueplo A.P., Hata A., Corvol P., Lalouel J.M. // Am. J. Hum. Genet. 1997. V. 60. № 6.

P. 1448-1460.

39. Kunz R., Kreutz R., Beige J., Distler A., Sharma A.M. // Hypertension. 1997. V. 30. № 6. P. 1331-1337.

40. Staessen J.A., Kuznetsova T., Wang J.G., Emelianov D., Vlie- tinck R., Fagard R. // J. Hypertens. 1999. V. 17. № 1. P. 9-17.

41. Schmidt R., Schmidt H., Fazekas F., Launer L.J., Niederkorn

K., Kapeller P., Lechner A., Kostner G.M. // Hypertension. 2001. V. 38. № 1. P. 110-115.

42. Страмбовская Н.Н. // Сиб. мед. журн. 2014. № 1. С. 72 - 75.

43. Schmidt H., Fazekas F., Kostner G.M., van Duijn C.M., Schmidt R. // Stroke. 2001. V. 32. № 2. Р. 405-412.

44. Schmidt H., Aulchenko Y.S., Schweighofer N., Schmidt R., Frank S., Kostner G.M., Ott E., van Duijn C. // Stroke. 2004.

V. 35. № 11. Р. 2592-2597.

45. Gormley K., Bevan S., Markus H.S. // Cerebrovasc. Dis. 2007. V. 23. № 2-3. Р. 148-155.

46. Salminen L.E., Schofield P.R., Pierce K.D., Zhao Y., Luo X., Wang Y., Laidlaw D.H., Cabeen R.P., Conturo T.E., Tate D.F., et al. // Behav. Brain Res. 2016. V. 296. P. 85-93.

47. Zhang L., Miyaki K., Araki J., Song Y., Kimura T., Omae K., Muramatsu M. // Hypertens. Res. 2006. V. 29. № 1. Р. 751-758.

48. Pontremoli R., Ravera M., Viazzi F., Nicolella C., Berruti V., Leoncini G., Giacopelli F., Bezante G.P., Sacchi G., Ravazzolo R., et al. // Kidney Int. 2000. V. 57. № 2. Р. 561-569.

49. Julve R., Chaves F.J., Rovira E., Pascual J.M., Miralles A., Armengod M.E., Redon J. // Blood Press. Monit. 2001. V. 6. № 1. Р. 27-32.

50. Jimenez P.M., Conde C., Casanegra A., Romero C., Tabares A.H., Orias M. // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2007. V. 8. № 1. Р. 42-44.

51. Cosenso-Martin L.N., Vaz-de-Melo R.O., Pereira L.R., Cesa- rino C.B., Yugar-Toledo J.C., Cipullo J.P., de Souza Pinhel M.A., Souza D.R., Vilela-Martin J.F. // Eur. J. Med. Res. 2015. V. 20.

№ 1. Р. 1-9.

52. Орлова Н.В., Ситников В.Ф., Чукаева И.И., Прохин А.В. // Мед. альманах. 2011. № 3 (16). С. 81-84.

53. Amar K., MacGowan S., Wilcock G., Lewis T., Scott M. // Int. J. Geriatr. Psychiatry. 1998. V. 13. № 9. Р. 585-590.

54. Purandare N., Oude Voshaar R.C., Davidson Y., Gibbons

L. , Hardicre J., Byrne J., McCollum C., Jackson A., Burns A., Mann D.M. // J. Am. Geriatr. Soc. 2006. V. 54. № 9. Р. 13951340.

55. Paternoster L., Chen W., Sudlow C.L. // Stroke. 2009. V. 40.

№ 6. Р. 2020-2026.

56. Tran T., Cotlarciuc I., Yadav S., Hasan N., Bentley P., Levi C., Worrall B.B., Meschia J.F., Rost N., Sharma P. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2016. V. 87. № 3. Р. 260-266.

57. Toda N., Ayajiki K., Okamura T. // J. Hypertens. 2009. V. 27. № 10. Р. 1929-1940.

58. Meschia J.F., Nalls M., Matarin M., Brott T.G., Brown R.D. Jr., Hardy J., Kissela B., Rich S.S., Singleton A., Hernandez D., et al. // Stroke. 2011. V. 42. № 10. Р. 2726-2732.

59. Levinsson A., Olin A.C., Bjцrck L., Rosengren A., Nyberg F.

// Nitric Oxide. 2014. V. 39. P. 1-7.

60. Яковлева О.И., Вахрамеева Н.В., Ларионова В.И., Богданова М.А., Конради О.А. // Артериальная гипертензия. 2005. Т. 11. № 3. С. 195-200.

61. Баирова Т.А., Долгих В.В., Бимбаев А.Б.-Ж., Тугутова И.А., Хойкова О.Ч. // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. 2007. № 3 (55). С. 64-65.

62. Кузнецова Т.Ю., Гаврилов Д.В., Самоходская Л.М., Постнов А.Ю., Бойцов С.А. // Сиб. мед. журн. 2010. № 2. Т. 25. Вып. 1. С. 33-38.

63. Jin J.J., Nakura J., Wu Z., Yamamoto M., Abe M., Tabara Y., Yamamoto Y., Igase M., Kohara K., Miki T. // Hypertension. 2003. V. 41. № 1. Р. 163-167.

Страница:

•  1 
•  2 

статья "Артериальная гипертензия и церебральная микроангиопатия: генетические и эпигенетические аспекты взаимосвязи" скачать

Подобные документы

• Современные принципы лечения артериальной гипертензии

  Максимальное снижение риска развития осложнений артериальной гипертензии и смертности больных как основная цель лечения больных. Немедикаментозное лечение, принципы медикаментозной терапии. Побочные эффекты и противопоказания при лечении препаратами.
  
  презентация [2,4 M], добавлен 12.02.2013
  

• Артериальная гипертензия

  Быстропрогрессирующая (злокачественная) артериальная гипертензия. Причины летального исхода при артериальной гипертензии. Быстропрогрессирующее течение. Факторы риска. Классификация артериальной гипертензии по этиологии и артериального давления.
  
  реферат [24,1 K], добавлен 21.07.2008
  

• Информированность населения о факторах риска артериальной гипертензии

  Понятие артериальной гипертензии, причины возникновения. Артериальная гипертензия как важнейшая социально-экономическая и медицинская проблема. Анализ последствий повышенного артериального давления. Основные факторы риска артериальной гипертензии.
  
  презентация [216,3 K], добавлен 28.06.2012
  

• Артериальная гипертензия у детей и подростков

  Кодировка заболевания по МКБ-10. Критерии артериальной гипертензии в зависимости от возраста. Причины, механизм развития вторичной артериальной гипертензии в детском возрасте. Антигипертензивные препараты для парентерального и сублингвального применения.
  
  презентация [65,6 K], добавлен 23.12.2016
  

• Артериальная гипертензия

  Главные симптомы гипертензии. Ее основные типы и причины. Возможные осложнения артериальной гипертензии. Ретинопатия как уплотнению стенки сосудов внутренней части глаза – сетчатке. Медикаментозное и немедикаментозное лечение артериальной гипертензии.
  
  презентация [165,7 K], добавлен 21.08.2014
  

• Артериальная гипертония

  Повышенное давление как один из трех факторов риска ишемической болезни сердца. Причины артериальной гипертонии. Факторы, увеличивающие риск развития артериальной гипертензии. Осложнения артериальной гипертензии. Контроль над давлением и профилактика.
  
  презентация [272,7 K], добавлен 06.03.2013
  

• Гипертензии, связанные с беременностью

  Гипертензивные состояния во время беременности, хроническая артериальная гипертензия. Гестационная гипертензия, тяжелая преэклампсия, эклампсия. Критерии тяжести артериальной гипертензии. Функциональные системы, обеспечивающие гестационный процесс.
  
  презентация [358,2 K], добавлен 09.09.2013
  

• Эссенциальная гипертензия (первичная артериальная гипертензия)

  Причины и механизмы развития первичной артериальной гипертензии. Исследование основных клинико-морфологических форм, патоморфологии органов поражения для понимания профилактики, а также диагностики и лечения заболеваний сердечнососудистой системы.
  
  презентация [43,4 K], добавлен 19.10.2014
  

• Артериальная гипертензия у лиц молодого возраста

  Анатомофизиологические сердечно-сосудистой системы. Этиология, патогенез, клиника артериальной гипертензии. Основные средства профилактики и реабилитации: лечебная гимнастика, массаж, физиотерапия. Социальная значимость проблемы артериальной гипертензии.
  
  курсовая работа [62,7 K], добавлен 24.09.2014
  

• Диагностика и лечение артериальной гипертензии

  Клинический диагноз: основной (артериальная гипертензия) и сопутствующий (атеросклероз коронарных и мозговых артерий). План обследования, результаты осмотра, пальпации больной. Данные лабораторных и инструментальных исследований. Назначение курса лечения.
  
  история болезни [39,5 K], добавлен 06.05.2015
  

• Артериальная гипертензия, гипертрофия левого желудочка, стенокардия напряжения, гиперхолестеринемия

  Клинические проявления артериальной гипертензии. Основные признаки гипертрофии левого желудочка, стенокардии напряжения и поражения головного мозга. Медикаментозное лечение артериальной гипертензии. Выписной эпикриз больного при гиперхолестеринемии.
  
  история болезни [37,7 K], добавлен 28.10.2009
  

• Синдром артериальной гипертензии

  Физиологические механизмы регуляции артериального давления. Эссенциальная (первичная) и симптоматическая (вторичная) артериальная гипертензия. Стратификация риска сердечнососудистых осложнений. Программа обследования больных с гипертензивным кризом.
  
  курсовая работа [39,5 K], добавлен 26.06.2011
  

• Эссенциальная артериальная гипертензия II стадия. Степень АГ 2. Риск 3

  Жалобы при поступлении, история заболевания, анамнез жизни больной. Результаты медицинского осмотра, результаты клинического исследования. Вынесение окончательного диагноза эссенциальной артериальной гипертензии II стадии и его обоснование. План лечения.
  
  история болезни [39,3 K], добавлен 19.12.2011
  

• Артериальная гипертензия у детей

  Определение, причины, диагностика, лечение и статистика распространённости детской артериальной гипертензии. Показатели и формулы расчёта систолического и диастолического артериального давления у детей разного возраста. Почечная артериальная гипертензия.
  
  презентация [877,2 K], добавлен 08.02.2013
  

• Артериальная гипертензия и гипертонические кризы

  Особенности этиологии, патогенеза гипертонической болезни. Классификация и принципы стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений. Специфика лечения артериальной гипертензии. Классификация, диагностика и неотложная терапия гипертонических кризов.
  
  методичка [352,6 K], добавлен 27.12.2013
  

• Диагностика и лечение артериальной гипертензии в детском возрасте

  Особенности лечения артериальной гипертензии в детском возрасте: случаи применения монотерапии и комбинированной гипотензивной терапии. Краткая характеристика групп препаратов, применяющихся при комбинированном лечении. Лечение гипертонического криза.
  
  статья [15,4 K], добавлен 12.06.2011
  

• Современные подходы к индивидуализированной лекарственной и немедикаментозной терапии артериальной гипертензии

  Распространенность артериальной гипертонии, главные цели ее лечения. Целевые уровни артериального давления. Рекомендации по изменению образа жизни больных. Коррекция сопутствующих заболеванию факторов риска. Основные правила антигипертензивной терапии.
  
  презентация [1,1 M], добавлен 08.12.2011
  

• Особенности лечения артериальной гипертензии

  Диагностика, классификация, алгоритмы и особенности лечения артериальной гипертензии, в том числе у граждан пожилого возраста. Сущность, причины возникновения, патогенез, клиника, классификация, диагностика и возможные осложнения гипертонического криза.
  
  методичка [1,6 M], добавлен 20.12.2010
  

• Особенности лечения артериальной гипертензии у отдельных групп больных

  Принципы лечения пожилых людей, страдающих артериальной гипертензией (АГ). Значение изменения образа жизни. Коррекция имеющихся нарушений углеводного, липидного и пуринового обмена. Особенности сочетания сахарного диабета, ишемической болезни сердца и АГ.
  
  презентация [4,2 M], добавлен 03.03.2016
  

• Артериальная гипертензия

  Современные аспекты патогенеза и клинического течения эссенциальной артериальной гипертензии, влияние возрастных эндокринных нарушений на клиническое течение болезни у женщин. Особенности современной медикаментозной терапии и медицинской реабилитации.
  
  дипломная работа [2,6 M], добавлен 31.03.2018
  

Другие документы, подобные "Артериальная гипертензия и церебральная микроангиопатия: генетические и эпигенетические аспекты взаимосвязи"

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам