Влияние микробиоты кишечника на функционирование центральной нервной системы

Размещено на http://www.allbest.ru/

Сеченовский университет

Влияние микробиоты кишечника на функционирование центральной нервной системы

Еременко И.И.

Внимание исследователей приковано к кишечной микрофлоре уже не первое столетие. Великий русский ученый Илья Ильич Мечников видел в толстом кишечнике и в населяющих его микробах одну из главнейших опасностей для здоровья человека, а также считал микрофлору одним из основных факторов, влияющих на старение [1]. Его по праву можно считать одним из основателей такого взгляда на микроорганизмы внутри человека: такие предложенные им методы, как употребление «мечниковской простокваши» с целью нормализации состояния микрофлоры, можно считать во-многом прорывными и действенными. Использование методов, основанных на аналогичных принципах, сейчас активно разрабатывается учеными всего мира [2].

Микробиом (микробиота, микрофлора) - сложноорганизованная, подчиняющаяся законам система микроорганизмов, населяющих различные участки человеческого организма, которая при всей своей значимости может играть роль отдельного органа, выполняющего огромное множество функций, в числе которых - регуляторная, на которой в данном обзоре сделан особый акцент [3].

Регуляторная функция микрофлоры важна с точки зрения влияния на иммунную, сердечно-сосудистую, но, что особенно важно, центральную нервную систему (ЦНС) [4]. Изучение возможностей регуляторных возможностей микробиома необходимо: по данным ВОЗ, в мире насчитывается почти 50 млн. человек, страдающих деменцией (на долю болезни Альцгеймера из них приходится около 75% случаев), по другим неврологическим заболеваниям статистика так же неутешительна [5]. В последнее время появляется бесчисленное множество исследований, свидетельствующих о роли микробиоты в развитии патологий ЦНС. Ниже приведен анализ актуальных научных работ, доказывающих, что одной из ключевых причин развития этих заболеваний является изменение микробиоты организма, и исправление и нормализация ее жизнедеятельности может сыграть немаловажную роль в профилактике и облегчении течения данных заболеваний. Одновременно с этим все указанные исследования подвергнуты критическому рассмотрению. В конечном итоге автор преследует цель ответить на вопрос: является ли кишечный микробиом ключом к профилактике и терапии некоторых нейродегенеративных заболеваний, в частности, болезни Альцгеймера. Если же этот вопрос подробно не проработать, здравоохранение рискует упустить возможность спасения многих миллионов людей в будущем - по данным ВОЗ, число больных неврологическими заболеваниями будет только увеличиваться [5]. Данный обзор должен сыграть ознакомительную роль для российских исследователей, врачей и студентов с целью привлечения их внимания к данному аспекту одной из сложнейших проблем патогенеза и терапии нейродегенеративных заболеваний. Обзор разделен на общую и частную части: в общей приведены основные и базовые данные по теме обзора, в частной представлена информация по участию микрофлоры в патогенезе болезни Альцгеймера. Перед обсуждением указанной темы необходимо отметить, что на данный момент такие взаимосвязи находятся на начальных этапах изучения. Регулярно появляются исследования, проводимые как in vivo, так и in vitro, иногда противоречивые, поэтому автор в данном обзоре опирается прежде всего на наиболее подтвержденные исследования.Научный обзор построен на детальном изучении статей из авторитетных и рецензируемых журналов, анализе, сопоставлении различных научных результатов в области изучения взаимосвязи микробиома и ЦНС и, в конечном итоге, представлении этих данных в качестве материала для ознакомления российским исследователям, неврологам, а так же всем специалистам, занимающимся вопросами нейродегенеративных заболеваний.

Общий обзор взаимосвязи заболеваний нервной системы с микробиомом

В современных англоязычных исследованиях часто можно увидеть понятие «ось микробиом-кишечник-мозг» («microbiota-gut-brain axis») [6],[7],[8]. Оно сформировалось как результат множества самых разных научных исследований, проведенных в разных странах, причем исследователи, изучавшие самые разные патологические процессы в нервной системе (аутизм, стрессовые ситуации, тяжелые нейродегенеративные заболевания) приходили к выводу, что изучаемый ими процесс так или иначе взаимосвязан с состоянием кишечной микрофлоры объектов их исследований. Так, ключевыми можно считать одни из первых результатов в данном вопросе, полученные в 2013 году: исследователи, занимавшиеся изучением аутизма, обнаружили, что изменение микрофлоры кишечника у беременных мышей может вызывать «материнскую иммуную активацию» («maternal immune activation»), что в дальнейшем вело к развитию аутизмоподобных нарушений у новорожденных мышат. А добавление специфических метаболитов, полученных от бактерий здоровой микрофлоры, в рацион мышат, снижало проявление нервных нарушений и вызывало общее улучшение данных функций [9]. Данная работа показательна как одна из первых, наглядно демонстрирующих, что микробиом очень тесно связан с развитием нервной системы (так как его изменение в материнском организме коррелирует с нарушениями внутриутробного развития нервной системы), а также как доказательство того, что восстановление нарушенной жизнедеятельности микрофлоры влечет за собой и улучшение состояния ЦНС.

Следует выделить два базисных основания взаимосвязи микробиома и центральной нервной системы: во-первых, существует настоящая ось микробиом-кишечник-мозг, существование которой доказано, а ее функционирование активным образом изучается и в скором времени весьма вероятно клиническое применение полученных результатов. Во-вторых, данная ось функционирует за счет трех основных влияний, которые кратко можно обозначить как «гуморальные», «иммунные» и «нервные».

Гуморальные влияния

Метаболиты микробиоты могут влиять непосредственно на нервную систему - в данный момент наиболее обоснованными следует считать два основных пути гуморальных влияний: первый из них связан с тем, что некоторые метаболиты микрофлоры могут вызывать оксидативный стресс и провоцировать развитие нейродегенеративных заболеваний [10]. Необходимо подробно остановиться на оксидативном стрессе. Многочисленные исследования нейродегенерации связывают ее патогенез с повреждающим действием свободных радикалов на нейроны, связанным с воздействием на такие компоненты, как плазмолемма клеток, внутри- и внеклеточные белки, а также на митохондрии и генетический материал клеток [11]. Оксидативному стрессу некоторые исследователи приписывают ключевую роль в активации апоптоза нервных клеток (вследствие повреждения митохондрий и ДНК, а также изменения конформации и повреждения внутриклеточных белков активируется внутренний путь апоптоза), что очень характерно для болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Были осуществлены исследования, цель которых состояла в том, чтобы связать метаболизм микробиоты с появлением в крови веществ, способных индуцировать окислительный стресс в организме [12]. Было выявлено, что дисбиоз кишечника сопровождается повышением содержания оксида азота (NO) в крови. Небольшие дозы NO оказывают нейропротективное действие, однако слишком высокий его уровень может вызывать образование активных форм кислорода и пероксинитрита, запускающие цепь реакций свободного перекисного окисления липидов в нервной ткани. Другие метаболиты, относящиеся к коротко-цепочечным жирным кислотами (short-chain-fatty-acids, SCFAs), напротив, оказывают нейропротективный эффект за счет индуцирования образования глутатиона в нервных клетках, а также за счет снижения синтеза активных форм кислорода в митохондриях [13]. Следует заметить, что указанные эффекты показаны in vitro и in vivo только на животных, и не до конца понятно, насколько велик их вклад в патогенез нейродегенерации в человеческом организме, тем не менее приведенные данные подтверждены на достаточном доказательном уровне и необходимо продолжение исследований о роли микробиома в потенцировании оксидативного стресса в нервной ткани. Второй аспект гуморальных влияний связан с возможным контролем и регуляцией экспрессии определенных генов в нервной ткани некоторыми метаболитами микрофлоры. Так, несколько исследований показали in vivo способность микробного липополисахарида (LPS) влиять сразу на несколько геномных механизмов считывания информации [14]. При дисбиозе кишечника, а также при некоторых состояниях, при которых повышается проницаемость кишечного барьера (воспалительные заболевания кишечника), в крови повышается концентрация LPS, поэтому данное влияние может быть потенциально актуальным для клиники. В исследованиях in vivo показаны сразу несколько возможных механизмов: продемонстрирована способность LPS связываться с регуляторными участками хроматина ядер нейронов, способность снижать синтез мРНК и экспрессию гена легкой цепи нейрофиламента (NF-L), который является одним из основных структурных компонентов цитоскелета нейронов. В конечном итоге была показана взаимосвязь между действием LPS и снижением числа синапсов на нейронах, а также общее нарушение нейрональной цитоархитектоники, характерное для нейродегенерации. Как и в случае влияния на оксидативный стресс, данных пока недостаточно, чтобы говорить о конкретной значимости указанных механизмов для нейродегенерации в живом организме. Гуморальные влияния микробиоты являются потенциально значимыми в патогенезе нейродегенерации, тем не менее, пока нет оснований, чтобы утверждать их ценность в развитии патологии в живом организме. С целью выяснения этого факта, необходимо, по возможности, продолжение изучения гуморальных влияний микрофлорыв условиях человеческого организма.

Нервные влияния

Понимание других путей взаимодействия между кишечной микробиотой и ЦНС основано на гипотезе о возможной роли блуждающего нерва в качестве связующего звена между ними. Регуляторные воздействия могут быть направлены как от ЦНС к кишечнику, так и в обратном направлении. В частности, в одном хорошо организованном исследовании подробно разобран достаточно давно известный хирургический метод стимуляции блуждающего нерва (применяемый при различных патологиях ЦНС - при боковом амиотрофическом склерозе, эпилепсии, депрессии и некоторых других). Была высказана гипотеза, что позитивный эффект данной методики связан с влиянием блуждающего нерва на кишечную микробиоту и состояние кишечного эпителиального барьера [15]. Гипотеза не была подтверждена в полной мере: изменения микробиоты по сравнению с контрольной группой наблюдались, но были незначительны. Тем не менее, в обсуждении авторы сами указывают на несовершенство примененного метода стимуляции блуждающего нерва (они использовали минимальный эффективный ток в течение достаточно короткого времени), и вполне возможно, что, изменения в микробиоте и кишечнике были бы более значительными при других условиях проведения эксперимента. Другие исследования занимались изучением воздействия микробиоты на стенки кишечника и блуждающий нерв. Такие влияния обеспечиваются за счет обильной иннервации ЖКТ блуждающим нервом, и была показана модулирующая роль этого нерва в жизнедеятельности микробиоты и состоянии кишечной стенки [16]. В норме функция блуждающего нерва реализуется как за счет прямой иннервации гладкомышечных клеток и интрамуральных ганглиев кишечной стенки, так и за счет паракринного действия ацетилхолина и нейромодуляторов на другие ее компоненты. В частности, показано такое паракринное влияние на клетки иммунного надзора, постоянно находящиеся в подслизистой основе кишечной стенки, а также на энтерохромаффиноподобные клетки и клетки APUD-системы, что может играть роль в поддержании целостности кишечного эпителиального барьера, а также в модуляции воспалительного ответа кишечника при дисбиозе или других патологических состояниях в нем. В другом исследовании авторы указывают на противовоспалительный эффект активации блуждающего нерв (за счет ингибирования активности клеток воспаления)[17]. Однако, повышенная проницаемость на фоне уже возникшей патологии создает предпосылки для формирования порочного круга, при котором проникающие через нарушенный барьер микробные метаболиты нарушают функцию блуждающего нерва, тем самым усугубляя повышенную проницаемость барьера. При этом некоторые исследования демонстрируют, что влияния микробиоты не ограничиваются местным воздействием, а могут по волокнам блуждающего нерва перемещаться по направлению к ЦНС [18]. В этих исследованиях показан подобный эффект для болезни Паркинсона: показано влияние метаболитов микрофлоры на волокна блуждающего нерва и последующее их участие в развитии нейродегенерации - есть предположение о том, что инициальным звеном формирования так называемых телец Леви, состоящих из дефектного б-синуклеина и некоторых других внутриклеточных компонентов нейронов при болезни Паркинсона, являются метаболиты, обладающие нейротоксичностью и попадающие в головной мозг по волокнам блуждающего нерва. Косвенно данная теория подтверждается тем, что на начальных этапах болезни Паркинсона патологоанатомические исследования выявляют тельца Леви в области ствола головного мозга, где находятся ядра блуждающего нерва, однако, даже если это и так, то остается непонятным, как болезнь распространяется дальше и почему в большей мере затрагивается черная субстанция. нервный микробиота психический аутизм

Иммунные влияния

Существует представление о сложном состоянии, развивающемся в организме при наличии какого-либо хронического воспалительного очага, после перенесенной серьезной травмы или психического потрясения, а, возможно, что данное состояние может возникать внутриутробно у плода при наличии нарушений в организме матери, называемое нейровоспалением [19]. Некоторые авторы признают, что указанные патологические процессы могут провоцировать специфическую активацию глиальных клеток в ЦНС, переводя их из состояния наблюдения в состояние активации, что, в свою очередь, вызывает ряд самых разнообразных эффектов: изменяется функционирование и питание нейронов, уменьшается количество синапсов, а также изменяется проницаемость гемато-энцефалического барьера [20]. В период внутриутробного развития нарушается также созревание нейральных стволовых клеток и формирование нормальной цитомиелоархитектоники головного мозга, что может играть определенную роль в дальнейшем развитии аутизма у детей [9]. Некоторые исследования отмечают, что такое нейровоспаление может возникать вследствие повышения проницаемости кишечного эпителиального барьера вследствие таких состояний, как воспалительное заболевание или дисбиоз кишечника [21]. В последние годы все большее внимание нейровоспалению стали уделять при изучении депрессии [22]. Не до конца понятно, может ли нейровоспаление играть роль в патогенезе нейродегенеративных расстройств. Иммунные влияния остаются самыми сложными и неизученными в контексте взаимодействия между микробиотой, кишечником и ЦНС, но при этом одними из самых обоснованных и подтвержденных in vivo для таких заболеваний, как аутизм и депрессия.

Взаимосвязь микробиоты с развитием болезни Альцгеймера

Одним из самых серьезных вызовов для современной медицинской науки является болезнь Альцгеймера - по данным ВОЗ, она является причиной деменции в 75% случаев, а этих случаев в мире насчитывается до 50 миллионов [5]. Механизм развития патологического процесса на данный момент достоверно неизвестен: существуют версии, что патогенез связан с точечными генными мутациями, известны также факты и о значимости сдвигов показателей во внутренних средах, увеличении содержания свободных радикалов в крови в нарушении структуры вышеуказанных молекул [23]. На данный момент, можно с уверенностью дополнить и подтвердить данные теории с точки зрения влияния микробиоты на данный патологический процесс.

Гуморальные влияния микрофлоры в патогенезе болезни Альцгеймера

Упомянутые выше гуморальные эффекты микрофлоры полностью применимы по отношению к болезни Альцгеймера. Следует упомянуть, что описанные выше высокие дозы микробного NO потенцируют развитие и прогрессирование окислительного стресса в наименее устойчивых к нему клетках, а именно в нейронах коры больших полушарий. Кортикальные нейроны одни из самых чувствительных к гипоксии, окислительному стрессу за счет относительно слабых механизмов антиоксидантной защиты и высочайшего уровня метаболизма, именно поэтому эффекты, связанные с оксидативным стрессом, затрагивают прежде всего именно их. Не менее важная роль выявлена и у упомянутых выше SCFAs - показано, что они оказывают нейропротективный эффект как на кортикальные нейроны, так и на нейроны гиппокампа. Предполагаемый механизм связан со снижением выработки активных форм кислорода в митохондриях и усилением антиоксидантной защиты [12].

Исследование, говорящее о том, что липополисахарид, полученный из микробиома, заселяющего ЖКТ человека, ингибирует экспрессию гена легкой цепи нейрофиламента (NF-L) в нервной ткани, а снижение количества соответствущей матричной РНК и NF-L является признаком дегенеративных изменений в мозге и сопровождает атрофию нейронов и синапсов при болезни Альцгеймера [14]. Легкая цепь нейрофиламента - важнейших компонент цитоскелета нейронов, изменение его строения и функций могут быть одним из компонентов нейродегенерации, Это исследование доказывает, во-первых, зависимость патогенеза болезни от изменений в геноме (от транскрипции определенных генов), а, во-вторых, наличие прямого влияния метаболитов человеческого микробиома на считывание генетической информации в нервной ткани.

В другой научной работе исследовалась взаимосвязь между триметиламиноксидом (TMAO) и развитием болезни Альцгеймера. Данное вещество образуется в ходе катаболизма экзогенных липидов микрофлорой кишечника, и его связывают с патогенезом самых разнообразных заболеваний - есть исследования о взаимосвязи его с развитием атеросклероза и нарушений сердечно-сосудистой системы [24], но также данное вещество связывают с развитием нейродегенеративных заболеваний, в частности, болезни Альцгеймера. Выяснилось, что уровень содержания триметиламиноксида в цереброспинальной жидкости повышен у людей, страдающих деменцией, ассоциированной с болезнью Альцгеймера, по сравнению с людьми, не страдающими когнитивными расстройствами [25]. Также, повышенное содержание данного вещества в ликворе ассоциировано с биомаркерами болезни Альцгеймера - фосфориллированным тау и вышеупомянутой NF-L [25]. Не до конца ясно, какова роль гиперфосфорилированного тау в болезни Альцгеймера, возможно, что его изменения усугубляют нарушение цитоархитектоники клеток, еще менее ясно, как именно ТМАО усиливает его фосфорилирование и нарушает его функционирование. В других исследованиях продемонстрирована способность ТМАО направлять обмен APP по амилоидогенному пути, усиливая экспрессию в-секретаз - была продемонстрирована статистическая связь между повышенным уровнем ТМАО, уровнем в-секретазы и в-амилоидным белком (механизм такого влияния, опять же, неизвестен) [26]. Следует отметить, что ТМАО образуется из липидных предшественников, избыточный уровень его образования может быть связан с диетологическими проблемами у пациентов, которые могут сопровождать состояние повышенной проницаемости кишечного барьера, что потенцирует действие и других механизмов влияния микрофлоры [27]. Данное исследование показывает взаимосвязь метаболита кишечной микрофлоры и нервной системы, а также подтверждает теорию о том, что изменение показателей внутренних жидких сред (крови, ликвора) и появление в них повышенного содержания определенного вещества может быть причиной начала патологического процесса, ведущего к развитию болезни Альцгеймера.

Нервные и иммунные влияния микрофлоры в патогенезе болезни Альцгеймера

Вследствие того, что в контексте болезни Альцгеймера нервные и иммунные влияния микрофлоры потенциально могут быть тесно связаны, следует рассмотреть их вместе. Исследования утверждают, что нейровоспаление может сопровождаться нейромедиаторными сдвигами в ЦНС, что может способствовать развитию нейродегенерации [28]. Хроническая активация глиальных клеток провоспалительными цитокинами, и, возможно, метаболитами и компонентами клеток микробиоты приводит к дефициту серотонина и норадреналина в головном мозге, которые могут выполнять модулирующую роль в функционировании нейронов и обменных процессах нервной ткани. Одно из исследований показывает, что стимуляция ветвей блуждающего нерва (подобная той, что обсуждалась выше в общей части обзора) у экспериментальных животных может стимулировать выработку норадреналина в locus coeruleus («голубое пятно») в варолиевом мосту, а норадреналин, в свою очередь, может оказывать модулирующее действие на микроглию, метаболиты которой играют определенную роль в патогенезе болезни Альцгеймера [29]. Высказано предположение, что данный путь может быть использован компонентами, происходящими из микробиоты кишечника, которые попадают в ядра блуждающего нерва, затем распространяются и оказывают нейротоксичный эффект на некоторые зоны головного мозга, что приводит к дефициту указанных нейромедиаторов, а также вызывают активацию микроглии, вызывая нейровоспаление. Это исследование, показывающее важность влияния нервной компоненты оси микробиом-кишечник-мозг, открывает новые перспективы в использовании хирургического метода стимуляции блуждающего нерва при лечении болезни Альцгеймера, а также демонстрирует возможный путь, участвующий в патогенезе данной патологии.

Помимо этого влияния, был выделен дополнительный этиологический фактор: описана роль небезызвестной бактерии вида H. pylori в возможном воздействии на иммуную систему и активации хронического воспаления, что может оказать большое влияние на развитие болезни Альцгеймера [30]. Авторы описывают патофизиологическую модель такого влияния с точки зрения постоянной стимуляции гастроинтестинальной лимфоидной ткани и формирования ассоциированного с этим состояния нейровоспаления в ЦНС. Так как учение о нейровоспалении само по себе находится на ранних этапах становления, следует учитывать возможность и такого пути его патогенеза.

Перспективы клинического применения полученной информации

В соответствии с основными направлениями влияния микрофлоры на ЦНС, можно выделить и три основных направления профилактического и терапевтического подхода. Первый подход - регуляция состава микробиома с помощью антибиотиков/про- и пребиотиков. Когда станет известно, какие именно микробы связаны с наибольшим риском развития патологий ЦНС, возможно будет прицельно влиять на них - пока, к сожалению, подробных данных относительно конкретных микробов нет (кроме H. pylori). Есть также возможность влиять на гуморальные механизмы путем синтеза антагонистов некоторых особенно токсичных метаболитов - в частности, разрабатываются фармакологические антагонисты ТМАО [31]. Второй подход - воздействие на нервные влияния, возможно несколько способов воздействия, основной описан выше: это хирургическая стимуляция ветвей блуждающего нерва. Возможно, в дальнейшем будут разработаны и другие методики. Третий подход - влияние на иммунные механизмы и нейровоспаление. Это один из самых перспективных подходов. Он включает в себя комплексную терапию: выявление и санацию очага хронического воспаления, а также возможные патогенетические направления подавления нейровоспаления, которые на данный момент только разрабатываются.

Заключение

Существование оси «микробиота-кишечник-мозг» доказано, показаны отдельные механизмы ее существования - гуморальные, нервные и иммунные. Во многом они взаимосвязаны и разделить их трудно. Что немаловажно, микробиота может играть как позитивную, так и негативную роль в патогенезе заболеваний нервной системы (так, небольшая концентрация NO, синтезируемого микробиотой, оказывает нейропротективный эффект, а высокая - напротив, декструктивный), при этом гуморальные влияния могут быть опосредованы потенцированием оксидативного стресса в нейронах, а также прямым воздействием микробных метаболитов на геном нервных и глиальных клеток. Нервные влияния - в основном, опосредованные волокнами блуждающего нерва могут поддерживать нормальное состояние кишечного эпителиального барьера, а также могут служить транспортной осью для микробных метаболитов на их пути в ЦНС. Иммунные влияния изучены меньше, но представляют огромный интерес с точки зрения терапии аутизма, депрессии, и, возможно, нейродегенеративных заболеваний. Особое внимание при изучении болезни Альцгеймера следует уделить гуморальным влияниям (в особенности - триметиламиноксиду), нервным (стимуляция блуждающего нерва как метод терапии), и иммунным (возможной связи хронического воспаления и развития нейродегенерации). Большинство приведенных исследований на данный момент достаточно умозрительны, в основном проведены либо in vitro, либо на животных моделях, и не до конца понятно, насколько значимый вклад может вносить микробиота в развитие патологии нервной системы, однако, представленные данные открывают достаточно перспективную область для исследований.

Список литературы

1. Bested AC. Intestinal microbiota, probiotics and mental health: from Metchnikoff to modern advances: Part I - autointoxication revisited. Gut Pathog. / AC Bested, AC Logan, EM Selhub. - 2013.

2. Roy Sarkar S. Gut microbiota in neurodegenerative disorders / S Roy Sarkar, S Banerjee // J Neuroimmunol. 2019.

3. Pronovost GN. Perinatal Interactions between the Microbiome, Immunity, and Neurodevelopment / GN Pronovost, EY Hsiao. // Immunity. 2019 Jan 15;50(1):18-36. doi: 10.1016/j.immuni.2018.11.016.

4. Gulas E. Can microbiology affect psychiatry? A link between gut microbiota and psychiatric disorders / E Gulas, G Wysiadecki, D Strzelecki, O Gawlik-Kotelnicka, M Polguj. // Psychiatr Pol. 2018 Dec 29;52(6):1023-1039.

5. Kowalski K. Brain-Gut-Microbiota Axis in Alzheimer's Disease / K. Kowalski, A. Mulak // J Neurogastroenterol Motil. 2019 Jan; 25(1): 48-60. Published online 2019

6. Liang S. Gut-Brain Psychology: Rethinking Psychology From the Microbiota-Gut-Brain Axis / S Liang, Wu X, Jin F.// Front Integr Neurosci. 2018; 12:33. Published online 2018 Sep

7. Wang HX Gut Microbiota-brain Axis / HX Wang, YP.Wang // Chin Med J (Engl) 2016 Oct 5;

Размещено на Allbest.ru