История создания отечественного лекарственного препарата "Дибазол"

Заканчивая рассмотрение лекарственных свойств дибазола, следует упомянуть ряд комбинированных лекарственных средств, в состав которых он входит (Маш- ковский, 2008, с. 415): "папазол" (с папаверином), "андипал" (с анальгином, папаверином и фенобарбиталом), "теодибаверин" (с папаверином и теобромином). О комбинированном средстве "цитовир-3" уже говорилось выше. Имеются также готовые таблетки, содержащие дибазол и фенобарбитал; дибазол, теобромин и платифиллина гидротартрат. Следует отметить, что папазол является более сильным спазмолитиком, чем каждый из его компонентов в отдельности, причем он лишен побочных эффектов папаверина.

Наконец, подчеркнем, что дибазол отпускается из аптек без рецепта врача. С учетом того, что его адаптогенный и иммуностимулирующий эффекты наступают лишь после длительного или курсового применения, безрецептурный отпуск, безусловно, удобен для людей, принимающих этот препарат с целью достижения указанных эффектов.

Промышленный синтез дибазола

Впервые 2-бензилбензимидазол был синтезирован в 1899 г. немецкими химиками Р. Вальтером и Т. Пулавски (R. Walther, Th. Pulawski) длительным нагреванием о-фенилендиамина с небольшим избытком фенилуксусной кислоты до 180 °C (Walther, 1899). В конце 1940-х гг. О.Ф. Гинзбург детально изучил кислотно- катализируемую конденсацию о-фенилендиамина с карбоновыми кислотами, приводящую к образованию 2-алкил- и 2-арилбензимидазолов, и установил её механизм. 2-Бензилбензимидазол был получен им нагреванием в запаянной трубке эквимолярной смеси о-фенилендиамина и фенилуксусной кислоты в 10 % соляной кислоте в течение 40 мин при 180--185 °С с выходом 98 %. Гидрохлорид был выделен кристаллизацией свободного основания из 5 % соляной кислоты. Этот способ получения 2-замещённых производных бензимидазола в 1947 г. был защищён авторским свидетельством (Гинзбург, 1947) и в этом же году опубликован в "Журнале общей химии" (Порай-Кошиц, 1947). Гетероциклизацию о-фенилендиамина с фенилуксусной кислотой можно осуществить не только под давлением, но и при атмосферном давлении (Feitelson, 1958), а также в условиях микроволновой активации (Ельцов, 1999).

Предложенный в 1947 г. О.Ф. Гинзбургом, Л.С. Эфросом и Б.А. Порай-Кошицем способ получения 2-бензилбензимидазола (Гинзбург, 1947; Порай-Кошиц, 1947) лёг в основу промышленной технологии дибазола: первый технологический регламент получения лекарственной субстанции дибазола нагреванием о-фенилендиамина с фенилуксусной кислотой в солянокислой среде при атмосферном давлении был разработан на ленинградском химико-фармацевтическом предприятии "Фарма- кон" Василием Федоровичем Морозовым совместно с сотрудниками кафедры красителей в 1951 г. Первая промышленная партия дибазола была выпущена на этом заводе несколько раньше, в 1950 г. Впоследствии на этом производстве, вплоть до его остановки в 2004 г., вместо фенилуксусной кислоты использовали её нитрил.

В настоящее время в промышленном синтезе дибазола в качестве предшественника бензильного фрагмента используют не только фенилуксусную кислоту или её нитрил, но также и её амид - фенилацетамид (Мелентьева, 1976, с. 525), при этом во всех случаях пятичленный цикл формируется комбинацией фрагментов по схеме 4 + 1 (Мокрушин, 2009, с. 313):

В начале 1950-х гг. Ленинградский химико-фармацевтический завод (ныне не существует) первым в стране начал выпускать лекарственные формы дибазола в виде таблеток и ампулированных растворов.

В постперестроечные годы субстанцию и лекарственные формы дибазола производили многочисленные предприятия России и ближнего зарубежъя, некоторые из них продолжают выпуск этой продукции и в настоящее время.

Аналоги дибазола

Ближайшими структурными аналогами дибазола являются препараты "нафазолин" ("naphazoline") и "толазолин" ("tolazoline").

Препарат "нафазолин", более известный в России под названиями "нафтизин" и "санорин", является структурным изомером дибазола (имеет такую же бруттоформулу), но в отличие от последнего обладает сосудосуживающим (вазоконстрик- торным) действием (Аничков, 1974, с. 255; Машковский, 2008, с. 245). Нафазолин - агонист альфа-1A и альфа-2A адренорецепторов (симпатомиметик), он действует непосредственно на альфа-адренергические рецепторы в артериолах слизистой носаDrugBank / D. Wishart; University of Alberta. URL: http://www.drugbank.ca/ (дата обращения:

; см. также ссылку на этом ресурсе: DrugBank 3.0: a comprehensive resource for 'omics' research on drugs / Knox C., Law V., Jewison T., Liu P., Ly S., Frolkis A., Pon A., Banco K., Mak C., Neveu V., Djoumbou Y., Eisner R., Guo A.C., Wishart D.S. Nucleic Acids Res. 2011 Jan; 39 (Database issue): D1035-41. PMID: 21059682..

Другой структурный аналог дибазола "толазолин", наоборот, как и дибазол, обладает сосудорасширяющим (вазодилатирующим) действием (Roth, 1988, с. 226). Как активная молекула он известен уже давно: экспериментальное изучение толазолина, проходившего в лаборатории С.В. Аничкова под названием "бензолин", было проведено ещё в первые послевоенные годы (Аничков, 1974, с. 260; Петропавловская, 1948). Последующие исследования показали, что толазолин действует непосредственно на гладкие мышцы периферических кровеносных сосудов, а также увеличивает сердечный выброс. Он взаимодействует с гистаминовыми H1 (агонист), альфа-^ и альфа-2A адренергическими (альфа-адреноблокатор) и холинергическими рецепторами, но механизмы его терапевтических эффектов не ясны. Как лёгочный вазодилататор толазолин используется для лечения стойкой легочной гипертензии у новорождённых, как а-симпатолитик - в ветеринарной медицине для отмены вызванной ксилазином (xyla- zine, аналог клонидина) заторможенности.

Таким образом, несмотря на высокую степень структурного подобия дибазола, нафазолина и толазолина, их фармакологические эффекты и механизмы действия существенно отличаются. Так, например, нафазолин и толазолин действуют на симпато-адреналовую систему, причем противоположным образом, а дибазол не активен в этом отношении. На это обстоятельство обратил внимание ещё С.В. Аничков (1974, с. 262).

В меньшей степени напоминает дибазол по структуре актопротектор, антигипок- сант и умеренный психостимулятор "бемитил" (коммерческие названия "бемактор", "метапрот") (Машковский, 2008, с. 124; Шабанов, 2003a; Шабанов, 2003b; Зарубина, 2004, с. 14, 15, 107--126, 279--300, 301--322) - молекулы и того, и другого содержат бен- зимидазольный фрагмент, но вместо бензильного заместителя у бемитила в положении 2 находится этилсульфанильная (этилтио-) группа. Механизм действия бемитила заключается в активации генома клетки и позитивном модулирующем воздействии на естественно протекающие процессы синтеза белков в организме. Он вызывает быстро развивающееся усиление синтеза РНК и белков в различных органах и тканях. Используется в качестве противоастенического средства при неврозах, органических поражениях мозга травматического и инфекционного генеза с ведущими астеническими проявлениями, миопатиях. Также применяется при ишемической болезни сердца, в кардиохирургии, при лучевой болезни, инфекционных заболеваниях. Как нестероидное анаболическое средство (Шабанов, 2003a) бемитил применяется в спортивной медицинеБемитил (бемактор) // Sprintexpress.ru. URL: http://sprintexpress.ru/63_11.php (дата обращения: 29.04.2011)..

Дибазол имеет отдаленное структурное сходство с известным иммуномодулятором и антигельминтиком "левамизолом" ("levamisole") (Машковский, 2008, с. 415), но значительно менее токсиченDrugBank / D. Wishart; University of Alberta. URL: http://www.drugbank.ca/ (дата обращения: 29.04.2011).- CAS Registry Number 621-72-7 // Chemical Abstracts Service. A division ofthe American Chemical Society / CAS Databases. CAS REGISTRYSM - The gold standard for substance information: сайт. URL: http://www.cas.org/expertise/cascontent/registry/index.html (дата обращения: 29.04.2011)..

Иногда дибазол рассматривают как структурный аналог папаверина (такого мнения, как уже отмечалось, придерживался С.В. Аничков) и ещё более мощного спазмолитика "дротаверина" ("но-шпы"), однако оснований для такого рассмотрения, кроме наличия общего бензильного фрагмента, нет: по химическим и физико-химическим свойствам бензимидазольная система разительно отличается от изохинолиновой. Тем не менее по фармакологическому действию и его механизму дибазол, папаверин и дротаверин действительно имеют много общего. Папаверин и дротаверин являются ингибиторами цАМФ-фосфодиэстеразы, а дротаверин - ещё и блокатором кальциевых каналов. Весьма вероятно, что дибазол также ингибирует цАМФ-фосфодиэстеразу.

Подводим итоги

Создание дибазола являет собой классический пример разработки нового лекарственного средства на основании качественных соотношений структура - активность. Действительно, Н.В. Лазарев и химики с кафедры красителей Технологического института предполагали наличие лекарственных свойств у производных бензимидазола только потому, что бензимидазол является структурным аналогом пурина (сейчас бы сказали - биоизостером), который, в свою очередь, в качестве фрагмента азотистых оснований аденина и гуанина входит в состав нуклеиновых кислот; С.В. Аничков рассматривал 2-бензилбензимидазол как потенциальное лекарственное вещество из-за присутствия в нём структурного фрагмента папаверина - бензильного радикала - и напоминающего пурин бензимидазольного остова. Сейчас, сравнивая молекулу дибазола с молекулами пуриновых оснований и папаверина, представляется очевидным, что объективных оснований ожидать наличия у дибазола лекарственных свойств было немного и не более чем у других синтезированных производных бензимидазола. Действительно, дибазол слишком отличается от аденина и гуанина по строению, химическим и физико-химическим свойствам, а также по стерическим параметрам, чтобы его можно было рассматривать в качестве их близкого аналога - по крайней мере, с химической точки зрения, а наличие у дибазола и папаверина общего бензильного фрагмента явно недостаточно для проявления обеими молекулами однотипной фармакологической активности. Но в "докомпьютерную эру", когда ещё не были разработаны современные методы конструирования лекарственных молекул, рациональный подход к созданию нового препарата на этом и исчерпывался. Тем более удивительными представляются научная интуиция и убеждённость создателей препарата в правильности сделанного выбора. Безусловно, случайность в виде "госпожи Удачи" также сыграла свою роль, однако последняя, как говорил Луи Пастер, сопутствует умным. Следует ещё добавить: упорным и трудолюбивым!

Создание дибазола стало результатом совместного труда и творческой дружбы выдающихся фармакологов, клиницистов и химиков, работавших в различных организациях и учреждениях уникального медико-биолого-химического комплекса, сложившегося в Ленинграде в послевоенные 40-е - доперестроечные 80-е годы XX века. Отдавая всем им должное, нельзя не отметить особую роль "фармакологического отца" дибазола Н.В. Лазарева, поразительный дар научного предвидения которого позволил открыть у спазмолитика и нейротропного средства умеренной силы действия совершенно неожиданные свойства - адаптогенные и иммуностимулирующие. Следует также отметить виртуозное синтетическое мастерство и научную интуицию "химического отца" препарата О.Ф. Гинзбурга, непостижимым образом "угадавшего" молекулу дибазола, включив её под номером 16 в первую же партию синтезированных для скрининга производных бензимидазола.

Дибазол можно рассматривать не только и не столько как традиционное лекарственное средство, а как "лекарство для здорового человека", расширяющее границы адаптации и резистентности организма к вредным воздействиям. Это удивительно "мягкий" препарат в том смысле, что его эффекты либо умеренны (спазмолитическое, антигипертензивное действие), либо кумулятивны, то есть проявляются при достаточно продолжительном курсовом применении (адаптогенное, иммуностимулирующее действие). Несмотря на уже "преклонный возраст", дибазол пользуется воистину народной популярностью, особенно среди пожилых людей, на себе испытавших благотворное действие препарата и применяющих его для коррекции артериального давления и поддержания общего тонуса, зачастую даже без специальных рекомендаций врача - подобно тому, как принимают витамины. Что же касается потенциала дибазола в онкопрофилактике, то сейчас можно утверждать только одно - если опухолевый процесс ещё не начался, он не повредит.

Благодаря простоте молекулярной структуры дибазол очень технологичен: его производят из дешёвого и доступного сырья практически в одну стадию.

По этой причине он является одним из самых дешёвых синтетических лекарственных препаратов, что, в свою очередь, позволяет использовать его в медико-социальных программах, подразумевающих длительное курсовое применение препарата большими контингентами населения, как, например, в упоминавшейся выше программе дибазолопрофилактики.

Можно надеяться, что дибазол ещё долго будет оставаться в арсенале отечественной медицины и вносить свой вклад в укрепление здоровья нации.

Список литературы

1. Аничков С.В., Порай-Кошиц Б.А., Эфрос Л.С., Гинзбург О.Ф. Спазмолитическое средство "дибазол". Авт. свид. № 528095. Заявл. 25.11.1949. Опубл. 15.09.1976. Бюлл. № 34, 1976. С. 14--15.

2. Аничков С.В., Беленький М.А. Учебник фармакологии. Л.: Медгиз. Ленингр. отд-ние, 1955. 452 с.

3. Аничков С.В. Избирательное действие медиаторных средств. Л.: Медицина. Ленингр. отд- ние, 1974. 295 с.

4. Аносов Н.Н., Розин М.А. Прозерин, эзерин, дибазол и их применение в невропатологии. Л.: Медгиз. Ленингр. отд-ние, 1956. 196 с.

5. Бендазол: инструкция и применение // Справочник лекарств РЛС [Электронный ресурс]: Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. URL: http://www.rlsnet.ru/mnn_ index_id_42.htm (дата обращения: 29.04.2011).

6. Беспалов В.Г. Индивидуальная профилактика рака. СПб.: Питер, 2001. 192 с.; см. также www. piter.com. Издательский дом "Питер": [сайт]. URL: http://www.piter.com/attachment.php?barcode =978531800181&at=exc&n=0 (дата обращения: 29.04.2011).

7. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., Катков В.Ф., Лосев С.С., Смирнов А.В. Фармакологическая коррекция утомления. М.: Медицина, 1984. 208 с.

8. Брехман И.И. Человек и биологически активные вещества. М.: Наука, 1980. 119 с.

9. Брехман И.И. Валеология - наука о здоровье. М.: Физкультура и спорт, 1990. 208 с.

10. Брехман И.И. Николай Васильевич Лазарев: Очерки жизни и деятельности / отв. ред. (сост.) И.И. Брехман, И.Д. Гадаскина. Владивосток: Дальнаука, 1993. 232 с.

11. Вершинина С.Ф., ВартанянЛ.П., ЕременкоК.В., СтуковА.Н., ПетровА.С. Николай Васильевич Лазарев (к 110-летию со дня рождения) // Вопросы онкологии. 2005. Т. 51. № 5. С. 601--606.

12. Гинзбург О.Ф., Порай-Кошиц Б.А., Эфрос Л.С. Способ получения бензимидазола и его производных. Авт. свид. № 72462. Заявл. 20.09.1947. Опубл. 12.11.1948. Бюлл. № 9, 1948. С. 9.

13. Голиков С.Н. С.В. Аничков (1892--1981). М.: Медицина, 1992. 192 с.

14. Гречко А.Г. Физиологические механизмы адаптации и ее фармакологическая коррекция "быстродействующими адаптогенами" // Международные медицинские обзоры. 1994. Т. 2. № 5. С. 330-333.

15. Гузева В.И., Михайлов И.Б. Фармакотерапия нервных болезней у взрослых и детей: руководство для врачей. СПб.: Фолиант, 2002. 400 с.

16. Ельцов А.В., Соколова Н.Б., Дмитриева Н.М., Григорьев А.Д., Иванов А.С. Синтез азотистых гетероциклов в условиях микроволновой активации // Журнал общей химии. 1999. Т. 69. Вып. 8. С. 1367-1371.

17. ЗакусовВ.В. Руководство по клинической фармакологии / под ред. В.В. Закусова. М.: Медицина, 1978. 607 с.

18. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. СПб.: Изд-во Н-Л, 2004. 368 с.

19. Калинина Н.М., Кетлинский С.А., Оковитый С.В., Шуленин С.Н. Заболевания иммунной системы. Диагностика и фармакотерапия. М.: Эксмо, 2008. 496 с.

20. КапитаненкоА.М. Н.В. Лазарев. М.: Медицина, 1987. 96 с.

21. Лазарев Н.В., Розин М.А., Порай-Кошиц Б.А., Эфрос Л.С., Гинзбург О.Ф. Психостимулирующее средство дибазол. Авт. свид. № 527192. Заявл. 24.11.1949. Опубл. 05.09.1976. Бюлл. № 33, 1976. С. 16.

22. Лазарев Н.В. Руководство по фармакологии: в 2-х т. Т. 1 / под ред. Н.В. Лазарева. Л.: Медгиз, 1961. 611 с.

23. Лазарев Н.В. Антибластомные лекарственные средства // Вопросы онкологии. 1965. Т. 11. № 12. С. 48-54.

24. МашковскийМ.Д. Лекарственные средства. 15-е изд., перераб., испр. и доп. М.: Новая волна, 2008. 1206 с.

25. Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия: в 2 т. Т. 2. М.: Медицина, 1976. 828 с.

26. МихайловИ.Б. Современные иммуностимуляторы // Мир медицины. 1999. № 1-2. С. 15--17; оно же: [Электронный ресурс]: Страничка детского иммунолога. URL: http://imm.org.ua/new/ sov_imm.htm (дата обращения: 29.04.2011).

27. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии: руководство для врачей. СПб.: Фолиант, 2001. 736 с.

28. Мокрушин В.С., Вавилов Г.А. Основы химии и технологии биоорганических и синтетических лекарственных веществ: учебное пособие. СПб.: Проспект науки, 2009. 496 с.

29. Оковитый С.В. Клиническая фармакология иммуностимуляторов [Электронный журнал] : Журнал по клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии "ФАРМиндекс: Практик". 2003. Вып. 4. URL: http://www.pharmindex.ru/practic/4_therapy.html (дата обращения

30. .

31. Петропавловская А.А. Фармакология бензолина: дис. ... канд. мед. наук. Л.: ЛСГМИ, 1948. 356 с.

32. Покровский В.И., Пак С.Г., Брико Н.И., Данилкин Б.К. Инфекционные болезни и эпидемиология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 816 с.

33. Поповский М.А. Панацея - дочь Эскулапа. Рассказы о людях и лекарствах. М.: Дет. лит., 1973. 272 с.

34. Порай-Кошиц Б.А., Гинзбург О.Ф., Эфрос Л.С. Исследования в области производных имидазола. I. О механизме образования производных бензимидазола и роли соляной кислоты в этой реакции // Журнал общей химии. 1947. Т. 17. Вып. 10. С. 1768-1773.

35. Прозоровский В.Б. Лекарства от усталости // Наука и жизнь. 2009. № 11. С. 50-53.

36. РЛС - Энциклопедия лекарств (Регистр лекарственных средств России) / гл. ред. Ю.Ф. Крылов. М., 2000. 1520 с.

37. Розин М.А. Клетка и неспецифическая сопротивляемость организма. Л.: Наука, 1967. 148 с.

38. Розин М.А. Цитологический анализ механизма влияния производных бензимидазола на неспецифическую устойчивость животных: автореф. дис. ... д-ра биол. наук. Л.: Институт цитологии АН СССР, 1967б. 22 с.

39. Розин М.А. Изучение роли синтеза белка в механизме влияния фармакологических средств на клеточную резистентность // Синтез белка и резистентность клеток: сб. Л.: Наука, 1971. С. 3-6.

40. Серебров А.И. Неспецифическая лекарственная профилактика и терапия рака (некоторые пути развития) / под ред. А.И. Сереброва и И.Ф. Греха. Л.: Медицина, 1966. 207 с.

41. Смирнов В.С. Профилактика и лечение острых респираторных вирусных инфекций препаратом Цитовир-3 // Фармацевтический вестник. 2003. 28 окт. № 34 (313).

42. Тимченко С. Грипп надо лечить вовремя // Независимая газета. 2001. 28 нояб. № 222 (2532).

43. Шабанов П.Д. Адаптогены и антигипоксанты // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2003а. Т. 2. № 3. С. 50-80.

44. Шабанов П.Д. Гипоксия и антигипоксанты // Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2003б. № 1 (9). С. 111-121.

45. Эберт Л.Я., Бухарин О.В., Матовский И.М. Лекарственная профилактика гриппа. Челябинск: Южно-Уральское кн. изд-во, 1966. 76 с.

46. Яременко К.В. Адаптогены как средства практической медицины. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1990. 96 с.

47. Яременко К.В., Пашинский В.Г. Злокачественные опухоли. Лечение и лекарственная профилактика. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2002. 200 с.

48. Яременко К.В. Оптимальное состояние организма и адаптогены. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2008. 131 с.

49. Feitelson B.N., Rothstein R. 5-Nitro- and 5-Amino-2-benzylbenziminazole // Journal of the Chemical Society. 1958. P. 2426-2428.

50. Roth H.J., Kleemann A., Beisswenger T Pharmaceutical chemistry. Vol. 1. Drug synthesis. Chichester: Ellis Horwood; New York: Halstead Press, 1988. 407 p.

51. Walther R., Pulawski Th. Untersuchungen aus dem organischen Laboratorium der technischen Hochschule zu Dresden. XXXII. Zur Kenntniss einiger Benzimidazole // Journal fur Praktische Chemie. 1899. Bd. 59. S. 249-265.

Размещено на Allbest.ru