Релаксин в мужской репродукции

Размещено на http://www.allbest.ru/

Московский государственный университет имени М.В.ЛОМОНОСОВА

ФАКУЛЬТЕТ ФУНДАМЕНТАЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ

Реферат по молекулярной эндокринологии

Релаксин в мужской репродукции

Выполнила студентка 2 курса

Лечебное дело 206 группа

Садикова Амина Султановна

Преподаватель: Смирнова Ольга Вячеславовна

Москва

Оглавление

гормон релаксин физиологический рецепция

• Основная часть
• Структура и синтез
• Механизм действия
• Рецепция
• Физиологическое действие
• Метод тестирование уровня гормона
• Релаксин как маркер определенного физиологического состояния
• Патофизиологическое действие при недостатке и избытке гормона
• Паталогии, связанные с нарушением продукции и рецепции гормона
• Препараты гормона и их использование в медицине
• Релаксин и RXFP1 рецепторы в мужской репродуктивной системе
• INSL3 в мужской репродуктивной системе
• Другие релаксиноподобные пептиды в мужской репродукции
• Клиническое применение релаксиноподобных пептидов
• Заключение
• Список литературы
• 

• Расслабление гладкой мускулатуры

• способствует расширению кровеносных сосудов в нескольких органах и тканях, включая матку, молочную железу, легкие и сердце;

• оказывает хронотропное действие на сердце;

• подавляет стимуляцию эндотелина-1, самого сильного вазоконстриктора при сердечной недостаточности;

• ингибирует высвобождение гистамина тучными клетками, что позволяет противодействовать экспериментальной аллергической астме;

• подавляет агрегацию тромбоцитов и их высвобождение мегакариоцитами;

• влияет на секрецию гормонов гипофизом;

• способствует регулированию баланса жидкости

Метод тестирование уровня гормона

Примерно в 80-х годах двадцатого века одни из первых ученые медицинского университета Южной Каролины (E.M. O'Byrne, B.T. Carriere,

L. Sorensen et al.) определили уровень релаксина у беременных женщин на разных сроках с помощью радиоиммунного анализа (RIA) крови[13].

В наши дни тесты на определения уровня релаксина применяются для собак или кошек в качестве тестов на беременность. тест, базирующийся на иммунохроматографической методике “lateral flow” (растекание капли жидкости в радиальном направлении) с использованием двух уникальных моноклональных антител.

В случае присутствия релаксина в сыворотке/плазме его молекулы будут связываться с мобильными антирелаксиновыми антителами, присоединенными к частицам коллоидного золота.

Во время миграции этих комплексов вдоль тестового окошка (В) тестовой мембраны они будут захватываться имобилизированными антителами к релаксину в зоне тестового окошка (В), формируя розово-пурпурную цветную полосу. Параллельно этим комплексам мобильные поликлональные антикроличьи антитела мигрируют вдоль мембраны теста, формируя комплексы с иммобилизированными IgG-антителами кролика в зоне контрольного окошка (С). Появление розово-пурпурной цветной полосы в контрольном окне (С) свидетельствует о правильном проведении теста[14]

Релаксин как маркер определенного физиологического состояния

Релаксин как маркер недержания мочи у беременных - релаксин стимулирует рост эпителиальных клеток влагалища, гладкомышечных клеток и сосудов; оказывает вазодилатирующий эффект на микроциркуляторное русло, что ведет к повышению максимального давления закрытия уретры; предотвращает ремоделирование соединительной ткани в области шейки мочевого пузыря при активном росте матки.

Известно, что во время беременности происходит физиологическое повышение уровня релаксина, который к 12 неделям достигает максимальных значений. На 17-й неделе беременности концентрация релаксина снижается в 2 раза. Таким образом, снижение концентрации сывороточного релаксина понижает адаптационные возможности нижних мочевых путей и обусловливает развитие патогенетических механизмов недержания мочи. Следовательно, Выявленный сниженный уровень релаксина предполагает развитие заболевания и подтверждает целесообразность назначения специального курса комплексной поведенческой терапии беременным[15]

Релаксин как маркер преждевременных родов - еще в 1988 г. Было показано, что беременные, у которых в дальнейшем происходили преждевременные роды, в течение беременности имели более высокие уровни релаксина с сравнении с теми, которые родили своевременно[16]. В последующих исследованиях результаты были подтверждены, пока не было выяснено следующее. Как известно уровень релаксина у беременных женщин достигает пика приблизительно к десятой неделе, а затем постепенно идет на спад. В исследовании 2006 года было выявлено, что у девушек в группе преждевременных родов снижение релаксина было более медленным, в итоге на поздних сроках у них были определены более высокие концентрации релаксина в сравнении с группой срочных родов. У родивших досрочно женщин уровень релаксина снижался на 0,9 % в неделю, в то время как в контрольной группе -- на 1,9 % в неделю. На основании полученных данных авторами были сделаны выводы, что динамическое определение уровня релаксина в течение беременности может быть эффективным для идентификации женщин групп высокого риска по преждевременным родами[17].

Патофизиологическое действие при недостатке и избытке гормона

Избыток гормона может привести к угнетению работы ЦНС, что может привести к развитию состояния сильной сонливости или, в боле тяжелых случаях, даже к коматозному состоянию.

Недостаток гормона может привести к снижению почечного кровотока, вследствие снижения вазодилататорного воздействия на почечные сосуды, что опосредованно приведет к снижению скорости и нарушениям выведения жидкости и определенных веществ, почечной фильтрации выводимых исключительно с мочой, из организма. Также из-за недостатка релаксина может не происходить успешной эмбриональной имплантации донорскими эмбрионами или могут быть вызваны нарушения подготовки эндометрия матки к имплантации

Паталогии, связанные с нарушением продукции и рецепции гормона

Релаксин является важным медиатором, играющим роль в развитии преэклампсии. Релаксин обладает сосудорасширяющим эффектом, который опосредован его рецепторами RFXP, экспрессия которого наиболее выражена в сосудах гладкой мускулатуры[18]. Также была показана связь между низкой концентрацией релаксина в первом триместре беременности и повышенным риском развития ПЭ. Предполагается, что низкий уровень релаксина в начале беременности приводит нарушению децидуализации и инвазии трофобласта, тем самым предрасполагая к развитию ПЭ[19]

Препараты гормона и их использование в медицине

Серелаксин - рекомбинантный аналог человеческого пептидного гормона релаксина-2. Оказывает вазодилатирующее действие. Осуществляет релаксацию сосудов системного кровотока и сосудов почек, что ведет к увеличению общей податливости сосудистого русла и увеличению сердечного выброса. Кроме того, серелаксин оказывает благоприятное воздействие на процессы ремоделирования соединительной ткани, в результате чего уменьшаются гипертрофия и фиброз миокарда. Также кардиопротективное действие серелаксина опосредовано предотвращением воспаления и окислительного стресса. Возможно терапевтическое применение серелаксина при сердечной недостаточности: при достижении определенного уровня серелаксина в сыворотке крови улучшается желудочково-артериальное сопряжение, процессы вазорелаксации, кровоток и перфузия органов.

Релаксин и RXFP1 рецепторы в мужской репродуктивной системе

мРНК Н2-релаксина была обнаружена в яичке человека (рис. 4) с использованием множественных тканевых микрочипов. Иммуногистохимия не смогла обнаружить специфическое окрашивание в яичке человека с использованием антипорсинового антитела к релаксину [20]. Напротив, предстательная железа человека, по-видимому, является относительно постоянным источником экспрессии релаксина Н2, что определяется микроматрицами (рис. 2), а также real time-ПІ [P [21] и на иммуногистохимическом уровне в секреторном эпителий [20]. Это подтверждается его идентификацией также в культивируемых клетках предстательной железы и раке предстательной железы [22][23][24]. Другие ткани мужской мужской репродуктивной системы не оценивались.

Представляется вероятным, что иммунореактивный релаксин, идентифицированный в семенной плазме человека [25][26], в соответствии с его структурой и последовательностью, является Н2 релаксином [25] и имеет простатический характер происхождения. Хотя в некоторых более ранних исследованиях сообщалось об очень высоких уровнях семенного релаксина, это может быть связано с перекрестной реактивностью и неспецифичностью используемых антител [27]. Релаксин присутствует в эякулированной семенной плазме, логично предположить, что он может реагировать со специфическими рецепторами в дистальном отделе женского тракта. Рецептор RXFP1 экспрессируется во всем женском репродуктивном тракте, включая шейку матки и влагалище, хотя есть некоторые сомнения относительно его клеточной локализации, в которую вовлечены, помимо клеток гладких мышц, эпителиальные и стромальные клетки [28][29]. Большинство таких исследований были проведены на грызунах, где наблюдается сильный цервикальный ответ на релаксин; однако клинические испытания не смогли показать значительного влияния релаксина насмягчение шейки матки у женщин в период беременности, когда можно наибольший ответа на введенный релаксин [30].

Относительно мало известно об экспрессии рецепторов RXFP1 в мужском тракте человека. Применение различных специфических антител против RXFP1 на срезах яичка человека не позволило идентифицировать специфические эпитопы, и количественно значимых сигналов гибридизации для мРНК RXFP1 не было выявлено, хотя это возможно увидеть в яичках человека с помощью real time-ПЦР [31]. Это отличается для предстательной железы человека, где постоянная экспрессия мРНК RXFP1 очевидна как в нормальных, так и в раковых тканях [22]. Рецептор RXFP1 также был идентифицирован на эякулированных сперматозоидах человека [32][33], и было показано, что релаксин влияет на параметры спермы человека in vitro, уменьшая апоптоз и повышая митохондриальную активность и гиперактивацию уровня кальция и цАМФ, а также акросомную реакцию [33]. В нескольких исследованиях изучалась роль рецепторов релаксина и RXFP1 в раке предстательной железы человека и его прогрессировании. В частности, в то время как уровни рецептора RXFP1 не различаются между нормальной и раковой тканью, пептид релаксина более высоко экспрессируется в последних клетках [22][34][35] и повышенная экспрессия RLN2 была зарегистрирована во время нейро-эндокринной дифференцировки клеток простаты [36]. Также было показано, что мутант P53 регулирует экспрессию RLN2 посредством прямого связывания с его промотором гена [37]. По-видимому, Н2-релаксин может регулировать экспрессию простат-специфического антигена через андроген- опосредованный путь путем активации PI3K / Akt / NFkB и компонентов передачи сигналов Я-catenin / Wnt [35][38][39]. В клеточной культуре релаксин действует на линии рака предстательной железы, увеличивая пролиферацию, миграцию и инвазивность, предположительно, за счет увеличения оборота внеклеточного матрикса[35][40][41][42]

INSL3 в мужской репродуктивной системе

INSL3, из-за его сходства с релаксином, первоначально упоминался как релаксиноподобный фактор. Он был независимо идентифицирован с использованием методов дифференциального клонирования как высокоэкспрессированный транскрипт в яичках хряков и мышей[43]. Впоследствии было также показано, что он экспрессируется на высоком уровне в яичке человека [44]. Для всех исследованных видов млекопитающих INSL3 является основным секреторным продуктом зрелых интерстициальных клеток Лейдига. Более того, INSL3 в кровотоке появляется исключительно из клеток Лейдига и и только оттуда, что делает INSL3 уникальным биомаркером функциональной способности клетки Лейдига [45]. У нормальных мужчин концентрация INSL3 в кровотоке составляет приблизительно 1 нг ¦ мл 1 (в диапазоне 0,5-2,0- нг ¦ мл 1), в то время как у пациентов с клинфелтером, у пациентов с тяжелым бесплодием, у мужчин с униорхидом или у пациентов с подавленной осью гипоталамо- гипофизарно-гонадный (ГПГ) концентрация INSL3 значительно меньше или не определяется[46]. В то время как другой основной продукт клеток Лейдига, тестостерон, может быть (в течение нескольких минут) усиленно активирован лютеинизирующим гормоном гипофиза (ЛГ), INSL3 не затрагивается. Тем не менее, поскольку INSL3 является продуктом более дифференцированных клеток Лейдига, такие факторы, как ЛГ, которые могут хронически влиять на состояние дифференцировки клеток Лейдига, могут в долгосрочной перспективе изменять экспрессию INSL3[47]. У человека мужского пола циркулирующий INSL3 находится на пределе обнаружения до наступления половой зрелости и увеличивается одновременно с дифференцировкой клеток Лейдига, Как показывают продольные данные на рисунке 2 и проиллюстрированы в других исследованиях[48], в период полового созревания наблюдаются существенные различия в уровнях INSL3, происхождение которых до сих пор в значительной степени неизвестно., У взрослых мужчин периферическая концентрация INSL3 обычно находится в диапазоне 0,5-2,0 нг ¦ мл 1, постепенно снижаясь с возрастом (около 12% за десятилетие)[49]. Важно отметить, что INSL3, по-видимому, является в высшей степени непротиворечивым в качестве клинического параметра у индивидуума в течение нескольких лет и не подвержен кратковременным колебаниям, таким как тестостерон. Поскольку INSL3 зависит только от количества клеток Лейдига и их статуса дифференцировки, у мужчин, у которых было удалено одно яичко из-за семиномы, циркулирующей Уровни INSL3 значительно и постоянно снижаются, в отличие от тестостерона, который благодаря компенсаторному увеличению ЛГ восстанавливается до нормальных интактных значений[50]. INSL3 действует уникально на рецептор RXFP2 и у взрослых мужчин выполняет две функции. Как эндокринный гормон, INSL3, вероятно, модулирует костный метаболизм, поскольку у людей с дисфункционально мутированным рецептором RXFP2 наблюдается значительная остеопения и остеопороз[51]. INSL3 также, по- видимому, действует локально в пределах яичка на половых клетках. В человеческом яичке рецептор RXFP2 экспрессируется как на самих клетках Лейдига, так и на преимущественно постмейотических зародышевых клетках, что продемонстрировано специфической иммуногистохимией[49]. В исследовании, посвященном режиму стероидной мужской контрацепции, было показано, что у мужчин с более высокими уровнями циркулирующего INSL3 наблюдался более высокий остаточный сперматогенез[52].

Другие релаксиноподобные пептиды в мужской репродукции

INSL6 высоко экспрессируется в постмейотических половых клетках в яичках (рис. 4) и, возможно, на более низких уровнях в других тканях, таких как скелетные мышцы, и, по крайней мере, как было показано in vitroпрохуду семенной жидкости их яичка. Идентифицирован как специфичный для половых клеток транскрипт у грызунов [53][54], а также присутствует в геномах всех секвенированных млекопитающих. У мышей, у которых был удален ген INSL6, наблюдается выраженное нарушение сперматогенеза с остановкой мейоза [54], что свидетельствует о важной роли в формировании сперматозоидов. В поддержку этой идеи недавно была обнаружена единичная миссенс-мутация в гене INSL6 человека у бесплодного пациента мужского пола, хотя никаких причинных исследований не проводилось[55]. Однако до настоящего времени не было обнаружено какого-либо специфического рецептора человеческого INSL6, и он, по-видимому, не способен взаимодействовать с любым из известных рецепторов пептидов семейства релаксинов и инсулинов.

RLN3 наиболее известен как нейропептид мозга [2], но также был идентифицирован при очень низких уровнях транскриптов в интерстициальных клетках яичек обезьян и мышей[27]. Кроме того, транскрипты для его родственных рецепторов RXFP3 и RXFP4 были идентифицированы в яичках[27][31]. Напротив, близкородственный пептид кишечника INSL5 не обнаруживается значительно ни в одной части мужского тракта (база данных GEO). Известно, что INSL4 экспрессируется только в плаценте человека и не обнаруживается ни в одной ткани мужского репродуктивного тракта (база данных GEO).

Клиническое применение релаксиноподобных пептидов

На сегодняшний день только Н2 релаксин был опробован в клиническом / терапевтическом контексте, по показаниям, как правило, не связанными с мужской репродукцией [56]. Важно отметить, что Н2 релаксин прошел необходимые критерии безопасности для использования на людях. Тем не менее, потенциальное использование релаксина в лечении мужской фертильности было проанализировано с точки зрения выживания и оплодотворения сперматозоидов, через его влияние на подвижность, емкость и акросомную реакцию [33][57]. Это было бы полезно в условиях экстракорпорального оплодотворения, особенно когда речь идет о замороженной или функционально неэффективной сперме или когда количество сперматозоидов у бесплодных пациентов ограничено [58]. Точно так же, применение релаксина может найти еще большее применение в коммерческом разведении сельскохозяйственных животных, где широко используются процедуры вспомогательной репродукции. Опять же, свойства релаксина, активирующие сперматозоиды были бы полезны, особенно в случаях пониженной подвижности сперматозоидов или непредвиденного замедленного осеменения с использованием свежей или замороженной спермы[59].

Как и в случае других препаратов на основе пептидов, существуют общепризнанные проблемы использования релаксина в качестве терапевтического средства, особенно в хронических условиях. Период полувыведения немодифицированного релаксинового пептида короткий[60] и, следовательно, должен вводиться внутривенно. Стоимость производства рекомбинантного пептида является значительной. Дополнительной и все еще недостаточно изученной проблемой является потенциальный иммунный ответ на инъекции. Использование недавно открытых низкомолекулярных агонистов рецепторов RXFP1 может решить эти проблемы [61]. Такие небольшие соединения легко синтезировать; они стабильны в естественных условиях, и они могут быть доставлены через различные маршруты, включая оральное или внематочное применение. Однако было показано, что соединения активируют рецептор релаксина с помощью аллостерических механизмов, что позволяет предположить, что нижестоящие клеточные сигналы могут быть предвзятыми[62][63]. Дальнейшее исследование полезности этих агонистов, особенно в моделях на животных, является оправданным.

Заключение

Теоретически, семейство релаксиновых пептидных гормонов и их родственных рецепторов идеально подходит для использования в качестве терапевтических или фармакологических мишеней. Как неогормоны, они сохраняют набор свойств, особенно связанных с размножением и старением млекопитающих, которые являются модуляторными, а не древними и необходимыми. Это отражено в отчете о безопасности для релаксина, который указывает на небольшое количество негативных побочных эффектов. Тем не менее, мы все еще очень мало понимаем о физиологии этих пептидов, особенно в отношении человека, в отличие от животных моделей. Будучи эволюционно современными гормонами, как обсуждалось, вероятно, существует значительная межвидовая изменчивость в их физиологии, которая все еще должна быть рассмотрена. Для релаксиноподобных пептидов репродукция самца относительно не изучена, и мы можем ожидать некоторые интересные результаты в ближайшие несколько лет.

Список литературы

1. Richard Ivell, Alexander I Agoulnik, and Ravinder Anand-Ivell. Relaxin- like peptides in male reproduction - a human perspective//British Journal of Pharmacology. 2017. Vol. 174. P. 990-1001

2. Bathgate RA, Halls ML, van der Westhuizen ET, et al. Reaxin family peptides and their receptors. Physiol Rev. 2013. Vol. 93. № 1. P. 405-480.

3. Hayes ES. Biology of primate relaxin: a paracrine signal in early pregnancy? // Reprod Biol Endocrinol. 2004. Vol. 2. P. 36.

4. Halls ML, Bathgate RA, Sutton SW, et al. Recent advances in the understanding of the pharmacology and biological roles of relaxin family peptide receptors 1-4, the receptors for relaxin family peptides // International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCV.Pharmacol Rev. 2015. Vol. 67.№ 2. P. 389-440.

5. Kuznetsova L, Plesneva S, Derjabina N, et al. On the mechanism of relaxin action: the involvement of adenylyl cyclase signalling system // Regul Pept. 1999. Vol. 80. № 1-2. P. 33-39.

6. Шпаков А.О. Структурно-функциональная организация рецепторов полипептидных гормонов, содержащих LRR 32. повторы, и их взаимодействие с гетеротримерными G-белками // Цитология. 2009. Т. 51. № 8. С. 637-649.

7. Щербаков В.И., Еремеева Л.И. Преждевременные роды и новые стратегии их коррекции: обзор литературы // Бюллетень СО РАМН. 2008. Т. 28. №3. С. 38-44.

8. Konopka JA, DeBaun MR, Chang W, Dragoo JL. The Intracellular Effect of Relaxin on Female Anterior Cruciate Ligament Cells. // Am J Sports Med.2016.Vol. 44. №9. P. 2384-2392

9. Bathgate RA, Hsueh AJ, Ivell R, Sanborn BM, Sherwood OD, Summers RJ. Recommendations for the nomenclature of receptors for relaxin family peptides. Pharmacol Rev // International union of pharmacology. 2006. Vol. 58. P. 7-31.

10. Halls ML, Bathgate RA, Sutton SW, Dschietzig TB, Summers RJ. Recent advances in the understanding of the pharmacology and biological roles of relaxin family peptide receptors 1-4, the receptors for relaxin family peptides. Pharmacol Rev. // International union of basic and clinical pharmacology. XCV. 2015. Vol. 67. P. 389-440.

11. Bathgate RA, Lin F, Hanson NF, Otvos L Jr, Guidolin A, Giannakis C et al. Relaxin-3: improved synthesis strategy and demonstration of its high- affinity interaction with the relaxin receptor LGR7 both in vitro and in vivo. // Biochemistry. 2006. Vol. 45. P. 1043-1053.

12. Bogatcheva NV, Truong A, Feng S, Engel W, Adham IM, Agoulnik AI. GREAT/LGR8 is the only receptor for insulin-like 3 peptide // Mol Endocrinol. 2003. Vol. 17. P. 2639-2646.

13. O'Byrne EM, Carriere BT, Sorensen L, et al. Plasma immunoreactive relaxin levels in pregnant and nonpregnant women. // J Clin Endocrinol Metab. 1978. Vol. 47. №5. P. 1106-1110.

14. Инструкция для использования тест-набора для определения релаксина в сыворотке/плазме собак FASTest® РЕЛАКСИН (https://www.vetoborudovanie.ru/assets/files/relaxin.pdf)

15. В.Е. Балан, Л.А. Ковалева. Проблемы нарушения мочеиспускания в разные периоды жизни женщины // ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Акушерство и Гинекология. 2013. №. 36

16. Bell RJ, Eddie LW, Lester AR, et al. Antenatal serum levels of relaxin in patients having preterm labour. // Obstet Gynaecol. 1988. Vol. 95 №12. P. 1264-1267.

17. Vogel I, Goepfert AR, Moller HJ, et al. Early mid-trimester serum relaxin, soluble CD163, and cervical length in women at high risk for preterm delivery. // Obstet Gynecol. 2006. Vol. 195. №1. P. 208-214.

18. Conrad, K. P. Emerging role of relaxin in the maternal adaptations to normal pregnancy: implications for preeclampsia // Semin. Nephrol.2011. Vol. 31. № l. P. 15-32.

19. E. Eiland, C. Nzerue, M. Faulkner. Preeclampsia // J. Pregnancy. 2010. Vol. 58. P. 435-439.

20. Yki-Jдrvinen H, Wahlstrцm T, Seppдlд M. Immunohistochemical demonstration of relaxin in the genital tract of men. // J Reprod Fertil. 1983. Vol. 69. P. 693-695.

21. Ivell R, Hunt N, Khan Dawood F, Dawood MY. Expression of the human relaxin gene in the corpus luteum of the menstrual cycle and the prostate. // Mol Cell Endocrinol. 1989. Vol. 66. P. 251-255.

22. Feng S, Agoulnik IU, Bogatcheva NV, Kamat AA, Kwabi-Addo B, Li R et al. Relaxin promotes prostate cancer progression. // Clin Cancer Res. 2007. Vol. 13. P. 1695-1702.

23. Silvertown JD, Symes JC, Neschadim A, Nonaka T, Kao JC, Summerlee AJ et al. Analog of H2 relaxin exhibits antagonistic properties and impairs prostate tumor growth. // FASEB J. 2007. Vol. 21. P. 754-765.

24. Dominska K, Ochзdalski T, Kowalska K, Matysiak-Burzynska ZE, Pluciennik E, Piastowska-Ciesielska AW. A common effect of angiotensin II and relaxin 2 on the PNT1A normal prostate epithelial cell line. // J Physiol Biochem. 2016. Vol. 72. P. 381-392.

25. Winslow JW, Shih A, Bourell JH, Weiss G, Reed B, Stults JTet al. Human seminal relaxin is a product of the same gene as human luteal relaxin. // Endocrinology. 1992. Vol. 130. P. 2660-2668.

26. Armbruster FP, Grцn HJ, Maier I, Becker S, Bailer SM, Lippert TH et al. A sensitive homologous radioimmunoassay for human relaxin-2 (h-RLX- 2) based on antibodies characterized by epitope mapping studies. // Eur J Med Res -- 2001. Vol. 6.-- P. 1-9.

27. Ivell R, Kotula-Balak M, Glynn D, Heng K, Anand-Ivell R. Relaxin family peptides in the male reproductive system - a critical appraisal. // Mol Hum Reprod. 2011. Vol. 17. P. 71-84.

28. Yao L, Agoulnik AI, Cooke PS, Meling DD, Sherwood OD. Relative roles of the epithelial and stromal tissue compartment(s) in mediating the actions of relaxin and estrogen on cell proliferation and apoptosis in the mouse lower reproductive tract. // Ann N Y Acad Sci. 2009. Vol. 1160. P. 121-129.

29. Soh YM, Tiwan A, Mahendroo M, Conrad KP, Parry LJ. Relaxin regulates hyaluronan synthesis and aquaporins in the cervix of late pregnant mice. // Endocrinology. 2012. Vol. 153. P. 6054-6064.

30. Weiss G, Teichman S, Stewart D, Nader D, Wood S, Breining P et al. Recombinant human relaxin versus placebo for cervical ripening: a doubleblind randomized trial in pregnant women scheduled for induction of labour. // BMC Pregnancy Childbirth. 2016. Vol 16. P. 260.

31. Silvertown JD, Neschadim A, Liu HN, Shannon P, Walia JS, Kao JC et al. Relaxin-3 and receptors in the human and rhesus brain and reproductive tissues. // Regul Pept. 2010. Vol 159. P. 44-53.

32. Gianesello L, Ferlin A, Menegazzo M, Pepe A, Foresta C. RXFP1 is expressed on the sperm acrosome, and relaxin stimulates the acrosomal reaction of human spermatozoa. // Ann N Y Acad Sci. 2009. Vol. 1160 -- P. 192-193.

33. Ferlin A, Menegazzo M, Gianesello L, Selice R, Foresta C. Effect of relaxin on human sperm functions. // J Androl. 2012. Vol. 33. P. 474-482.

34. Thompson VC, Morris TG, Cochrane DR, Cavanagh J, Wafa LA, Hamilton T et al. Relaxin becomes upregulated during prostate cancer progression to androgen independence and is negatively regulated by androgens. // Prostate.2006. Vol. 66. P. 1698-1709.

35. Vinall RL, Mahaffey CM, Davis RR, Luo Z, Gandour-Edwards R, Ghosh PM et al. Dual blockade of PKA and NF-kB inhibits H2 relaxinmediated castrate-resistant growth of prostate cancer sublines and induces apoptosis. // Horm Cancer. 2011. Vol. 2. P. 224-238.

36. Figueiredo KA, Palmer JB, Mui AL, Nelson CC, Cox ME. Demonstration of upregulated H2 relaxin mRNA expression during neuroendocrine differentiation of LNCaP prostate cancer cells and production of biologically active mammalian recombinant 6 histidine-tagged H2 relaxin. // Ann N Y Acad Sci.2005. Vol. 1041.P. 320-327.

37. Vinall RL, Tepper CG, Shi XB, Xue LA, Gandour-Edwards R, de Vere White RW. The R273H p53 mutation can facilitate the androgenindependent growth of LNCaP by a mechanism that involves H2 relaxin and its cognate receptor LGR7. // Oncogene. 2006. Vol. 25. P. 2082-2093.

38. Liu S, Vinall RL, Tepper C, Shi XB, Xue LR, Ma AH et al. Inappropriate activation of androgen receptor by relaxin via beta- catenin pathway. // Oncogene. 2008. Vol. 27. P. 499-505.

39. Thompson VC, Hurtado-Coll A, Turbin D, Fazli L, Lehman ML, Gleave ME et al. Relaxin drives Wnt signaling through upregulation of PCDHY in prostate cancer. // Prostate. 2010. Vol. 70.P. 11341145.

40. Klonisch T, Bialek J, Radestock Y, Hoang-Vu C, Hombach-Klonisch S. Relaxin-like ligand-receptor systems are autocrine/paracrine effectors in tumor cells and modulate cancer progression and tissue invasiveness. // Adv Exp Med Biol. 2007. Vol. 612. P. 104-118.

41. Feng S, Agoulnik IU, Truong A, Li Z, Creighton CJ, Kaftanovskaya EM et al. Suppression of relaxin receptor RXFP1 decreases prostate cancer growth and metastasis. // Endocr Relat Cancer. 2010. Vol. 17. P. 1021-1033.

42. Dominska K, Ochзdalski T, Kowalska K, Matysiak-Burzynska ZE, Pluciennik E, Piastowska-Ciesielska AW. Interaction between angiotensin II and relaxin 2 in the progress of growth and spread of prostate cancer cells. // Int J Oncol. 2016. Vol. 48. P. 2619-2628.

43. Adham IM, Burkhardt E, Benahmed M, Engel W. Cloning of a cDNA for a novel insulin-like peptide of the testicular Leydig cells. // J Biol Chem. 1993. Vol. 268. P. 26668-26672.

44. Ivell R, Balvers M, Domagalski R, Ungefroren H, Hunt N, Schulze W. The relaxin-like factor: a highly specific and constitutive new marker for Leydig cells in the human testis. // Mol Hum Reprod. 1997. Vol. 3 -- P. 101-108.

45. Ivell R, Wade JD, Anand-Ivell R. Insulin-like factor 3 (INSL3) as a biomarker of Leydig cell functional capacity. // Biol Reprod. 2013. Vol. 88. P. 147.

46. Foresta C, Bettella A, Vinanzi C, Dabrilli P, Meriggioloa MC, Garolla A et al. A novel circulating hormone of testis origin in humans. // J Clin Endocrinol Metab. 2004. Vol. 89. P. 5952-5958.

47. Ivell R, Heng K, Anand-Ivell R. Insulin-like factor 3 (INSL3) and the HPG axis in the male. Front Exp Endocrinol. 2014. Vol. 5

48. Wikstrцm AM, Bay K, Hero M, Andersson AM, Dunkel L. Serum insulin-like factor 3 levels during puberty in healthy boys and boys with Klinefelter syndrome. // J Clin Endocrinol Metab. 2006. Vol. 91 -- P. 4705-4708.

49. Anand-Ivell RJK, Relan V, Balvers M, Fritsch M, Bathgate RAD, Ivell R. Expression of the insulin-like peptide 3 (INSL3) hormone- receptor (LGR8) system in the testis. // Biol Reprod. 2006. Vol. 74. P. 945953.

50. Anand-Ivell RJK, Wohlgemuth J, Haren MT, Hope PJ, Hatzinikolas G, Wittert G et al. Peripheral INSL3 concentrations decline with age in a large population of Australian men. // Int J Androl. 2006. Vol. 29 -- P. 618-626.

51. Ferlin A, Pepe A, Gianesello L, Garolla A, Feng S, Giannini S et al. Mutations in the insulin-like factor 3 receptor are associated with osteoporosis. // J Bone Miner Res. 2008. Vol. 23. P. 683-693.

52. Amory JK, Page ST, Anawalt BD, Coviello AD, Matsumoto AM, Bremner WJ. Elevated end-of-treatment serum INSL3 is associated with failure to completely suppress spermatogenesis in men receiving male hormonal contraception. // J Androl. 2007. Vol. 28. P. 548-554.

53. Lok S, Johnston DS, Conklin D, Lofton-Day CE, Adams RL, Jelmberg AC et al. Identification of INSL6, a new member of the insulin family that is expressed in the testis of the human and rat. // Biol Reprod. 2000. Vol. 62. P. 1593-1599.

54. Burnicka-Turek O, Shirneshan K, Paprotta I, Grzmil P, Meinhardt A, Engel W et al. Inactivation of insulin-like factor 6 disrupts the progression of spermatogenesis at late meiotic prophase. Endocrinology. 2009. Vol. 150. P. 4348-4357.

55. Chen GW, Luo X, Liu YL, Jiang Q, Qian XM, Guo ZY. R171H missense mutation of INSL6 in a patient with spermatogenic failure. // Eur J Med Genet. 2011. Vol. 54. P e455-e457.

56. Tietjens J, Teerlink JR. Serelaxin and acute heart failure. // Heart. 2016. Vol. 102. P. 95-99

57. Agoulnik AI. Relaxin and related peptides in male reproduction. // Adv Exp Med Biol. 2007. Vol. 612. P. 49-64.

58. Lessing JB, Brenner SH, Colon JM, Ginsburg FW, Schoenfeld C, Goldsmith LTet al. Effect of relaxin on human spermatozoa. // J Reprod Med. 1986. Vol. 31. P. 304-309.

59. Feugang JM, Rodriguez-Munoz JC, Dillard DS, Crenshaw MA, Willard ST, Ryan PL. Beneficial effects of relaxin on motility characteristics of stored boar spermatozoa. // Reprod Biol Endocrinol. 2015. Vol. 13

60. Yoshida T, Kumagai H, Suzuki A, Kobayashi N, Ohkawa S, Odamaki M et al. Relaxin ameliorates salt-sensitive hypertension and renal fibrosis. // Nephrol Dial Transplant. 2012. Vol. 27. P. 2190-2197.

61. Xiao J, Huang Z, Chen CZ, Agoulnik IU, Southall N, Hu X et al. Identification and optimization of small-molecule agonists of the human relaxin hormone receptor RXFP1. // Nat Commun. 2013. Vol. 4. P. 953.

62. Hu X, Myhr C, Huang Z, Xiao J, Barnaeva E, Ho BA et al. Structural insights into the activation of human relaxin family peptide receptor 1 by small molecule agonists. // Biochemistry. 2016. Vol. 55. P. 177217

63. Huang Z, Myhr C, Bathgate RA, Ho BA, Bueno A, Hu X et al. Activation of relaxin family receptor 1 from different mammalian species by relaxin peptide and small-molecule agonist ML290. //Front Endocrinol. 2015. Vol. 6. P. 128.

64. Konopka JA, DeBaun MR, Chang W, Dragoo JL. The Intra- cellular Effect of Relaxin on Female Anterior Cruciate Ligament Cells. // Am J Sports Med. 2016. Vol. 44. №. 9. P. 23842392.

65. R J Summers. Recent progress in the understanding of relaxin family peptides and their receptors. // British Journal of Pharmacology. 2017. Vol. 174. P. 915-920

Размещено на Allbest.ru