Цитокины, обратная генетика и антицитокиновая терапия

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Цитокины, обратная генетика и антицитокиновая терапия

Друцкая М.С., Губернаторова Е.О., Горшкова Е.А., Атретханы К.-С.Н., Носенко М.А., Гоголева В.С., Намаканова О.А., Зварцев Р.В., Круглов А.А., Недоспасов С.А. Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук; Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

Резюме

Цитокины - молекулярный язык коммуникаций между клетками, используемый как для поддержания гомеостаза организма (в том числе иммунной системы), так и при различных заболеваниях. Многие аспекты воспаления, аутоиммунных заболеваний и неоплазий связаны с действием цитокинов через специфические рецепторы. Фундаментальную научную проблему представляют установление новых физиологических функций «старых» цитокинов, понимание молекулярных и клеточных механизмов их работы в заболеваниях, поиск новых терапевтических мишеней и разработка инновационных подходов к антицитокиновой терапии. При оценке грандиозного успеха ан- тицитокиновой терапии в лечении некоторых аутоиммунных заболеваний нельзя забывать о том, что, во-первых, это лечение не устраняет причины заболевания - аутореактивных Т-клеточных клонов, во-вторых, на нее отвечает менее половины пациентов, и, в-третьих, у нее есть серьезные побочные эффекты.

Ключевые слова: TNF, IL-6, мышиные модели, биспецифические антитела, коллаген-индуцированный артрит, экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, астма, гуманизированные мыши.

Abstract

Cytokines comprise the molecular language of communication between the cells, which is needed to maintain the homeostatic functions of the body (including the immune system) and mediate various diseases. Many aspects of inflammation, autoimmune diseases and neoplasia are associated with cytokine signaling through specific receptors. The establishment of new physiological functions of “old” cytokines and understanding the molecular and cellular mechanisms of their involvement in disease pathogenesis, as well as the search for new therapeutic targets and development of innovative approaches to anti-cytokine therapy, present a fundamental problem. When assessing the tremendous success of anti-cytokine therapy in treatment of certain autoimmune diseases, we should not forget that (a) this treatment does not eliminate the causes of the disease:autoreactive T-cell clones; and that (b) less than half of the patients respond to this therapy; and that (c) anti-cytokine therapy has serious side effects.

Key words: TNF, IL-6, mouse models, bispecific antibodies, collagen-induced arthritis, experimental autoimmune encephalomyelitis, asthma, humanized mice.

цитокины клетка продуцент аутоиммунный

Введение

Цитокины - это молекулярный язык межклеточного общения, с помощью которого клетки - продуценты цитокинов посылают сигналы клеткам, несущим соответствующие высокоаффинные рецепторы. Цитокины могут действовать дистально, подобно гормонам, но чаще действуют на клетки того же гистологического компартмента, в том числе и при прямом клеточном контакте. Последствиями цитокиновых сигналов могут стать активация, пролиферация, дифференциров- ка, выживание или программируемая клеточная гибель, которая включает не только апоптоз, но и некроптоз. Отдельный подкласс цитокинов, называемый хемокинами, передает инструкции по миграции клеток в направлении источника молекулярного сигнала. По механизму передачи сигнала рецепторы хемокинов принципиально отличаются от рецепторов всех других цитокинов и возникли очень рано в филогенезе.

Вся работа иммунной системы в значительной степени регулируется цитокинами, которые часто относят к гуморальным факторам иммунитета.

При этом часть цитокинов может действовать и в трансмембранной форме, просто в этом случае потребуется непосредственное взаимодействие двух клеток, а механизмы передачи внутриклеточного сигнала в клетке, несущей рецептор, останутся теми же самыми.

Цитокинов в организме около 100, и большинство из них входят в семейства, которые передают сигнал через похожие по структуре рецепторы. Этим и объясняется сходство физиологических эффектов родственных цитокинов. Важно, что исследования, основанные на технологиях обратной генетики, а также фармакологическая блокировка индивидуальных цитокинов привели к пониманию того, что, несмотря на присутствие в организме родственных молекул, практически у каждого исследованного цитокина есть какие-то невырожденные функции, отобранные эволюцией. Это последнее обстоятельство нетривиально и представляет большой интерес как для фундаментальной науки, так и для ее клинических приложений.

Хотя природные функции большинства цитокинов направлены на поддержание гомеостаза разных систем организма (не только иммунной!), а также на защиту от неблагоприятных воздействий, в случае неправильной регуляции те же сигнальные каскады могут приводить к патологическим состояниям. В частности, провоспа- лительные цитокины: фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor, TNF), интерлейкин (IL) 1, IL-6, IL-17, интерферон гамма (IFNy) и другие при некоторых заболеваниях оказываются факторами патогенеза. Поэтому генетическая или фармакологическая блокировка этих цитокинов в модельных организмах может способствовать терапевтическому эффекту. Антицитокиновая терапия многих заболеваний, впервые примененная в середине 1990-х гг. для блокировки TNF у больных ревматоидным артритом [1], прочно вошла в арсенал практикующих врачей, причем спектр как самих цитокинов, так и показаний, при которых применение антицитокиновой терапии обосновано, неуклонно расширяется. Однако до сих пор не решены две фундаментальные проблемы: во-первых, как добиться того, чтобы ан- ти-TNF или анти-IL^ терапия была эффективна для большинства пациентов с аутоиммунитетом, и, во-вторых, как добиться того, чтобы эта терапия не вызывала осложнений, связанных с реактивацией бактериальных инфекций, в частности латентного туберкулеза. Кроме того, антицито- киновая терапия вмешивается в механизмы иммунорегуляции, но никак не затрагивает первопричины аутоиммунных заболеваний: образования в организме аутореактивных Т- или В-клеточных клонов.

Наша лаборатория является признанным экспертом и лидером в изучении таких цитокинов, как TNF и лимфотоксин (LT). В последние годы к ним добавился IL-6, и на очереди находятся и некоторые другие цитокины. Нами были созданы десятки уникальных мышиных моделей, позволяющих изучать как эффекты генетического дефицита цитокина, так и последствия его контролируемой сверхэкспрессии.

Одно из направлений в исследовании физиологических функций цитокинов состоит в соотнесении их защитных и патогенных функций (в случае модельных заболеваний) с конкретными типами клеток-продуцентов. Эта парадигма сформировалась в течение последних 10-15 лет в процессе изучения одного из самых интересных и плейотропных цитокинов - TNF.

Наши исследования in vivo базируются, в первую очередь, на инновационной приборной базе в виде уникальных мышиных моделей с генетическими локусами, отредактированными для решения конкретных фундаментальных задач иммунологии [2-4]. На создание базы ушло более 20 лет (первая работа опубликована в 1997 г.) [5]. Многие из созданных нами мышей уникальны и используются десятками лабораторий мира. Это позволяет нам участвовать в исследованиях, проведение которых самостоятельно было бы затруднено из-за проблем со специфическими моделями заболеваний (например, инфекционными), отсутствия специального оборудования (например, установок для прижизненного имид- жинга) или недостаточной научной экспертизы (например, в области нейробиологии и физиологии сердечно-сосудистой системы).

1. TNF, LT, рецепторы TNF и анти-TNF терапия

С использованием уникальных мышей, созданных с помощью технологий редактирования генома, были изучены особенности протекания экспериментальных заболеваний, таких как коллаген-индуцированный артрит, экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЭАЭ), экспериментальный колит, экспериментальные бактериальные инфекции, а также рак кожи и рак кишечника. В некоторых из этих моделей нами была впервые установлена патогенная роль TNF из ограниченного числа клеточных источников, в частности из миелоидных клеток [6, 7]. По крайней мере в двух моделях заболеваний - коллаген-индуцированном артрите (рис. 1) и в экспериментальной туберкулезной инфекции - TNF, продуцируемый Т-лимфоцитами, играл невырожденную защитную роль.

Для получения панели мутантов использовали мышей, у которых ген TNF был фланкирован loxP-сайтами. Под действием рекомбиназы Cre этот участок гена удаляется, в результате чего нарушается экспрессия цитокина. Мышей с флок- сированным геном TNF (TNF^flox/^flox) скрещивали с мышами, экспрессирующими Cre-рекомбиназу под различными промоторами: цитомегаловирус- ный промотор (для получения мышей с полным нокаутом TNF), CD4 (нокаут TNF в T-клетках), CD19 (нокаут TNF в B-клетках), MLys (нокаут TNF в макрофагах и нейтрофилах).

Как можно объяснить парадоксальное, на первый взгляд, явление: при одном и том же заболевании один и тот же регуляторный белок, являющийся продуктом единственного гена, может выступать одновременно в роли как патогенного, так и защитного фактора в зависимости от того, какие клетки его продуцируют? Для TNF такая возможность обусловлена сложной биологией этого цитокина и дифференциальным использованием двух рецепторов TNF, которые отличаются по механизмам передачи внутриклеточного сигнала, а также по тканеспецифичности экспрессии.

Рис. 1. Мыши с тканеспецифическим удалением TNF развивают воспаление различной степени тяжести в модели коллаген-индуцированного артрита: а - заболеваемость коллаген-индуцированным артритом. Мышей иммуни- зовали коллагеном в полном адъюванте Фрейнда с повышенным содержанием убитых микобактерий; b - схема получения панели мышей с полным и тканеспецифическими нокаутами гена TNF. Здесь и на рис. 3, 6, 7 данные представлены в виде среднего ± SEM. ***р < 0,001

Кроме того, TNF существует в двух формах - растворимой и мембранно-связанной - так как предшественник этого регуляторного цитокина представляет собой классический трансмембранный белок. Считается, что TNF рецептор 2 (TNFR2, p75) предпочтительно узнает именно трансмембранную форму TNF, которая отвечает только за некоторые иммунорегуляторные свойства TNF [8]. Мы предполагаем, что защитный эффект TNF, продуцируемого Т-клетками при артрите, связан, по крайней мере, частично с контролем патогенных популяций Тн1 и Тн17 CD4+ Т-клеток в периферических лимфоидных органах, а не в суставах, где развиваются патологические процессы [7].

Недавние работы [9] указывают на то, что передача сигнала от TNFR2 имеет отношение к функции Т-регуляторных клеток, на поверхности которых этот рецептор высоко экспрессирован. Передача сигнала от TNFR2 внутрь Т-регулятор- ной клетки контролирует экспрессию ключевых генов: FoxP3, CD25, CTLA4 и некоторых других, что определяет как стабильность дифферен- цировки, так и функциональность супрессорного статуса этих клеток.

Нами были сконструированы мыши, гуманизированные по TNF и TNFR2, и предусмотрена возможность специфически удалять TNFR2 в Т-регуляторных клетках (рис. 2).

Рис. 2. Получение панели гуманизированных мышей по генам hTNF и hTNFR2, а также с тканеспецифическим нокаутом по hTNFR2 в FoxP3+ клетках

Оказалось, что у таких мышей аномально протекает ЭАЭ, что указывает на защитную роль передачи сигнала через TNFR2 именно в Т-регу- ляторных клетках (рис. 3) [10]. Мы также установили, что в ходе развития заболевания функциональность Т-регуляторных клеток из таких мышей снижена за счет нарушения передачи внутриклеточного сигнала от TNFR2. Поскольку в другой модели аутоиммунного заболевания защитная роль TNF (предположительно в мембранно-связанной форме) была приписана Т-лимфо- цитам, а одной из «принимающих» клеточных популяций оказались Т-регуляторные клетки, в будущем мы планируем установить, какая субпопуляция Т-клеток и в каком органе или компарт- менте передает этот сигнал при ЭАЭ.

Отметим, что мыши, гуманизованные по TNF и его рецепторам, позволяют изучать эффекты лекарств, использующихся для антицитокиновой терапии в клинике. Из пяти широко применяемых екарств только одно - этанерцепт - блокирует TNF у мышей дикого типа. Важно отметить, что отличие этанерцепта от остальных блокаторов TNF состоит в его способности помимо TNF нейтрализовать растворимый LT альфа (LTa).

Напомним, что рекомбинантная форма LTa во всех экспериментах как in vitro, так и in vivo фактически эквивалентна TNF (включая способность вызывать геморрагический некроз опухолей у мышей). Однако до сих пор остается не до конца понятой физиологическая функция растворимой формы LT, LTa, которая передает сигналы через рецепторы TNF, а не через рецептор LT бета (LTBR). Долгое время считалось, что растворимой формы LTa в организме просто не существует, и LTa всегда связывается с LTB, переходит в мембранно-связанную форму и сигналит через LTBR.

Однако в нашей недавней работе была установлена уникальная для LTa функция в биологии лимфоидных клеток врожденного иммунитета, состоящая в контроле продукции иммуноглобулина А (IgA) в кишечнике [4]. Интересно, что именно этанерцепт, блокирующий не только TNF, но и LT, является единственным блокатором TNF, который не оказывает терапевтического эффекта при болезни Крона, тяжелом воспалительном заболевании кишечника. Открытие невырожденной функции LTa в поддержании гомеостаза в кишечнике за счет контроля продукции IgA проливает свет на данный клинический парадокс, позволяя предположить, что неэффективность этанерцепта может быть прямо или косвенно связана со способностью этого лекарства нейтрализовать не только TNF, но и LTa. Без сомнения, описанная проблема заслуживает отдельного детального изучения.

Рис. 3. Роль TNF и TNFR2 в развитии энцефаломиелита: а -индукция; b - развитие клинических симптомов у дважды гуманизированных мышей по генам TNF и TNFR2 (hTNFKI x hTNFR2KI) и с делецией TNFR2 в Treg-клетках (hTNFKI x hTNFR2^ATregs) [10]. *р < 0,05

2. Фармакологическая блокировка TNF, продуцируемого миелоидными клетками

Результаты генетических исследований в трех экспериментальных заболеваниях на мышах подсказали нам новую модальность антицитокиновой терапии, которая была впервые сформулирована 3 года назад [11]. В частности, нами были сконструированы и испытаны на гуманизованных мышах биспецифические антитела, узнающие цитокин человека (TNF), а также поверхностные маркеры на миелоидных клетках, что позволило избирательно блокировать биологическую активность TNF только из этого типа клеток. В качестве мишени биспецифических антител на поверхности миелоидных клеток мыши мы выбрали две поверхностные молекулы - рис. 4).

Наша цель состояла в том, чтобы продвинуться в направлении создания лекарств, нейтрализующих патогенные функции TNF, но не затрагивающих главные защитные и гомеостатические свойства этого цитокина. Примером последних могут служить защитные функции TNF, продуцируемого Т-лимфоцитами в защите от микобактериальной инфекции [13], а также роль TNF, продуцируемого клетками гладкой мускулатуры в поддержании артериального давления [14].

Рис. 4. Строение биспецифических антител, узнающих TNF человека и поверхностные маркеры на миелоидных клетках мыши (F4/80 и CD11b), а также контрольной конструкции, которая узнает TNF человека, но не связывается с поверхностными молекулами макрофагов мыши [12]

Следующим шагом должна стать разработка прототипов лекарств, которые по тому же принципу могли бы взаимодействовать с маркерами миелоидных клеток человека [15]. К сожалению, наша фармацевтическая промышленность сконцентрирована на аналогах уже разработанных и одобренных зарубежных лекарств и пока не заинтересована в развитии проектов, которые неизбежно сопряжены с рисками.

3. Соотнесение функций IL-6 с конкретными видами цитокин-продуцирующих клеток

Мы предположили, что связь функции цитокина с конкретным типом клетки-продуцента существует не только у TNF, но и у других плей- отропных цитокинов, например IL-6 [16]. Поэтому по аналогии с исследованиями функций TNF, производимого отдельными видами клеток, нами была создана панель мышей с кондиционными нокаутами IL-6 (рис. 5). Для создания панели мутантов использовали мышей, полученных из лаборатории Dr. Juan Hildago, у которых второй экзон гена IL-6 был фланкирован loxP-сайтами. Под действием рекомбиназы Cre этот участок гена удаляется, в результате нарушается экспрессия цитокина. Мышей с флокси- рованным геном IL-6 (IL-6flox/flox) скрещивали с мышами, экспрессирующими рекомбиназу Cre под различными промоторами: промотор CMV (для получения мышей с полным нокаутом IL-6), CD11C (нокаут IL-6 в дендритных клетках), MLys (нокаут IL-6 в макрофагах и нейтрофилах).

Рис. 5. Получение панели мышей с полным и тканеспецифическими нокаутами гена IL-6 мыши

Информативность исследований на этой панели продемонстрирована в модели острой аллергической астмы, при которой удаление 1Ь-6 в макрофагах или дендритных клетках по-разному модулировало развитие заболевания, вызывая разные подтипы аллергической астмы (р^ис- ⁶⁾ [17].

Кроме того, нами были сконструированы трансгенные мыши с регулируемой сверхэкспрессией 1Ь-6 человека (рис. 7).

Интересно, что сверхпродукция 1Ь-6 человека, способного связываться и передавать сигнал через мышиный 1Ь-6К только миелоидными клетками, приводила к анемии и неонатальной летальности мышей [18], в механизмах которой еще предстоит разобраться. По аналогии с концепцией, которую мы развиваем для TNF, нами начаты работы по получению однодоменных антител к IL-6 человека, которые можно будет использовать в биспецифических антителах, избирательно блокирующих биологическую активность IL-6 из выбранных клеточных источников.

Однако эти работы осложняются недавно открытыми особенностями биологии IL-6 [19, 20], которые состоят в том, что этот цитокин может секретироваться в комплексе со своим растворимым рецептором.

Рис. 6. Удаление IL-6 в макрофагах или дендритных клетках по-разному модулирует развитие заболевания, вызывая разные подтипы аллергической астмы: а - эксперимент по индукции острой астмы у мышей посредством ежедневного интраназального введения 25 мкг экстракта пылевого клеща в течение 1 нед с сенсибилизирующим введением 1 мкг экстракта за 1 нед основного курса; b - концентрация IgE в сыворотке крови после индукции острой астмы у мышей, определенная методом иммуноферментного анализа, нг/мл; с - число клеток в бронхоальвеолярной жидкости у мышей при острой аллергической астме; d - доля эозинофилов и нейтрофилов от всех лейкоцитов бронхоальвеолярной жидкости после индукции острой астмы, определенная методом проточного цитофлуориметрического анализа, %. *р < 0,05; ***р < 0,001

Рис. 7. Мыши со сверхэкспрессией IL-6 в миелоидных клетках погибают неонатально на фоне задержки роста, анемии и воспаления: a - скрещивание мышей MlysCre+ х hIL-6 Tg для получения мышей со сверхэкспрессией IL-6 человека в миелоидных клетках; b - кривая выживаемости, большая часть их потомства погибает в течение 1-й нед жизни; c - абсолютное число эритроцитов в селезенке трехдневных мышей MlysCre+ hIL-6 Tg значительно снижено по сравнению с однопометными мышами контрольных генотипов; d - доля миелоидных клеток CD45+CD11b+ в селезенке мышей MlysCre+ hIL-6 Tg снижена по сравнению с однопометными мышами контрольных генотипов. *р < 0,05, **р < 0,01, ***р < 0,001

Заключение

Многолетний цикл наших исследований продемонстрировал возможности технологий обратной генетики и биоинженерии антител в изучении фундаментальных проблем иммунологии. Известно, что практически для всех цитокинов были обнаружены невырожденные защитные и гомеостатические функции, выгодные для организма, и, вероятно, отобранные эволюцией. Наличие у цитокинов полезных регуляторных функций подразумевает, что системная антицитокиновая тера ия будет приводить к дефектам в работе иммунной системы, которые мы и наблюдаем у мышей с полными и некоторыми тканеспецифическими нокаутами. Таким образом, концепция системной терапии изначально подразумевает наличие опасных побочных эффектов. Мы предполагаем, что развитие специфической антицитокиновой терапии, преимущественно подавляющей патогенные свойства цитокина и не затрагивающей гомеостатические функции, является следующим шагом в разработке безопасных и эффективных лекарств.

Для двух важнейших провоспалительных цитокинов - TNF и IL-6 - возможность для разработки специфических блокаторов предусмотрена особенностями системы передачи сигнала. Кроме того, наше исследование подчеркивает информативность изучения экспериментальных модельных заболеваний на мышах (в том числе на гуманизо- ванных мышах) как для установления молекулярных механизмов патологий, так и для доклинических исследований.

Литература

1. Maini R.N., Elliott M., Brennan F.M., Williams R.O., Feldmann M. Targeting TNF alpha for the therapy of rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 1994; 12 (Suppl. 11): 63-66.

2. Tumanov A., Kuprash D., Lagarkova M., Grivennikov S., Abe K., Shakhov A., Drutskaya L., Stewart C., Chervonsky A., Nedospasov S. Distinct role of surface lymphotox- in expressed by B cells in the organization of secondary lymphoid tissues. Immunity. 2002; 17 (3): 239-250.

3. Grivennikov S.I., Tumanov A.V., Liepinsh D.J., Kruglov A.A., Marakusha B.I., Shakhov A.N., Murakami T., Drutskaya L.N., Forster I., Clausen B.E. et al. Distinct and nonredundant in vivo functions of TNF produced by t cells and macrophages/neutrophils: protective and deleterious effects. Immunity. 2005; 22 (1): 93-104.

4. Kruglov A.A., Grivennikov S.I., Kuprash D.V., Winsauer C., Prepens S., Seleznik G.M., Eberl G., Littman D.R., Heik- enwalder M., Tumanov A.V. et al. Nonredundant function of soluble LTalpha3 produced by innate lymphoid cells in intestinal homeostasis. Science. 2013; 342 (6163): 1243-1246.

5. Alimzhanov M.B., Kuprash D.V., Kosco-Vilbois M.H., Luz A., Turetskaya R.L., Tarakhovsky A., Rajewsky K., Nedospasov S.A., Pfeffer K. Abnormal development of secondary lymphoid tissues in lymphotoxin beta-deficient mice. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1997; 94 (17): 9302-9307.

6. Kruglov A.A., Lampropoulou V., Fillatreau S., Nedospasov S.A. Pathogenic and protective functions of TNF in neuroinflammation are defined by its expression in T lymphocytes and myeloid cells. Journal of Immunology. 2011; 187 (11): 5660-5670.

7. Drutskaya M.S., Efimov G.A., Astrakhantseva I.V., Kruglov A.A., Nedospasov S.A. Making anti-cytokine therapy more selective: Studies in mice. Cytokine. 2018; 101: 33-38.

8. Grell M., Douni E., Wajant H., Lohden M., Clauss M., Maxeiner B., Georgopoulos S., Lesslauer W., Kollias G., Pfizenmaier K. et al. The transmembrane form of tumor necrosis factor is the prime activating ligand of the 80 kDa tumor necrosis factor receptor. Cell. 1995; 83 (5): 793-802.

9. Chen X., Wu X., Zhou Q., Howard O.M., Netea M.G., Oppenheim J.J. TNFR2 is critical for the stabilization of the CD4+Foxp3+ regulatory T cell phenotype in the inflammatory environment. Journal of Immunology. 2013; 190 (3): 1076-1084.

10. Atretkhany K.-S.N., Mufazalov I.A., Dunst J., Kuchmiy A., Gogoleva V.S., Andruszewski D., Drutskaya M.S., Faust- man D.L., Schwabenland M., Prinz M. et al. Intrinsic TNFR2 signaling in T regulatory cells provides protection in CNS autoimmunity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2018; 115 (51): 13051-13056.

11. Efimov G.A., Kruglov A.A., Khlopchatnikova Z.V., Rozov F.N., Mokhonov V.V., Rose-John S., Scheller J., Gordon S., Stacey M., Drutskaya M.S. et al. Cell-type-restricted anti-cytokine therapy: TNF inhibition from one pathogenic source. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2016; 113 (11): 3006-3011.

12. Nosenko M.A., Atretkhany K.N., Mokhonov V.V., Efimov G.A., Kruglov A.A., Tillib S.V., Drutskaya M.S., Nedospasov S.A. VHH-Based Bispecific Antibodies Targeting Cytokine Production. Frontiers in Immunology. 2017; 8: 1073.

13. Allie N., Grivennikov S.I., Keeton R., Hsu N.J., Bouriga- ult M.L., Court N., Fremond C., Yeremeev V., Shebzuk- hov Y., Ryffel B. et al. Prominent role for T cell-derived tumour necrosis factor for sustained control of Mycobacterium tuberculosis infection. Sci. Rep. 2013; 3: 1809.

14. Kroetsch J.T., Levy A.S., Zhang H., Aschar-Sobbi R., Lidington D., Offermanns S., Nedospasov S.A., Backx P.H., Heximer S.P., Bolz S.S. Constitutive smooth muscle tumour necrosis factor regulates microvascular myogenic responsiveness and systemic blood pressure. Nat. Commun. 2017; 8: 14805.

15. Drutskaya M.S., Efimov G.A., Kruglov A.A., Nedospasov S.A. Can we design a better anti-cytokine therapy? J. Leukoc. Biol. 2017; 102 (3): 783-790.

16. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2014; 6 (10): a016295.

17. Gubernatorova G.O., Gorshkova E.A., Namakanova O.A., Zvartsev R.V., Hidalgo J., Drutskaya M.S., Tumanov A.V., Nedospasov S.A. Non-redundant functions of IL-6 produced by macrophages and dendritic cells in allergic airway inflammation. Frontiers in Immunology. 2018; 9: 2718.

18. Зварцев Р.В., Коршунова Д.С., Горшкова Е.А., Носенко М.А., Корнеев К.В., Максименко О.Г., Коробко И.В., Купраш Д.В., Друцкая М.С., Недоспасов С.А., Дейкин А.В. Неонатальная смертность и воспалительный фенотип у новых трансгенных мышей со сверхэкспрессией интерлейкина-6 человека в миелоидных клетках. Доклады Академии наук. 2018; 483 (4): 344-- 347.

19. Heink S., Yogev N., Garbers C., Herwerth M., Aly L., Gasperi C., Husterer V., Croxford A.L., Moller-Hack- barth K., Bartsch H.S. et al. Trans-presentation of IL-6 by dendritic cells is required for the priming of pathogenic TH17 cells. Nat. Immunology. 2017; 18 (1): 74-85.

20. Rose-John S., Winthrop K., Calabrese L. The role of IL-6 in host defence against infections: immunobiology and clinical implications. Nature Reviews. Rheumatology. 2017; 13 (7): 399-409.

Размещено на Allbest.ru