Главная Коллекция "Revolution" Медицина Нейрогенное воспаление: биохимические маркеры, генетический контроль и болезни

Нейрогенное воспаление: биохимические маркеры, генетический контроль и болезни

Нейрогенное воспаление - патологический процесс, в основе которого находятся двунаправленные взаимодействия между клетками нервной и иммунной систем. Анализ маркеров нейрогенного воспаления. Их вовлеченность в патогенез болезней различных систем органов.

Рубрика Медицина
Вид статья
Язык русский
Дата добавления 23.10.2020
Размер файла 2,1 M
рефераты на заказ со скидкой

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Файл не выбран
РћР±Р·РѕСЂ

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Нейрогенное воспаление: биохимические маркеры, генетический контроль и болезни

Кучер А.Н.

Резюме

Актуальность. Нейрогенное воспаление представляет собой патологический процесс, в основе которого находятся двунаправленные взаимодействия между клетками нервной и иммунной систем, а также широкий спектр биологически активных веществ.

Цель. На основании научных публикаций и информации, представленной в базах данных, проанализировать маркеры нейрогенного воспаления (биохимические, генетические) и охарактеризовать их вовлеченность в патогенез болезней различных систем органов.

Результаты. Нейрогенное воспаление, протекающее при развитии различных заболеваний (астма, крапивница, атопический дерматит, псориаз, ревматоидный артрит, болевой синдром, интерстициальный цистит, колит и др.), характеризуется общностью этапов и патофизиологически активных веществ. Выделяемые нервными клетками медиаторы (субстанция Р, кокальцигенин, вазоактивный пептид), воздействуя на специфические рецепторы, способствуют дегрануляции тучных клеток с высвобождением комплекса биологически активных веществ (гистамин, триптаза, ростовой фактор нервов и др.), которые активируют воспалительный процесс. Биологически активные вещества и рецепторы, значимые для развития нейрогенного воспаления, находятся под генетическим контролем.

При этом наблюдаются перекрывания спектра заболеваний, для которых доказана значимость в патогенезе нейрогенного воспаления, с одной стороны, и ассоциированность с вариантами генов нейрогенного воспаления - с другой. Это позволяет заключить, что характер течения нейрогенного воспаления будет зависеть не только от этиологических факторов, но и от генетических особенностей ключевых молекул, вовлеченных в процессы нейрогенного воспаления. Общность патогенетических звеньев нейрогенного воспаления (на генетическом и патогенетическом уровнях) при различных патологиях может лежать в основе формирования коморбидных состояний.

Заключение. Понимание биохимических и генетических компонент развития нейрогенного воспаления представляет интерес для профилактики и лечения заболеваний (в том числе и коморбидных), в основе которых лежит данный патологический процесс.

Ключевые слова: нейрогенное воспаление, генетика.

Neurogenic inflammation: biochemical markers, genetic control and diseases

Kucher A.N.

Research Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center 10, Nab. Ushaiki Str., Tomsk, 634050, Russian Federation

ABSTRACT

Neurogenic inflammation is a pathological process based on bidirectional interactions between cells of the nervous and immune systems as well as on a wide range of biologically active substances.

Aim. Basing on scientific publications and information provided in databases, to analyze markers of neurogenic inflammation (biochemical, genetic) and characterize their involvement in the pathogenesis of diseases of various organ systems. нейрогенный воспаление болезнь

Results. Neurogenic inflammation that occurs during the development of various diseases (asthma, urticaria, atopic dermatitis, psoriasis, rheumatoid arthritis, pain syndrome, interstitial cystitis, colitis, etc.) is characterized by common stages and pathophysiologically active substances. Mediators released by nerve cells (substance P, calcitonin gene-related peptide, vasoactive peptide), acting on specific receptors, contribute to mast cell degranulation with the release of a complex of biologically active substances (histamine, tryptase, nerve growth factor, etc.), which activate inflammatory processes. Biologically active substances and receptors significant for the development of neurogenic inflammation are under genetic control. At the same time, there are overlaps of the spectrum of diseases for which importance in the pathogenesis of neurogenic inflammation is proved and an association between variants of neurogenic inflammation genes. This makes it possible to conclude that the course of neurogenic inflammation will depend not only on the etiological factors, but also on the genetic features of key molecules involved in neurogenic inflammation processes. The similarity of the pathogenetic links of neurogenic inflammation (at the genetic and biochemical levels) in various pathologies may underlie the formation of comorbid conditions.

Conclusion. Understanding the biochemical and genetic components of the development of neurogenic inflammation is of interest for prevention and treatment of diseases (including comorbid ones) based on this pathological process.

Key words: neurogenic inflammation, genetics.

Введение

Взаимоотношения между нервной и иммунной системами активно изучаются с точки зрения их вовлеченности в патогенез различных заболеваний, и в этом аспекте особый интерес вызывает нейрогенное воспаление [1, 2]. Под нейрогенным воспалением понимают каскад патогенетически значимых событий вследствие локального высвобождения воспалительных медиаторов из нервных клеток в ответ на неинфекционные стимулы [3-5]. Воздействие определенных раздражителей (аллергенов, химических веществ и др.) на нервные окончания запускает процессы с участием разных типов иммунных клеток, нервных волокон периферической и центральной нервной систем и многочисленных физиологически активных веществ. Доказано, в частности, что при развитии аллергического воспаления нейроны активно взаимодействуют и регулируют функционирование тучных клеток, дендритных клеток, эозинофилов, ^2-клеток и др., причем между разными типами клеток формируются сложные, зачастую двунаправленные взаимосвязи [6, 7]. С нейрогенным воспалением связывают патогенез большого числа заболеваний и (или) симптомов болезней (в том числе астму, крапивницу, контактный дерматит, атопический дерматит, псориаз, ревматоидный артрит, болевой синдром, аутизм, цистит и др.), и их спектр постоянно увеличивается [1, 2, 8-18]. Бронхолегочная система, желудочно-кишечный тракт, мочеполовая система и кожа наиболее хорошо изучены с точки зрения процессов, протекающих при развитии нейрогенного воспаления, так как именно они в первую очередь подвергаются воздействию различных повреждающих экзогенных агентов. Клинические и экспериментальные данные, накопленные к настоящему времени, свидетельствуют о сходстве этапов нейрогенного воспаления в различных системах органов [6, 11, 19, 20].

Биохимические маркеры нейрогенного воспаления

В обобщенном и упрощенном виде развитие нейрогенного воспалительного процесса представлено на рисунке. В ответ на раздражение какими-либо агентами сенсорные нейроны, локализованные в эпителиальном слое кожи, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочевой системы, выделяют нейропептиды (субстанцию Р - SP, вазоактивный интестинальный пептид - VIP, кокальцигенин - CGRP), которые активируют тучные клетки посредством воздействия на соответствующие рецепторы (NK1, MRGPRX2, VIPR1, CGRP-R).

Рисунок. Развитие нейрогенного воспаления (составлено по [6, 21, 22]): SP - субстанция Р, NK1 - рецептор для SP; VIP - вазоактивный интестинальный пептид, VIPR1 и MRGPRX2 - рецепторы VIP; CGRP - кокальцигенин, CGRP-R - рецептор кокальцигенина; 5-HT - серотонин, NGF - ростовой фактор нервов, p75NTR и TrkA - рецепторы NGF; TRPV1 и TRPA1 - кальциевые каналы; IL1B, IL6, IL31, IL33 - интерлейкин-1В, -6, -31, -33 соответственно, TNFa - фактор некроза опухоли альфа, TSLP - тимический стромальный лимфопоэтин; OSMR и IL17RA образуют рецептор для TSLP и IL31; ST2 - рецептор IL33; HR - гистаминовые рецепторы (известны четыре типа гистаминовых рецепторов - H1R, H2R, H3R и H4R), PLC - фосфолипаза С; MAPK - митогенактивированная протиенкиназа, NFkB - ядерный фактор каппа-b.

В результате активации из тучных клеток высвобождаются различные физиологически активные вещества - гистамин, триптаза, серотонин (5-HT), фактор роста нервов (NGF) и др. Гистамин путем активации метаболического пути NFkB/MAPK способствует стимуляции выработки провоспалительных цитокинов (IL1B, TNFa, NGF, IL6), в результате чего развивается воспалительный процесс. Воздействуя на рецепторы, локализованные на нервных волокнах, гистамин, а также IL31, продуцируемый ^2-клетками, IL33, NGF и TSLP (тимический стромальный лимфопоэтин), вырабатываемые активированными триптазой кератиноцитами (в случае патологического процесса, затрагивающего кожные покровы, например, аллергии), способны активировать кальциевые каналы TRPV1 и TRPA1.

При активации кальциевых каналов происходит увеличение поступления в клетки ионов кальция, который, в свою очередь, также способствует высвобождению нейропептидов, вследствие этого происходит усиление иммуновоспалительного ответа. В результате наблюдаются такие патологические реакции, как зуд, боль, бронхоспазм, кашель, чихание, спазм кишечника, абдоминальная боль и др., т.е. есть широкий спектр патологических реакций в зависимости от того, в каком органе развивается нейровоспаление. Кроме того, CGRP, выделяемый сенсорными нейронами кожи в ответ на раздражение, не только индуцирует поляризацию иммунных клеток по 1Ъ 2-пути, но и стимулирует деление кератиноцитов [6].

Обращает на себя внимание то, что одни и те же биологически активные вещества (гистамин, NGF, TSLP) способны активировать разные типы клеток и задействованы в различных патофизиологических процессах, а некоторые из них (гистамин и субстанция P) обладают как паракринным, так и аутокринным механизмами регуляции, что усложняет развитие патологического процесса. В целом вовлеченные в нейровоспаление медиаторы, такие как субстанция P, гистамин и 5-HT, формируют вокруг кальциевых каналов саморегулируемый цикл, и независимо от того, с какого этапа он начался, даже незначительная активация более чем одного этапа приводит к синергетической активации всего цикла [21]. Это указывает на то, что потенциально нейрогенное воспаление может выступать в качестве значимого компонента патогенеза для широкого спектра заболеваний, вне зависимости от этиологического фактора, если имеет место дисбаланс по синтезу/деградации медиаторов нейровоспаления. Например, патологические процессы по типу нейрогенного воспаления регистрируются как при астме аллергической природы [1], так и при воздействии табачного дыма (в тканях легких, слизистой оболочки носа и гортани, головного мозга) [4, 23].

Аналогичные (или очень близкие) механизмы развития воспалительного процесса наблюдаются и при других патологиях. В развитие нейродегенаративных процессов (при болезни Альцгеймера, Паркинсона, множественном склерозе) вовлечены такие воспалительные и нейротоксичные медиаторы, как IL1B, IL33, TNFa, субстанция Р и др. [20], которые высвобождаются тучными клетками, нейронами и другими типами клеток. Это приводит к повышению концентрации ионов Са внутри клеток и активации MAPK и ядерного фактора каппа-b (NFkB). Кроме того, при повреждении гематоэнцефалического барьера (вследствие прогрессирования нейродегенеративных заболеваний или по каким-либо другим причинам) иммунные клетки и медиаторы воспаления могут попадать в головной мозг с периферии, что усиливает нейровоспаление и нейродегенеративные процессы при данных заболеваниях.

По мнению И.В. Стагиневой и А.Г. Волкова [24], лишь с точки зрения этиологических факторов оправдано разделение лицевых болевых симптомов при заболеваниях околоносовых пазух на соматические и нейрогенные, тогда как в клиническом проявлении заболеваний патогенетические механизмы неразделимы. Установлена вовлеченность вещества Р, гистамина и других значимых для развития нейрогенного воспаления веществ в патофизиологические процессы при ревматоидном артрите [11], психогенной крапивнице [8], риносинусите [13] и лицевой боли при риносинусите [24], церебральной дисфункции при хроническом табакокурении [23], псориазе [10], цистите [18]. Интересно, что гистамин, как одна из ключевых молекул нейрогенного воспаления, может провоцировать развитие не только хорошо известных аллергических патологических реакций кожи (зуд, крапивница) и бронхолегочной системы (заложенность носа, ринорея, бронхоспазм и др.), но и приводить к нарушению работы сердечно-сосудистой и нервной систем (аритмии, анафилаксия, гипотония/гипертония, головокружение, головная боль, мигрень, рвота, возбуждение, регуляция температуры тела и др.), желудочно-кишечного тракта (метеоризм, абдоминальная боль), мочеполовой системы (дисменорея, интерстициальный цистит) и т.д. [3, 25, 26]. С учетом значимости данного амина для развития нейрогенного воспаления, можно предположить, что и для всех этих патологий в определенной степени может быть значим нейрогенный компонент.

Нейрогенное воспаление - это защитная реакция организма в ответ на те или иные экзогенные стимулы. Однако при определенных условиях (длительное воздействие стимула, дисбаланс в регуляции стимулирующих и ингибирующих нейрогенное воспаление веществ и др.) может происходить хронизация данного патофизиологического процесса.

Ассоциации генов, продукты которых вовлечены в нейрогенное воспаление, с заболеваниями

В процессе развития нейрогенного воспаления участвуют многочисленные молекулы различных функциональных классов, структурные и функциональные свойства которых зависят от кодирующих их генов или генов, чьи продукты вовлечены в синтез и деградацию таких биологически активных веществ (в частности, в синтез гистамина, серотонина). Гены нейрогенного воспаления в разной степени изучены с точки зрения ассоциированности с заболеваниями и (или) патологическими фенотипами (табл. 1). Наиболее часто привлекали к анализу ген, кодирующий фактор некроза опухоли альфа (TNF), и ген интерлейкина ip (IL1B), единичные сообщения есть в отношении гена триптазы Р 2 (TPSB2) и гена одного из рецепторов тучных клеток (MRGPRX2). Однако уже на данном этапе исследований на основании накопленных данных можно заключить, что, с одной стороны, подавляющее число генов нейрогенного воспаления можно охарактеризовать как высокоплейотропные (причем, индекс плейотроп- ности тем выше, чем более активно изучался ген), с другой - высокий индекс плейотропности генов сочетается с низким индексом специфичности, т.е. варианты гена чаще показывают ассоциации не с заболеванием, а с фенотипами (признаками) и группами болезней.

Таблица 1

Функциональная "нагруженность" генов, продукты которых участвуют в процессах нейрогенного воспаления, по данным базы DisGeNET [27, 28])

Ген

Всего ассоциировано болезней/фенотипов

DPI

DSI

Число ассоциированных SNP

TNF

1 640

0,966

0,263

21

IL1B

1 035

0,931

0,312

15

PTGS2

832

0,897

0,338

24

POMC

557

0,862

0,382

20

NGF

323

0,862

0,426

5

NTRK1

306

0,759

0,443

36

TRPV4

289

0,759

0,519

51

CALCA

274

0,828

0,456

1

TAC1

252

0,793

0,473

-

TRPV1

173

0,724

0,532

5

F2RL1

165

0,724

0,514

1

IL33

164

0,793

0,503

18

NGFR

160

0,724

0,508

2

VIP

152

0,759

0,526

2

DDC

131

0,621

0,554

50

IL7R

121

0,724

0,538

19

TSLP

107

0,690

0,547

9

TACR1

105

0,724

0,559

6

MCAM

85

0,621

0,572

1

TRPA1

74

0,621

0,639

4

APP

71

0,862

0,430

63

PLCG1

62

0,517

0,611

4

VIPR1

56

0,483

0,624

2

IL1RL1

54

0,586

0,616

38

PNOC

52

0,414

0,672

-

HRH1

45

0,414

0,685

2

CRLF2

43

0,483

0,639

2

IL31RA

42

0,517

0,645

4

HDC

39

0,517

0,639

6

OSMR

38

0,448

0,648

8

HRH3

37

0,345

0,648

2

Ген

Всего ассоциировано болезней/фенотипов

DPI

DSI

Число ассоциированных SNP

AMN

36

0,517

0,701

19

HRH2

32

0,310

0,663

-

HRH4

32

0,379

0,676

8

VIPR2

31

0,483

0,667

2

CIRBP

30

0,448

0,663

-

TPH2

28

0,552

0,562

28

IL31

23

0,276

0,727

1

CALCRL

21

0,517

0,707

2

MRGPRX1

21

0,483

0,752

-

TPSAB1

15

0,345

0,762

-

TPSD1

11

0,276

0,799

-

TPSG1

11

0,276

0,773

-

TPSB2

2

0,103

1,0

-

MRGPRX2

1

0,069

1,0

-

Примечание. DPI - индекс плейотропности: чем он выше, тем к большему числу разных классов болезней (MeSH) относятся ассоциированные патологии; DSI - индекс специфичности болезни (признака): чем больше показатель, тем с меньшим числом болезней ассоциирован ген, варьирует от 0,25 до 1; SNP - однонуклеотидный полиморфизм.

Можно предположить, что в данном случае гены нейрогенного воспаления чаще выступают в качестве генетического фона, определяющего ответ на тот или иной экзогенный стимул (этиологический фактор), а не являются основными причинными факторами развития болезни. Например, варианты гена ТАС 1 (кодирует субстанцию Р) ассоциированы с широким спектром заболеваний и фенотипов (депрессивное расстройство, психическая депрессия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гиперреактивность бронхов, гиперемия, цирроз, колит, боль, зуд, тактильная аллодиния, воспаление, гипералгезия (вторичная), невралгия, фиброз, гипотония, брадикардия, аллергические реакции, отек и др.), некоторые из этих заболеваний ассоциированы также с вариантами гена TACR1, кодирующего рецептор субстанции Р (в том числе гипералгезия, психическая депрессия, брадикардия, тактильная аллодиния, колит и др.) [27, 28]. Это согласуется с патогенетической значимостью белков, кодируемых данными генами, в универсальном нейрогенном компоненте патогенеза широкого спектра болезней различных систем органов.

Спектр заболеваний, для которых значимым с патогенетической точки зрения может оказаться нейрогенное воспаление, шире, чем это признано в настоящее время, косвенным подтверждением чего являются данные ассоциативных исследований. Гены нейрогенного воспаления избыточно представлены среди генов, ассоциированных с заболеваниями различных систем органов (т.е. они регистрируются чаще, чем этого следовало бы ожидать при случайном выявлении ассоциаций соответствующих болезней с данными генами) (табл. 2). С учетом функциональной значимости генов нейрогенного воспаления, ожидаемым является, что они оказались избыточно представлены среди ассоциированных с такими заболеваниями/признаками, как гипералгезия, отек, воспаление и боль, зуд, астма, атопический дерматит, а также психоневрологические нарушения. Кроме того, гены данного патологического процесса избыточно представлены среди генов, ассоциированных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (гипотония, гипертония, атеросклероз, брадикардия и т.д.), желудочно-кишечного тракта (колит), мочеполовой системы (гломерулонефрит, альбуминурия, цистит) и др.

Например, согласно базе DisGeNET [27, 28], с гипотонией установлены ассоциации с вариантами генов DDC, HRH1, IL1B, PNOC, POMC, TAC1, TNF, VIP (для восьми из 82 ассоциаций с данной патологией достигнутый уровень значимости с поправкой на множественность сравнения составил FDR = 1,27 х 10-6, см. табл. 2), с гипертонией - CALCA, HRH3, IL1B, POMC, PTGS2, NACR1, TNF (для семи из 302 FDR = 0,029), с атеросклерозом - HRH1, PTGS2, TNF, TRPV1 (для четырех из 59 FDR = 0,0164), c гломерулонефритом - IL1B, NGF, POMC, TNF (для четырех из 40 FDR = 0,004), с колитом - IL1B, PTGS2, TNF (для трех из 40 FDR = 0,031) и т.д. В целом эти ассоциации, с одной стороны, легко объяснимы с учетом значимости воспаления в развитии вышеуказанных заболеваний, с другой - поддержку нейрогенного воспаления как одного из патогенетически значимых процессов при данных патологиях обеспечивают клинические и экспериментальные исследования [2, 29 и др.].

Результаты анализа обогащения для генов, продукты которых вовлечены в нейрогенное воспаление

Таблица 2

Расчетные параметры*

N

E

R

Р

FDR

Г ипералгезия

80

0,349

34,36

4,44 х 10-16

1,14 х 10-12

Отек

69

0,301

26,56

4,25 х 10-10

7,25 х 10-7

Гиперреактивность бронхов

12

0,052

95,44

9,42 х 10-10

1,02 х 10-6

Воспаление

114

0,498

18,08

1,00 х 10-9

1,02 х 10-6

Боль

79

0,344

23,20

1,28 х 10-9

1,01 х 10-6

Г ипотония

82

0,358

22,35

1,74 х 10-9

1,27 х 10-6

Зуд

59

0,258

27,18

4,96 х 10-9

3,17 х 10-6

Амнезия

17

0,074

67,378

7,24 х 10-9

4,12 х 10-6

Психическая депрессия

260

1,135

9,69

8,37 х 10-8

4,28 х 10-6

Артрит, экспериментальный

40

0,175

34,36

1,60 х 10-8

7,42 х 10-6

Биполярное расстройство

516

2,253

5,77

1,39 х 10-7

5,93 х 10-5

Депрессивное расстройство

413

1,803

6,100

9,37х 10-7

3,69 х 10-4

Синдром отмены

53

0,231

21,61

3,00 х 10-6

0,0011

Астма

99

0,432

13,88

3,86 х 10-6

0,0013

Гломерулонефрит

34

0,149

26,95

1,31 х 10-5

0,0041

Расстройство настроения

187

0,816

8,57

1,14 х 10-5

0,0041

Лихорадка

127

0,554

10,82

1,63 х 10-5

0,0044

Невралгия тройничного нерва

12

0,052

57,26

1,65 х 10-5

0,0044

Дерматит, атопический

37

0,161

24,76

1,85 х 10-5

0,0047

Г иперемия

13

0,057

52,86

2,14 х 10-5

0,0052

Расстройство памяти

40

0,175

22,91

2,53 х 10-5

0,0059

Невралгия

14

0,061

49,08

2,71 х 10-5

0,0060

Множественный склероз

42

0,183

21,81

3,08 х 10-5

0,0066

Язва желудка

18

0,0795

38,18

6,00 х 10-5

0,0123

Шизофрения

1 041

4,54

3,08

7,06 х 10-5

0,0139

Некроз

53

0,231

17,88

7,79 х 10-5

0,0148

Травма легких

20

0,087

34,36

8,33 х 10-5

0,015

Нарушение мозгового кровообращения

57

0,276

14,49

1,53 х 10-4

9,46 х 10-3

Гиперактивный мочевой пузырь / Цистит / Наследственные сенсорновегетативные невропатии / Язвенная болезнь и остеомиелит, приводящие к аутоампутации / Карбункулы / Синдром истощения при вирусе иммунодифицита человекаПримечание. N - общее число известных генов, ассоциированных с данным заболеванием (признаком); E - ожидаемое число ассоциированных генов для данного заболевания/признака из тестируемых; R - избыточная представленность генов в тестируемой панели по сравнению с ожидаемым числом (обогащение); р - достигнутый уровень значимости при оценке обогащения; FDR - уровень значимости с поправкой по методу Бенджамини - Хохберга. анализ обогащения проведен по WebGestalt [30, 31] с использованием метода Overrepresentation Enrichment Analysis, для категории "Заболевания" - по DisGeNET [27, 28]. приведены болезни с одинаковыми расчетными показателями, но которые могут быть ассоциированы с разными генами.

4

0,017

114,53

1,11 х 10-4

0,016

Клиническая депрессия

262

1,144

6,12

1,19 х 10-4

0,016

Атеросклероз

59

0,258

15,53

1,19 х 10-4

0,016

Дегенеративные болезни нервной системы

120

0,524

9,54

1,61 х 10-4

0,022

Альбуминурия

25

0,109

27,49

1,66 х 10-4

0,022

Наследственная сенсорная вегетативная невропатия, тип 5 / Отсутствие болевой чувствительности / Полимиозит**

5

0,022

91,62

1,84 х 10-4

0,022

Нарушения процесса обучения

29

0,127

23,70

2,60 х 10-4

0,029

Врожденная нечувствительность к боли / Нарушение сна / Инфекции / Остеопороз в постменопаузе / Дерматомиозит / Экстравация диагностических и лечебных материалов**

6

0,026

76,35

2,76 х 10-4

0,029

Гипертоническая болезнь

302

1,319

5,31

2,85 х 10-4

0,029

Когнитивные нарушения

30

0,131

22,91

2,88 х 10-4

0,029

Колит

31

0,135

22,17

3,18 х 10-4

0,031

Карцинома, переходноклеточная

33

0,144

20,82

3,83 х 10-4

0,037

Астма, профессиональная

7

0,031

65,44

3,85 х 10-4

0,037

Брадикардия

36

0,157

19,09

4,97 х 10-4

0,045

Обыкновенная мигрень / Плеврит / Кожный лейшманиоз**

8

0,035

57,26

5,12 х 10-4

0,045

Новообразования щитовидной железы

37

0,162

18,57

5,40 х 10-4

0,047

Пневмония

89

0,389

10,29

5,80 х 10-4

0,0495

Приведенные в базе DisGeNET [27, 28] данные об ассоциированности генов с заболеваниями имеют разную доказательную базу, но для 18 их них установлены высокозначимые связи (табл. 3). Варианты генов нейрогенного воспаления не только предрасполагали к развитию заболеваний многофакторной природы, но и выступали в качестве причины моно- генных болезней. Среди заболеваний с доказанной вовлеченностью в их патогенез генов нейрогенного воспаления широкий спектр нейропсихических нарушений (сосудистая деменция, семейная вегетативная дисфункция, интеллектуальная недееспособность и др.), астма, мигрень, эндокринные расстройства (ожирение), нарушение чувствительности к боли, иммунные нарушения и т.д. Конечно, не для всех приведенных в табл. 2 и 3 заболеваний нейрогенное воспаление является единственным механизмом патогенеза, но можно ожидать, что данный компонент может быть как минимум модифицирующим фактором развития и течения болезни.

Таблица 3

Заболевания, для которых доказана патогенетическая значимость вовлеченных в нейрогенное воспаление генов

Ген

Заболевание

TNF

Предрасположенность к астме {600807/AD}, церебральной малярии {611162}, мигрени без ауры {157300/AD}, сосудистой

деменции*, септическому шоку*

IL1B

Семейная болезнь Меньера (L); риск рака желудка после инфекции H. pylori {137215/AD}

PTGS2

Семейная болезнь Меньера (L)

POMC

Ожирение, надпочечниковая недостаточность и рыжие волосы из-за дефицита POMC {609734/AR}; предрасположенность к

ожирению с ранним началом {601665/Mu, AR, AD}

NGF

Интеллектуальная недееспособность* (S); болевое расстройство (S); болезнь Шарко-Мари-Тута (S); семейная вегетативная дисфункция (S); наследственная невропатия, сенсорная и вегетативная, тип V {608654/AR}

NTRK1

Интеллектуальная недееспособность* (S); болевое расстройство (S); болезнь Шарко - Мари - Тута (S); семейная вегетативная дисфункция (S); врожденная нечувствительность к боли с анги- дрозом {256800/AR}; семейный медуллярный рак щитовидной железы {155240/AD}

TRPV4

Болезнь Шарко - Мари - Тута (S); артрогрипоз (S); интеллектуальная недееспособность* (M); синдром Клейна - Левина (L)

DDC

Интеллектуальная недееспособность* (S); недостаточность декарбоксилазы ароматических аминокислот {608643/AR}

IL7R

Тяжелый комбинированный иммунодефицит, тип T-B+NK+ {608971/AR}

TRPA1

Болевое расстройство (S); семейный эпизодический болевой синдром, 1 {615040/AD}

APP

Синдром периодической лихорадки (L); болезнь Альцгеймера 1, семейная {104300/AD}; церебральная амилоидная ангиопатия, голландский, итальянский, айова, фламандский, арктический варианты {605714/AD}

CRLF2

Интеллектуальная недееспособность* (L)

IL31RA

Синдром периодической лихорадки (L); первичный амилоидоз кожи, 2 {613955/AD}

HDC

Предрасположенность к синдрому Туретта {37580/AD}

OSMR

Синдром периодической лихорадки (S); первичный амилоидоз кожи, 1 {105250/AD}

AMN

Врожденная анемия (S), цитопения** (S); мегалобластная анемия-1, норвежский тип {261100/AR}

TPH2

Интеллектуальная недееспособность* (S); предрасположенность к синдрому дефицита внимания и гиперактивности,

7{613003}; к униполярной депрессии {608516}

TPSAB1

Синдром Элерса - Данлоса (L)

Примечание. Уровень доказательности ассоциированности гена с патологией по ClinGen и Genomics England (взято из DisGeNET [27, 28]) приведен в круглых скобках: S - сильная связь; M - умеренная связь, L - слабая связь; в фигурных скобках представлены номер из OMIM/тип наследования (AD - аутосомно-доминантный; AR - аутосомно-рецессивный, Mu - мутационная природа) [32].

* отмечены группы патологий, ** фенотип; $ номер фенотипа в OMIM не указан.

Помимо структурных вариантов генов, на характер течения нейрогенного воспаления могут влиять эпигенетические механизмы, которые в свою очередь могут зависеть от средовых факторов. Так, между роженицами с преэклампсией и нормально протекающей беременностью установлены различия по уровню метилирования генов нейрогенного воспаления (POMC, CALCA) в лейкоцитах крови [33], что может определять и различия по уровню экспрессии данных генов. Согласно информации, представленной в DisGeNET [27, 28], варианты этих двух генов также ассоциированы с гипертонической болезнью, что показано в подавляющем большинстве выполненных ассоциативных исследований.

Коморбидность заболеваний со значимой компонентой нейрогенного воспаления в патогенезе

Общность генетической и, соответственно, биохимической составляющей нейрогенного воспаления для различных патологий предполагает возможность формирования коморбидности (полиморбидности). Наибольшее число клинических исследований было выполнено по изучению коморбидности между аллергическими и психоневрологическими заболеваниями (см. обзор [34]). Полученные данные убедительно свидетельствуют о том, что не только аллергические заболевания увеличивают вероятность коморбидности с психоневрологическими заболеваниями, но наблюдается и обратная ситуация - у пациентов с психоневрологическими нарушениями выше риск развития аллергических патологий.

Известны и другие примеры коморбидности. Так, показано, что при бронхиальной астме часто наблюдается обострение заболеваний желудочно-кишечного тракта (в слизистой оболочке желудка при обострении бронхиальной астмы регистрируется увеличение числа клеток, активных на гистамин) [35]. При депрессии выявляют дисрегуляцию в ферментативном продуцировании и деградации катехоламинов, нейротрансмиттеров (в том числе и гистамина), гормонов и иммунологических белков, причем между этими молекулами регистрируются циклические взаимодействия, когда увеличение или уменьшение одного показателя может приводить к стимулирующему или ингибирующему действию для других [22], что хорошо согласуется с моделью нейрогенного воспаления с участием гистамина (см. рис.).

Установлено также, что повышение уровня воспалительных маркеров в тканях головного мозга может приводить к изменению системного иммунного ответа на периферии [36]. В исследованиях на животных показано, что хронический стресс приводит к увеличению экспрессии генов II,Ш и TAC1 в лейкоцитах крови, а также к нарушению функционирования легочной системы [37]. При комордибности различных заболеваний (например, аллергических и психоневрологических) общность патофизиологических механизмов поддерживается не только сходством механизмов нейрогенного воспаления, но и данными генетических исследований, выполненных с использованием как кандидатного подхода [38], так и полногеномных ассоциативных исследований [39].

Заключение

Таким образом, общность патофизиологических процессов развития нейрогенного воспаления и генетические особенности индивидов по полиморфным вариантам генов нейрогенного воспаления могут лежать в основе формирования коморбидных состояний, таких как аллергические заболевания, проявляющиеся на уровне различных систем органов (бронхолегочной системы, желудочно-кишечного тракта и др.), и психоневрологические заболевания.

Можно предположить, что развитие нейрогенного воспаления в одном органе, в случае его хронизации, может увеличить риск развития коморбидных воспалительных заболеваний других систем органов. Этому могут способствовать перенос гистамина, субстанции Р и других ключевых медиаторов развития нейрогенного воспаления (в том числе и через гематоэнцефалический барьер в случае его повреждения), а также некоторые средовые факторы с однонаправленным неблагоприятным эффектом (например, избыточное поступление в организм гистамина с продуктами питания), особенно при генетических особенностях индивидов, благоприятствующих развитию нейрогенного воспаления.

В связи с вышесказанным представляется актуальным выявление тех заболеваний, в патогенезе которых существенная роль принадлежит нейрогенному воспалению. Установление общности и специфичности патофизиологических процессов нейрогенного воспаления на биохимическом и генетическом уровнях при развитии патологических состояний различных систем органов имеет важное значение для понимания закономерностей формирования болезней и, соответственно, для их профилактики и определения тактики лечения пациентов, в том числе и с коморбидными состояниями.

Литература

1. Nassenstein C., Krasteva-Christ G., Renz H. New aspects of neuroinflammation and neuroimmune crosstalk in the airways. J. Allergy Clin. Immunol. 2018; 142 (5): 1415-1422. DOI: 10.1016/j.jaci.2018.09.011.

2. Tanaka S., Okusa M.D. AKI and the neuroimmune axis. Semin. Nephrol. 2019; 39 (1): 85-95. DOI: 10.1016/j.semnephrol. 2018.10.008.

3. Rosa A.C., Fantozzi R. The role of histamine in neurogenic inflammation. Br. J. Pharmacol. 2013; 170 (1): 38-45. DOI: 10.1111/bph.12266.

4. Лепейко Ю.Б., Невзорова В.А., Гилифанов Е.А., Павлуш Д.Г., Дюйзен И.В. Изменение активности нейрокининовой системы в слизистой оболочке верхних дыхательных путей крыс при моделировании хронического табакокурения. Сибирский научный медицинский журнал. 2015; 35 (1): 19-27.

5. Li M., Fan X., Ji L., Fan Y., Xu L. Exacerbating effects of trimellitic anhydride in ovalbumin-induced asthmatic mice and the gene and protein expressions of TRPA1, TRPV1, TRPV2 in lung tissue. Int. Immunopharmacol. 2019; 69: 159-168. DOI: 10.1016/j.intimp.2019.01.038.

6. Voisin T., Bouvier A., Chiu I.M. Neuro-immune interactions in allergic diseases: novel targets for therapeutics. Int. Immunol. 2017; 29 (6): 247-261. DOI: 10.1093/intimm/dxx040.

7. Galdiero M.R., Varricchi G., Seaf M., Marone G., Levi-Schaf- fer F., Marone G. Bidirectional mast cell-eosinophil interactions in inflammatory disorders and cancer. Front. Med. (Lausanne). 2017; 4: 103. DOI: 10.3389/fmed.2017.00103.

8. Орлова Е.А., Молотилов Б.А. Участие нейрогенного воспаления в патогенезе хронической психогенной крапивницы. Практическая медицина. 2012; 6 (61): 51-55.

9. Чумасов Е.И., Майстренко Н.А., Коржевский Д.Э., Петрова Е.С., Довганюк В.С., Прядко А.С., Бойко И.Ю. Особенности нейроиммунных межклеточных взаимоотношений в поджелудочной железе при хроническом панкреатите. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2013; 3 (43): 135-139.

10. Куц Л.В. Значение сигнально-рецепторных ноцицептив- ных связей при псориазе. Украинский журнал дерматологии, венерологии, косметологии. 2013; 3 (50): 47-51.

11. Okamura Y., Mishima S., Kashiwakura J.I., Sasaki-Sakamoto T.. Toyoshima S., Kuroda K., Saito S., Tokuhashi Y., Okayama Y. The dual regulation of substance P-mediated inflammation via human synovial mast cells in rheumatoid arthritis. Aller- gol. Int. 2017; 66: S9-20. DOI: 10.1016/j.alit.2017.03.002.

12. Siniscalco D., Schultz S., Brigida A.L., Antonucci N. Inflammation and neuro-immune dysregulations in autism spectrum disorders. Pharmaceuticals (Basel). 2018; 11 (2): e56. DOI: 10.3390/ph11020056.

13. Павлуш Д.Г., Павлуш Е.Н., Матвеева Н.Ю., Калиниченко С.Г., Дюйзен И.В. Хронический полипозный риноси- нусит: этиопатогенетические механизмы его возникновения. Медицина. 2018; 6 (2): 69-78. DOI: 10.29234/23089113-2018-6-2-69-78.

14. Godinho-Silva C., Cardoso F., Veiga-Fernandes H. Neuro-immune cell units: a new paradigm in physiology. Annu. Rev. Immunol. 2019; 37: 19-46. DOI: 10.1146/annurev-immu- nol-042718-041812.

15. Delvalle N.M., Dharshika C., Morales-Soto W., Fried D.E., Gaudette L., Gulbransen B.D. Communication between enteric neurons, glia, and nociceptors underlies the effects of tachy- kinins on neuroinflammation. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2018; 6 (3): 321-344. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2018.05.009.

16. Green D.P., Limjunyawong N., Gour N., Pundir P., Dong X. A mast-cell-specific receptor mediates nurogenic inflammation and pain. Neuron. 2019; 101 (3): 412-420. DOI: 10.1016/j. neuron.2019.01.012.

17. Mehta D., Granstein R.D. Immunoregulatory effects of neuropeptides on endothelial cells: relevance to dermatological disorders. Dermatology. 2019; 235 (3): 175186. DOI: 10.1159/000496538.

18. Rudick C.N., Bryce P.J., Guichelaar L.A., Berry R.E., Klumpp D.J. Mast cell-derived histamine mediates cystitis pain. PLoS One. 2008; 3 (5): e2096. DOI: 10.1371/journal. pone.0002096

19. Smolinska S., Jutel M., Crameri R., Mahony L.O. Histamine and gut mucosal immune regulation. Allergy. 2014; 69 (3): 273-281. DOI: 10.1111/all.12330.

20. Kempuraj D., Thangavel R., Natteru P.A., Selvakumar G.P., Saeed D., Zahoor H., Zaheer S., Iyer S.S., Zaheer A. Neuroinflammation induces neurodegeneration. J. Neurol. Neurosurg. Spine. 2016; 1 (1): 1003.

21. Fischer L., Lavoranti M.I., de Oliveira Borges M., Miksza A.F., Sardi N.F., Martynhak B.J., Tambeli C.H., Parada C.A. TRPA1, substance P, histamine and 5-hydroxytryptamine interact in an interdependent way to induce nociception. Inflamm. Res. 2017; 66 (4): 311-322. DOI: 10.1007/s00011-016-1015-1.

22. Peacock B.N., Scheiderer D.J., Kellermann G.H. Biomole- cular aspects of depression: a retrospective analysis. Compr. Psychiatry. 2017; 73: 168-180. DOI: 10.1016/j.comppsych. 2016.11.002.

23. Захарчук Н.В., Невзорова В.А., Шуматов В.Б., Шестакова Н.В., Гончар Е.Ю. Субстанция P в механизмах развития церебральной дисфункции при хроническом табакокурении. Тихоокеанский медицинский журнал. 2016; 2 (64): 62-66.

24. Стагниева И.В. Роль субстанции Р в патогенезе лицевой боли при риносинусите. Российская ринология. 2015; 23 (1): 33-35.

25. Maintz L., Novak N. Histamine and histamine intolerance. Am. J. Clin. Nutr. 2007; 85 (5): 1185-1196. DOI: 10.1093/ ajcn/85.5.1185

26. Yuan H., Silberstein S.D. Histamine and migraine. Headache. 2018; 58 (1): 184-193. DOI: 10.1111/head.13164.

27. Gene-disease association data retrieved from DisGeNET. V 6.0. Integrative biomedical informatics group GRIB/IMIM/ UPF. URL: http://www.disgenet.org/

28. Pinero J., Bravo A., Queralt-Rosinach N., Gutierrez-Sacris- tan A., Deu-Pons J., Centeno E., Garda-Garda J., Sanz .F, Furlong L.I. DisGeNET: a comprehensive platform integrating information on human disease-associated genes and variants. Nucleic Acids Res. 2017; 45 (D1): D833-839. DOI: 10.1093/nar/gkw943.

29. Higuchi S., Tanimoto A., Arima N., Xu H., Murata Y., Hama- da T., Makishima K., Sasaguri Y. Effects of histamine and interleukin-4 synthesized in arterial intima on phagocytosis by monocytes/macrophages in relation to atherosclerosis. FEBS Lett. 2001; 505 (2): 217-222. DOI: 10.1016/S0014- 5793(01)02823-X.

30. WEB-based GEne SeT AnaLysis Toolkit. Dr. Bing Zhang's Lab at the Baylor College of medicine. URL: http://www. webgestalt.org/

31. Wang J., Vasaikar S., Shi Z., Greer M., Zhang B. WebGestalt 2017: a more comprehensive, powerful, flexible and interactive gene set enrichment analysis toolkit. Nucleic Acids Res. 2017; 45 (W1): W130-137. DOI: 10.1093/nar/gkx356.

32. An online catalog of human genes and genetic disorders. URL: http://www.omim.org

33. White W.M., Sun Z., Borowski K.S., Brost B.C., Davies N.P., Rose C.H., Garovic V.D. Preeclampsia/eclampsia candidate genes show altered methylation in maternal leukocytes of preeclamptic women at the time of delivery. Hypertens Pregnancy. 2016; 35 (3): 394-404. DOI: 10.3109/10641955.2016.1162315.

34. Кучер А.Н., Бабушкина Н.П. Гены гистаминового метаболического пути и болезни: коморбидность и клиническая гетерогенность. В сб.: Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике; под ред. А.Б. Масленникова. Новосибирск: Академиздат, 2017; 26: 66-89.

35. Луценко М.Т., Шматок М.И. Морфофункциональная характеристика слизистой желудка у больных с бронхиальной астмой. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2008; 28: 46-50.

36. Gupta P., Sil S., Ghosh R., Ghosh A., Ghosh T. Intracerebro- ventricular AP-induced neuroinflammation alters peripheral immune responses in rats. J. Mol. Neurosci. 2018; 66 (4): 572-586. DOI: 10.1007/s12031-018-1189-9.

37. Abdelfattah E.M., Karousa M.M., Schulz M.M., Lay D.C. Jr., Marchant-Forde J.N., Eicher S.D. Acute phase cytokines, TAC1, and toll-like receptor4 mRNA expression and health associated with group size in veal calves. Vet. Immunol. Im- munopathol. 2015; 164 (3-4): 118-26. DOI: 10.1016/j.ve- timm.2015.01.008.

38. Zhang Y., De S., Garne J.R. et al. Systematic analysis, comparison, and integration of disease based human genetic association data and mouse genetic phenotypic information. BMC Med. Genomics. 2010; 3: 1. DOI: 10.1186/17558794-3-1.

39. Welter D., MacArthur J., Morales J., Burdett T., Hall P., Junkins H., Klemm A., Flicek P., Manolio T., Hindorff L., Parkinson H. The NHGRI GWAS Catalog, a curated resource of SNP-trait associations. Nucleic Acids Res. 2014; 42: D1001-1006. DOI: 10.1093/nar/gkt1229.

Размещено на Allbest.ru

...

Подобные документы

  • Воспаление. Заболевание нервной системы. Клиника стенокардии

    Воспаление, характер стадий, профилактика. Защитная роль причины воспаления. Стадии восстановления: альтерация, экссудация, пролиферация. Виды воспаления и его возбудители. Заболевания нервной системы, этиология, патогенез, клиническая картина, лечение.

    контрольная работа [21,5 K], добавлен 26.01.2009

  • Маркеры воспаления при атеросклерозе и ишемической болезни сердца. Их патогенетическое и прогностическое значение

    Патогенетическая роль хронического системного воспаления в развитии атеросклероза. Содержание в крови маркеров воспаления. Уровень в крови СРП имеет высокую прогностическую значимость как маркер риска развития коронарного атеросклероза и у женщин.

    реферат [25,8 K], добавлен 20.03.2009

  • Воспаление: патогенез, признаки, исходы

    Экзогенные и эндогенные факторы, патогенез воспаления. Нарушение обмена веществ в очаге воспаления. Физико-химические изменения в организме. Исследование механизма экссудации. Пролиферация клеток и эмиграция лейкоцитов. Плазменные медиаторы воспаления.

    презентация [437,1 K], добавлен 18.10.2013

  • Воспаление, общие вопросы. Экссудативное воспаление

    Клиническая характеристика воспаления как комплексного патологического процесса, возникающего при повреждении клеточных структур организма. Краснота, жар и опухоль как признаки воспаления. Описание серозного, фиброзного, гнойного и смешанного воспалений.

    презентация [4,6 M], добавлен 16.10.2014

  • Клинические признаки воспаления

    Реакция воспаления - универсальная защитная реакция организма на действие различных патогенных факторов. Воспаление характеризуется нарушением местного крово- и лимфообращения, прежде всего микроциркуляции. Сосудистые расстройства. Экссудация и эмиграция.

    реферат [2,5 M], добавлен 20.11.2010

  • Воспаления в организме

    Защитно-приспособительная реакция организма в ответ на действие вредного фактора. Экзогенные и эндогенные факторы, вызывающие воспаление. Теория воспаления Конгейма. Изменения физико-химических свойств в очаге поражения. Клеточные медиаторы воспаления.

    курсовая работа [37,1 K], добавлен 10.05.2012

  • Лечение и профилактика различных заболеваний

    Воспаление как защитно-приспособительная реакция организма на действие патогенного раздражителя, его стадии и способы профилактики. Этиология, патогенез, клиническая картина и лечение заболеваний нервной системы. Основные признаки приступа стенокардии.

    контрольная работа [27,9 K], добавлен 23.11.2010

  • Патофизиология инфекционного процесса

    Инфекционный процесс: общее понятие и формы. Расстройства функций органов и систем организма при инфекционном процессе: нервной, иммунной, сердечно-сосудистой систем, системы внешнего дыхания. Сепсис, септический шок: определения, этиология и патогенез.

    презентация [330,7 K], добавлен 06.04.2014

  • Иридоциклиты

    Изучение этиологии, патогенеза иридоциклита - изолированного воспаления радужной оболочки глаза, к которому присоединяется воспаление цилиарного тела. Иммунологическая концепция патогенеза увеитов. Симптоматика и осложнения иридоциклита. Принципы лечения.

    реферат [975,8 K], добавлен 09.06.2014

  • Воспаление: причины, условия возникновения и проявления

    Понятие воспаления как защитно-приспособительной реакции целостного организма на действие патогенного раздражителя. Проявление защитной роли воспаления у животных и человека. Причины и условия возникновения воспаления, его местные и общие проявления.

    контрольная работа [22,8 K], добавлен 17.05.2011

  • Рациональная фармакотерапия пневмонии

    Понятие и причины возникновения пневмонии как острого инфекционного заболевания, при котором происходит поражение альвеол, сопровождающееся экссудацией и инфильтрацией клетками воспаления паренхимы. Этиология и патогенез, подходы к терапии заболевания.

    презентация [1,4 M], добавлен 10.02.2015

  • Бронхоэктатическая болезнь

    Необратимые изменения (расширение, деформация) бронхов. Поражение бронхов при бронхоэктатической болезни. Осложнения различных заболеваний органов дыхания. Распространение патологического процесса. Хроническое воспаление и инфекция в дыхательных путях.

    презентация [1,7 M], добавлен 11.12.2016

  • Острый катаральный гастрит у кошки

    Регистрация больного животного, анамнез кошки. Состояние отдельных систем. Определение, этиология, патогенез, клиническая картина гастрита кошек. Острая форма воспаления слизистой оболочки желудка. Прогноз. Обоснование и анализ лечения. Профилактика.

    реферат [863,2 K], добавлен 23.01.2017

  • Системное воспаление как результат первичных нарушений обмена липопротеинов, развития гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии

    Начальный этап локального воспаления и пусковой механизм атеросклероза. Роль дисфункции эндотелия, вызванной нарушением обмена ЛП, в развитии воспаления в стенке сосуда. Повреждение стенки сосуда. Атеросклеротическое поражение. Воспалительные медиаторы.

    реферат [25,0 K], добавлен 20.03.2009

  • Актиномицеты

    Актиномикоз - хроническое гранулематозное гнойное воспаление различных тканей и органов, вызываемое актиномицетами. Патогенность для человека и животных. Локализация в организме, иммунитет. Микроскопические и бактериологические методы исследования.

    презентация [1,8 M], добавлен 02.04.2014

  • Асептическая рана бедра слева в фазе воспаления

    Жалобы пациента при поступлении, анамнез жизни. Состояние опорно-двигательной, сердечно-сосудистой систем, эндокринной, пищеварительной. Обоснование предварительного диагноза: асептические раны в фазе воспаления после перенесённой операции. План лечения.

    история болезни [34,1 K], добавлен 02.05.2017

  • Пневмония и ее лечение

    Классификация, рентгено-морфологические признаки форм пневмонии, этиология. Причины и инфекционное происхождение воспаления легочной ткани. Клиническая картина болезни, патогенез, лечение: антибиотикотерапия, лечебная физкультура, постуральный дренаж.

    реферат [26,6 K], добавлен 13.11.2013

  • Причины возникновения воспаления

    Формирование абсцесса. Этапы сосудистых нарушений. Патогенез фазы экссудации. Механизмы лейкодиапедеза и лейкодиапедеза. Гнойное фиброзное серозное, экссудативное, специфическое и альтеративное воспаления. Развитие туберкулеза, сифилиса и проказе.

    презентация [3,2 M], добавлен 01.05.2016

  • Туберкулезный менингит

    Этиология и патогенез, патоморфология и симптоматология менингита или воспаления оболочек головного и спинного мозга. Менингеальный синдром. Контрактуры. Синдромы основания. Разгибательные и сгибательные патологические рефлексы. Клиническая картина.

    презентация [866,2 K], добавлен 29.11.2015

  • Ветеринария

    Группы медикаментов, порядок их хранения. Наиболее употребляемые дезинфицирующие химические средства и способы их применения. Основные болезни органов дыхания сельскохозяйственных животных. Воспаление легких и плеврит. Распространение заразных болезней.

    контрольная работа [700,4 K], добавлен 30.01.2009

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.

© 2000 — 2025, ООО «Олбест» Все наилучшее для вас