Рівень серотоніну у хворих на генералізований атеросклероз та його динаміка під впливом цилостазолу

Размещено на http://www.allbest.ru/

6

РІВЕНЬ СЕРОТОНІНУ У ХВОРИХ НА ГЕНЕРАЛІЗОВАНИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ ТА ЙОГО ДИНАМІКА ПІД ВПЛИВОМ ЦИЛОСТАЗОЛУ

Моцак Тетяна

Аспірант, асистент кафедри внутрішньої медицини №4 Національного медичного університету імені О.О.Богомольця, Україна, м. Київ;

Лизогуб Віктор

Д.мед.н., професор, завідувач кафедри внутрішньої медицини №4 Національного медичного університету імені О.О.Богомольця, Україна,м Київ;

Купчинська Олена

Д.мед.н., про.н.с. ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска» НАМН

України, м. Київ;

Бугайцев Олексій

К.мед.н., АТ «Київський вітамінний завод», Україна, м.Київ.

Анотація

Метою даної роботи є вивчення впливу цилостазолу на регіональну гемодинамі ку, рівень серотоніну та функціональну активність мозку, серця, нижніх кінцівок у хворих на генералізований атеросклероз. У 12-тижневе відкрите рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження було включено 52 осіб чоловічої статі з генералізованим атеросклерозом та 26 осіб чоловічої статі з хронічним коронарним синдромом (група порівняння). Пацієнти основної групи, які мали генералізований атеросклероз були рандомізовані на дві підгрупи: 26 чоловіків додатково до базисної терапії отримували цилостазол в дозі 100 мг двічі на добу та 26 пацієнтів, які додатково отримували плацебо. Пацієнти з генералізованим атеросклерозом мали ураження чотирьох судинних басейнів: церебрального, коронарного, мезентеріального та нижніх кінцівок. Виявлено, що у хворих на генералізований атеросклероз рівень серотоніну в плазмі крові перевищував показник групи порівняння в 7,8 рази, а ряд інших показників, таких як: показники об'ємного кровотоку (р<0,001), когнітивної функції, дистанції безбольової ходьби, були нижче групи порівняння. Під впливом лікування, з додаванням цилостазолу протягом 12 тижнів до базисної терапії, стан показників покращився: рівень серотоніну в плазмі зменшився в 2,9рази (р<0,001), достовірно (р<0,001) збільшився об'ємний кровотік в усіх досліджуваних судинних басейнах, що сприяло зменшенню кількості як больових, так і безбольових епізодів ішемії міокарда (за даними добового електрокардіографічного моніторування), збільшенню безбольової та максимальної дистанції ходьби та поліпшенню когнітивної функції головного мозку. У групі пацієнтів з генералізованим атеросклерозом, які приймали плацебо, під впливом лікування зміни були не достовірні. Отримані нами дані вказують на позитивний вплив цилостазолу як доповнення до базисної терапії у хворих на генералізований атеросклероз та важливість проведення подальших досліджень у даному напрямку.

Ключові слова: генералізований атеросклероз, ішемія міокарда, когнітивна функція, цило- стазол, швидкість кровотоку.

Abstract:

PATIENTS WITH GENERALIZED ATHEROSCLEROSIS AND ITS DYNAMICS UNDER THE INFLUENCE OF CILOSTAZOL

Motsak Tatiana

PhD student, an assistant of Department of Internal Medicine No4 O.Bogomolets National

Medical University, Ukraine, Kyiv;

Lizogub Victor

Doctor of Medical Science, Professor, Head of Department of Internal Medicine No4

O.Bogomolets National Medical University, Ukraine, Kyiv;

Kupchynska Elena

Doctor of Medical Science, leading researcher SI «National Scientific Center «M.D. Strazhesko

Institute of Cardiology, Ukraine, Kyiv;

Bugaytsev Alexey

Candidate of Medical Science, JSC «Kyiv Vitamin Plant», Ukraine, Kyiv.

The aim of this work is to study the effect of cilostazol on regional hemodynamics, serotonin levels and functional activity of the brain, heart, lower extremities in patients with generalized atherosclerosis. A 12-week open-label, randomized, placebo-controlled study included 52 males with generalized atherosclerosis and 26 males with chronic coronary syndrome (comparison group). Patients in the generalized atherosclerosis group were randomized into two subgroups: 26 males in addition to basic therapy received cilostazol at a dose of 100 mg twice daily, and 26 patients who received additional placebo. Patients with generalized atherosclerosis had injury of four vascular territories: cerebral, coronary, mesenteric and lower extremities. It was found that in patients with generalized atherosclerosis, the level of serotonin in plasma exceeded this comparison group by 7.8 times, and a number of indicators were lower - in particular, indicators of volumetric blood flow (p<0,001), cognitive function, painless walking distance. Under the influence of treatment with the addition of cilostazol for 12 weeks before baseline therapy, the condition improved: plasma serotonin levels decreased 2,9 times (p<0,001), significantly (p<0,001) increased volumetric bold flow in all studied vascular territories, which contributed to a decrease in the number of both painful and painless episodes of myocardial ischemia (according to daily electrocardiographic monitoring), increased painless and maximum walking distance, and improved cognitive function of the brain. In the generalized atherosclerosis group, who was taking placebo, under the influence of treatment, the changes were not significant. Our data indicate a positive effect of cilostazol as an addition to basic therapy in patients with generalized atherosclerosis and the need for further research in this area.

Keywords: generalized atherosclerosis, myocardial ischemia, cognitive function, cilostazol, blood flow rate.

Аннотация

УРОВЕНЬ СЕРОТОНИНА У БОЛЬНЫХ С ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ И ЕГО ДИНАМИКА ПОД ВЛИЯНИЕМ ЦИЛОСТАЗОЛА

Моцак Татьяна

Асистент, аспирант кафедры внутренней медицины №4 Национального медицинского университета имени А.А.Богомольца, Украина, г. Киев;

Лизогуб Виктор

Д.мед.н., професор, заведующий кафедры внутренней медицины №4 Национального медицинского университета имени А.А.Богомольца, Украина, г. Киев;

Купчинская Елена

Д.мед.н., ведущий н.с. ГУ «ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д.Стражеска»

НАМН Украины, г. Киев;

Бугайцев Алексей

К.мед.н., АО «Киевський витаминный завод», Украина, г.Киев.

Целью данной работы является изучение влияния цилостазола на региональную гемодинамику, уровень серотонина и функциональную активность мозга, сердца, нижних конечностей у больных с генерализованным атеросклерозом. В 12-недельное открытое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование было включено 52 лиц мужского пола с атеросклерозом и 26 лиц мужского пола с хроническим коронарным синдромом (группа сравнения). Пациенты основной группы, у которых был генерализованный атеросклероз, были рандомизированы на две подгруппы: 26 мужчин дополнительно к базисной терапии получали цилостазол в дозе 100 мг дважды в сутки и 26 пациентов, дополнительно получавших плацебо. Пациенты с генерализованным атеросклерозом имели поражения четырех сосудистых бассейнов: церебрального, коронарного, мезентериального и нижних конечностей. Выявлено, что у больных с генерализованным атеросклерозом уровень серотонина в плазме крови превышал показатель группы сравнения в 7,8 раз, а ряд других показателей, таких как: показатели объемного кровотока (р<0,001), когнитивной функции, дистанции безболевой ходьбы, были ниже группы сравнения. Под влиянием лечения, с добавлением цилостазола в течение 12 недель к базисной терапии, состояние показателей улучшилось: уровень серотонина в плазме уменьшился в 2,9 раз (р<0,001), достоверно (р<0,001) увеличился объемный кровоток во всех исследуемых сосудистых бассейнах, что способствовало уменьшению количества как болевых, так и безболевой эпизодов ишемии миокарда (по данным суточного электрокардиографического мониторинга), увеличению безболевлой и максимальной дистанции ходьбы и улучшению когнитивной функции мозга. В группе пациентов с генерализованным атеросклерозом, которые принимали плацебо, под влиянием лечения изменения были не достоверны. Полученные нами данные указывают на положительное влияние цилостазола как дополнение к базисной терапии у больных с генерализованным атеросклерозом и важность проведения дальнейших исследований в данном направлении.

Ключевые слова: генерализованный атеросклероз, ишемия миокарда, когнитивная функция, цилостазол, скорость кровотока.

гемодинаміка мозок атеросклероз коронарний синдромом

Вступ

Генералізований атеросклероз (ГАС), проявами або без них, залишається однією з або атеросклеротичне ураження двох і більше найпоширеніших проблем сьогодення (Билюсудинних басейнів з відповідними клінічними тин-Асланян, Васильев, Родичкин, Трашков, &

Хайцев, 2015). При наявності передумов розвитку атеросклеротичних бляшок та їх клінічної маніфестації в одному з судинних басейнів, як правило, атероматозні зміни можна виявити і в інших артеріальних судинах м'язово-еластичного типу (Chistiakov, Ashwell, Orekhov, &Bobryshev, 2015). Внаслідок вузької фахової спеціалізації медицини кардіологи, неврологи, судинні хірурги, ендокринологи та інші спеціалісти розробляють протоколи діагностики та лікування захворювань переважно лише «свого» напрямку, не враховуючи можливість ураження загальним процесом й інших органів і систем, як це відбувається при ГАС - коронарного, церебрального, периферичного (артерій кінцівок), шлунково-кишкового тракту та ін.

Проблема ускладнюється тим, що атеро- матозний процес тісно пов'язаний з фізіологічним старінням і в кожному конкретному випадку необхідно визначити, якою мірою виявлені зміни функції обумовлені віковою інволюцією, а якою - розвитком атеросклеротичного процесу.

Загалом, адаптація та виживання організму залежить від збереження регуляторних систем в межах всього організму та ауторегу- ляторних механізмів на рівні окремих органів. Відомо, що в цілісному організмі існують метаболічні, гуморальні та нейрогенні ауто- регуляторні механізми метаболічного захисту кожного з функціонуючих органів (Bдck, Yurdagul, Tabas, Ццrni, & Kovanen, 2019).

Особливо важливу роль в регуляції адекватного кровопостачання життєво важливих органів відіграють нейрогормони. Серед великої кількості нейрогормонів, які задіяні в регуляції метаболізму, серотонін (5-НТ) має ряд унікальних властивостей. 5-НТ є філогенетично найбільш давнім біогенним аміном, який відіграє важливу роль в забезпеченні енергетичного гомеостазу (Yabut et al., 2019). До речі, перше скорочення серця у плода викликає саме 5-НТ. На відміну від класичних гормонів, 5-НТ синтезується в різних анатомічних локаціях. Синтезований мозком 5-НТ складає лише біля 5% загального 5-НТ в організмі людини; 95% 5-НТ синтезується в периферичних органах, причому, основна частина продукується ентерохроматофінни- ми клітинами кишечника (El-Merahbi, Lцffler, Mayer, &Sumara, 2015). У головному мозку він діє як нейротрансмітер, а на периферії - може діяти як гормон, ауто- та/або паракринний фактор, а також як клітинна сигнальна молекула. Периферичний 5-НТ не проникає через гематоенцефалічний бар'єр (Watanabe et al., 2010). Вміст 5-НТ в периферичних тканинах залежить як від його локальної продукції, так і від концентрації «вільного гормону» в крові. У крові 5-НТ поглинається тромбоцитами і зберігається в них. У людини 5-НТ, синтезований в головному мозку, впливає на поведінку людини, пригнічує петит, збільшує витрату енергії шляхом посилення впливу симпатичної нервової системи на коричневу жирову тканину (Oh et al., 2015). Периферичний 5-НТ покращує засвоєння та зберігання поживних речовин, таких як глюкоза та жирні кислоти, стимулює секрецію інсуліну, ліпогенез в печінці та в білій жировій тканині, має пряме відношення до таких захворювань, як метаболічний синдром, ожиріння, цукровий діабет 2 типу (Martin et al., 2017). Цей нейромедіатор викликає скорочення гладких м'язів бронхів, кишечника, артеріальних судин, підвищує функціональну активність тромбоцитів. Підвищуючи проникність судин, 5-НТ посилює дегрануляцію тучних клітин і, тим самим, викликає вивільнення гістаміну, який посідає головне місце у стимуляції утворення нових атеросклеротичних бляшок (Xu et al., 2017). За даними літератури, рівень 5-НТ підвищується при регенерації тканин після інфаркту міокарда або ішемічного інсульту (Mauler, Bode, &Duerschmied, 2016). Проте, значне підвищення 5-НТ може негативно вплинути на організм людини, викликавши серотоні- новий синдром (Jang, Kwon, &Chang, 2015). Існують також дані про генетичну детермінованість щодо рівня серотоніну та ризику розвитку інфаркту міокарда, ішемічного інсульту або транзиторної ішемічної атаки при його високих рівнях (Mortensen et al, 2018). Зв'язок серотоніну з покращенням стану пацієнтів після ішемічного інсульту підтверджено багатьма клінічними дослідженнями та метаана- лізами (Belagaje, 2017; Chollet et al., 2018).

Що ж до ішемічних змін в артеріях кишечника, то перше місце в цьому знову посідає 5-НТ. Цей біогенний амін, більша частина якого продукується в кишечнику, регулює моторику, посилює перистальтику та секреторну активність. Проте, при атеросклеротичному ураженні судин посилюються вазо- констрикторні реакції в мезентеріальному руслі кровообігу за рахунок стимуляції се- ротонінергічних та альфа-адренергічних рецепторів (Lopez, Brown, Armstrong, Piegors, &Heistad, 1989). За даними ряду досліджень, в умовах ішемії кишечника спостерігається значне збільшення рівня серотоніну в плазмі крові за рахунок збільшення продукування його пошкодженими клітинами кишечника (Cerqueira, Hussni, &Yoshida, 2005; Teramotoet al., 1998). На тлі ішемічних змін в кишечнику внаслідок збільшення кількості серото- нін-продукуючих клітин та їх проліферації, активується вироблення серотоніну (Toth et al., 2012). Це, в свою чергу, збільшує виділення гістаміну з тучних клітин, що посилює процеси атерогенезу (Il'icheva, &Dolgosh,, 1980).

Підвищена концентрація даних медіаторів у хворих на ГАС призводить до прогресування вже існуючих патологічних змін. Тому пошук можливостей фармакологічної корекції виявлених змін вмісту в крові нейромедіато- рів - наближення його до фізіологічної норми - є актуальним.

Ми звернули увагу на цилостазол (Ц) - селективний інгібітор фосфодіестерази-3, який є не тільки ефективним антиагрегантом, але й позитивно впливає на кровоплин в артеріальнихсудинах, вражених атеросклеротичним процесом (Лизогуб, Купчинская, & Бугайцев, 2018). Цей препарат на сьогоднішній день з успіхом застосовують в клініках Японії, Кореї та деяких інших країн світу. За даними FoodandDrugAdministration (FDA), цилостазол є найбільш ефективним препаратом у лікуванні синдрому переміжної кульгавості (СПК) (Regensteiner et al., 2002), тобто, при атеросклеротичному ураженні артерій нижніх кінцівок - артерій з дуже слабо розвинутими колатеральними зв'язками. Ц з успіхом використовується не тільки в лікуванні синдрому переміжної кульгавості, але й при вторинній профілактиці порушень мозкового кровообігу (Uchiyama et al., 2014), при перкутанній ре- васкуляризації коронарних артерій (Friedland, Eisenberg, &Shimony, 2012). Проте, незважаючи на численні дослідження, ефективність Ц у хворих на ГАС при дисбалансі нейромедіато- рів залишається недостатньо вивченою.

Мета: вивчити вплив блокатора фосфоді- естерази-ІІІ цилостазолу на регіонарну гемо- динаміку, рівень серотоніну та функціональний стан мозку, серця та нижніх кінцівок у хворих на генералізований атеросклероз.

Методи

Нами проведено 12 тижневе відкрите рандомізоване плацебо-контрольова- не дослідження з паралельними групами. У дослідження було включено 78 осіб чоловічої статі: 52 пацієнти з ГАС середнім віком 67,2±5,3 років (гр. ГАС) та 26 осіб чоловічої статі (середній вік 68,7±5,2 років) з хронічним коронарним синдромом (ХКС): стабільною стенокардією напруги І-ІІ ФК, підтвердженою результатами навантажувальних проб, без серцево-судинних ускладнень та ознак СПК (група порівняння - ГП). Всі хворі гр. ГАС мали клінічні прояви ураження 4-х судинних басейнів: СПК (хронічне захворювання артерій нижніх кінцівок І-ІІб ст. за класифікацією Фойтена-Покровського), ХКС або інфаркт міокарда (ІМ) в анамнезі, документально підтверджені перенесені: гострі порушення мозкового кровообігу (ГПМК) за ішемічним типом або транзиторна ішемічна атака (ТІА), атеросклероз мезентеріальних артерій (за даними ультразвукової доплерографії). Серцево-судинні ускладнення (ІМ, ГПМК, ТІА) пацієнти перенесли понад 6 місяців до включення в дослідження. Перед участю в дослідженні всі пацієнти з ГАС впродовж не менше 4 тижнів приймали стандартну фармакотерапію (бета-адреноблокатори, нітрати, ацетилсаліцилову кислоту (АСК), інгібітори АПФ/ сартани, статини). В залежності від додавання до базисної терапії цилостазолу («Плестазол» виробництва Київського вітамінного заводу100 мг двічі на добу) чи плацебо (двічі на добу), пацієнти групи ГАС були рандомізова- ні на дві підгрупи - відповідно ГАС-Ц (26 хворих) та ГАС-П (26 хворих). Клінічна характеристика обстежених наведена в табл.1.

Таблиця 1. Клінічна характеристика обстежених хворих

Примітка. АСК - ацетилсаліцилова кислота; ГПМК - перенесене гостре порушення мозкового кровообігу за ішемічним типом; ДАТ - діастолічний артеріальний тиск; ІМ - інфаркт міокарду; КПІ - кісточково-плечовий індекс; КР - коронарна реваскуляризація; САТ - систолічний артеріальний тиск; СПК - синдром переміжної кульгавості; ТІА - перенесена транзиторна ішемічна атака; ТД/ТПД - тіазидні/тіазидоподібні діуретики; ФВ ЛШ - фракція викиду лівого шлуночка; ХКС -хронічний коронарний синдром; ХСН - хронічна серцева недостатність; ЦД - цукровий діабет; ЧСС - частота серцевих скорочень.

Критерії виключення: перенесені в анамнезі не менше ніж за 6 місяців до початку дослідження серцево-судинні ускладнення (ІМ, ТІА, ГПМК та ін.), життєво небезпечні порушення серцевого ритму, неконтрольована артеріальна гіпертензія, серцева недостатністю вище ІІА ст. за класифікацією М.Д.Стра- жеско-В.Х.Василенка, ГПМК за геморагічним типом та шлунково-кишкові кровотечі в анамнезі, помірна і тяжка печінкова недостатність, порушення функції нирок.

Дослідження було проведено у відповідності з принципами Гельсінської декларації

Всесвітньої асоціації лікарів. Протокол дослідження був затверджений комісією з питань біоетичної експертизи та етики наукових досліджень Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (Протокол №116 від 29.11.2018). Всі пацієнти отримали детальну інформацію щодо дослідження, методів обстеження, властивостей цилостазолу. Після чого підписали інформовану згоду.

Усім пацієнтам було проведено загально- клінічне обстеження (анамнез, об'єктивний огляд, вимірювання артеріального тиску, частоти серцевих скорочень), електрокардіографія (ЕКГ) в спокої, ехокардіографія, визначення кісточково-плечового індексу (КПІ). Для визначення наявності атеросклеротичних бляшок, об'ємних та швидкісних показників кровотоку використовували метод ультразвукової доплерографії (УЗД) (апарат HITACHI, ALOKA, AriettaS70). Стан судин - arteriacarotis mterna (aCI), arteria mesenterica superior(aMS), arteria femoralis communis (aFC), arteria tibialisposterior (aTP) - досліджували методом кольорового імпульсно-хвильового доплерів- ського картування в В-режимі з використанням лінійного та секторального датчиків за загальноприйнятими методиками (Amatoet al., 2007; Reiter et al., 2008). Визначали максимальну систолічну швидкість кровотоку (PSV), індекс резистентності (RI), об>ємний кровоток (FV), товщину комплексу інтима-медіа (КІМ). Зважаючи на асиметрію кровотоку у більшості обстежених пацієнтів, досліджувані показники та їх динаміку аналізували в судині (правій чи лівій), в якій вихідний об>ємний кровоток був меншим. Кількість і тривалість епізодів ішемії міокарда досліджували методом добового моніторування ЕКГ (ДМЕКГ) за загальноприйнятою методикою.

Визначали дистанцію безбольової ходьби (ББДХ) та максимальної ходьби (МДХ) - дослідження проводили з використанням тред- міл-тесту при швидкості руху полотна бігової доріжки 2 км/год. За допомогою Монреаль- ської шкали оцінювали когнітивну функцію - увагу та концентрацію, пам>ять, виконавчі функції, мову, абстрактне мислення, орієнтацію та рахування (Поспелова et al, 2019).

Методом іонно-обмінної хроматографії (ІОХ) визначали рівень серотоніну в плазмі крові (Максименко, &Савченко, 2000).

Обстеження пацієнтів з ГАС - підгруп ГАС-Ц і ГАС-П проводили двічі - до призначення цилостазолу та через 24-30 днів від початку його прийому. Пацієнтів групи порівняння обстежували один раз.

Статистичну обробку результатів досліджень проводили за допомогою програми Microsoft Excel, MedStat. Нормальність розподілу кількісних ознак проводили з використанням методу Шапіро-Уілко. При отриманні порівняння даних, що не відрізняються від нормального, використовували М±SD, де М - середнє арифметичне значення, SD - стандартне відхилення середнього. Для визначення достовірності динаміки показників застосовували метод попарно зв'язаних вибірок. За умови відмінного від нормального розподілу даних, застосовували метод порівняння двох пов'язаних вибірок - Т-критерій Вілкоксона. Дані представлені у вигляді медіани Ме (0103), де Ме - медіана, 01-перший квартиль 25%, 03 - третій квартиль 75%). Різницю між вибірками даних вважали достовірною при р<0,05.

Результати та обговорення

1. Стан судинного русла, показники кровотоку та вміст серотоніну в плазмі крові хворих на генералізований атеросклероз У всіх пацієнтів групи ГАС при УЗД в усіх досліджуваних судинах - аСІ, аМБ, аБС та аТР - було виявлено зміни, характерні для атеросклеротичного процесу (атероматозні бляшки та/або значне потовщення комплексу інтима-медіа). Середні вихідні значення досліджуваних показників в підгрупах ГАС-Ц і ГАС-П суттєво не різнились, що підтверджує повну співставність цих підгруп. Звернула на себе увагу асиметрія змін досліджуваних судин (правих і лівих), особливо виражена в сонних і тібіальних артеріях. Слід зазначити, що ступінь стенозу аСІ часто не відповідала локалізації ураження відповідної частини головного мозку, тобто локалізації перенесеного ГПМК та/або ТІА, що можна пояснити потужністю колатерального кровопостачання головного мозку. В аТР і аБС ступінь стенозу відповідав клінічним проявам переміжної кульгавості. У 84,6% (22 із 26) підгрупи ГАС-Ц та у 80,8% (21 з 26) підгрупи ГАС-П були виявлені атероматозні бляшки хоча б в одній із аСІ.

Особливої уваги заслуговують зміни аМБ, яка є основною в кровопостачанні дванадцятипалої кишки та тонкого кишечника. Гемо- динамічно значимий стеноз аМБ, спостерігали у 69,2% (18 із 26) пацієнтів підгрупи ГАС-Ц та у 73% (19 із 26) підгрупи ГАС-П. Ступінь стенозу коливався в широких межах - від 50% до 80%. Особливості ультразвукової соногра- фії дозволяють візуалізувати проксимальну частину аМБ, у зв'язку з чим досить важко оцінити відповідність клінічної картини ішемічної хвороби кишечника ступеню стенозу, але інтегральний показник - величина БУ - достатньо адекватно відображає стан кровопостачання тонкого кишечника.

Таблиця 2. Показники кровотоку в артеріях пацієнтів різних груп (Ме (Р1-Р3)

Примітка. КІМ - товщина комплексу інтима-медіа; БУ - об'ємний кровоток; Р8У - максимальна систолічна швидкість кровотоку; К.І - індекс резистентності. Відмінність показника порівняно з ГП достовірна: * - р<0,05; ** - р<0.01; *** - р<0.001

Інтегральний показник кровотоку БУ в аМБ в підгрупах ГАС-Ц і ГАС-П був відповідно в 2,25 і 2,23 рази меншим (р<0,001), ніж у групі порівняння. Значення максимальної швидкості кровотоку (РБУ) та Ш, а також товщина КІМ в аМБ пацієнтів підгруп ГАС-Ц і ГАС-П також підтверджують наявність атеросклеротичного ураження судинної стінки аМБ та погіршення кровопостачання тонкого кишків- ника. Значне потовщення КІМ спостерігали й в артеріях нижніх кінцівок - аБС та аТР - хворих на ГАС, що асоціювалось з наявністю клінічно вираженого синдрому переміжної кульгавості. В усіх 52 хворих групи ГАС в лівих і правих аБС та аТР крім потовщення КІМ виявили атеросклеротичні бляшки, зменшення БУ та більші значення Ш порівняно з ГП. Слід зауважити, що об'ємний кровоток у пацієнтів з ГАС обох підгруп виявився достовірно нижчім, ніж в ГП в усіх досліджуваних судинах. Так, БУ в аСІ пацієнтів підгруп ГАС-Ц і ГАС-П був достовірно (р<0,001) меншим, ніж у пацієнтів ГП відповідно на 24 і 23%; в аТР - на 69,9 та 67,6%, в аБС - на 26,9 і 26,6%. Потовщення КІМ було зафіксовано в усіх досліджуваних судинах усіх хворих на ГАС.

Відповідно до загальної думки європейських товариств кардіологів, судинних хірургів, та європейського товариства інсульту, зменшення КПІ <0,90 вказує на 2-3 кратне збільшення ризику генералізації атеросклерозу, розвитку серцево-судинних ускладнень та смертності. Зважаючи на це, КПІ є чутливим показником генералізованого ураження атеросклерозом артеріального русла та маркером серцево-судинного ризику (АЬоуап еї аі, 2018). Отримані нами результати підтверджують ці дані. Так, у загальній групі хворих на ГАС КПІ склав 0,53±0,04 (0,54-0,87), без суттєвої різниці між підгрупами ГАС-Ц та ГАС-П, в яких вихідні середні значення КПІ склали відповідно 0,52±0,05 та 0,54±0,05. В групі порівняння КПІ був у межах від 0,87 до 1,23 з середнім значенням 0,97±0,04.

Зважаючи на те, що у обстежених нами хворих на ГАС спостерігалось атеросклеротичне ураження основних магістральних артерій, в тому числі верхньої мезентеріальної артерії, яка постачає кров до дванадцятипалої кишки та тонкого кишечника, де відбувається синтез 95% всього серотоніну, який є в організмі людини (ЕІ-МегаЬЬі еі аі., 2015), нами було вивчено рівень 5-НТ в плазмі крові хворих на ГАС та пацієнтів ГП, в яких не було виявлено суттєвих змін аМБ. Так, за результатами дослідження, вихідний рівень 5-НТ в плазмі крові пацієнтів загальної групи ГАС в 7,8 разів перевищував (р<0,001) такий ГП, склавши в підгрупах 1-Ц та 1П відповідно 14,21±1,23 мкг/мл та 13,9±1,18 мкг/мл, проти 1,82±0,15мкг/мл в групі порівняння. Надвисокий рівень 5-НТ, що перевищує фізіологічні коливання, виступає як самостійний фактор серцево-судинної патології (Jangetal., 2015; Mauler, Bode&Duerschmied, 2016).

2. Динаміка основних показників кровотоку та деяких показників функціонального стану серця, головного мозку та нижніх кінцівок під впливом цилостазолу Повторне обстеження хворих на ГАС, проведене через 12 тижнів прийму Ц або П у відповідних групах, дозволило виявити достовірні зміни з боку серцево-судинної системи тільки в групі ГАС-Ц. У підгрупі пацієнтів, які приймали плацебо (ГАС-П), досліджувані показники суттєво не змінились. Під впливом Ц ЧСС достовірно (Р<0,01) збільшилась від 59,4±2,3 до 65,7±2,4 уд/хв., ФВ ЛШ зросла з 52,4±2,4 до 55,6±2,3 (Р<0,05), Значення САТ і ДАТ, КПІ та товщина КІМ суттєво не змінились.

Динаміка показників кровотоку в артеріях аСІ, аМБ, aF, aTPпід впливом цилостазолу та плацебо, призначених додатково до базисної терапії, наведена в таблиці 3.

Таблиця 3. Приріст об'ємних та швидкісних показників кровотоку в аСІ, аМБ, аБС та аТР у хворих на ГАС групи 1-Ц та групи 1-П (М+ББ)

Примітка. КІМ - товщина комплексу інтима-медіа; БУ - об'ємний кровоток; РБУ - максимальна систолічна швидкість кровотоку; К.І - індекс резистентності.

За результатами УЗД збільшення БУ було виявлено в усіх досліджуваних артеріях хворих на ГАС, які приймали Ц. Найбільш значиме збільшення БУ - на 49,4% - спостерігали в аТР, в аБС об'ємний кровоток збільшився на 11,5%, в аСІ та аМБ - на 19,8% та на 16,2%, відповідно. Ці зміни можуть свідчити про покращення кровопостачання головного мозку, шлунково-кишкового тракту та нижніх кінцівок. Суттєвої динаміки швидкісних та об'ємних показників кровопостачання в групі ГАС-П на виявлено.

Враховуючи збільшення частоти серцевого ритму та БУ, надзвичайно важливим є визначення динаміки епізодів ішемії міокарда у досліджуваних хворих. Особливо зважаючи на те, що всі включені в дослідження пацієнти мали підтверджений хронічний коронарний синдром, атеросклероз коронарних артерій, підтверджений на основі даних коронаро- графії. Динаміку проявів ішемії міокарда під впливом цилостазолу або плацебо оцінювали за результатами добового моніторування ЕКГ, зокрема, за динамікою кількості епізодів ішемії міокарда (ЕІМ) під впливом лікування (табл. 4).

Як видно з таблиці 4, у хворих на ГАС (обох підгруп) до призначення Ц або П, при добовому моніторуванні ЕКГ загальна кількість

БЕІМ в середньому по групі залишалась досить високою, незважаючи на адекватне базове лікування. Слід нагадати, що виконанню значних і навіть помірних фізичних навантажень хворим на ГАС заважала існуюча патологія (атеросклероз) судин нижніх кінцівок. Високою була також середня тривалість БЕІМ та ББЕІМ. Значна частина БЕІМ та ББЕІМ була пов'язана з прийомом їжі - носила постпран- діальний характер. Загалом клінічна картина відповідала хронічному коронарному синдрому: стабільній стенокардії напруги ІІ - ІІІ ФК. Після 12 тижневого прийму Ц (додатково до базової фармакотерапії) кількість БЕІМ зменшилась на 32,4% (р<0,001), а ББЕІМ - на 25,8% (р<0,03). Середня тривалість епізодів ішемії міокарда також достовірно (р<0,05) зменшилась - на 22,8%. В групі ГАС-П суттєвої динаміки кількості та тривалості ЕІМ не спостерігали.

В обох підгрупах хворих на ГАС динаміка КПІ через 12 тижнів прийому Ц або П не була достовірною. Разом з тим, достовірне (р<0,001) збільшення БУ та покращення швидкісних показників кровопостачання нижніх кінцівок сприяли поліпшенню виконання фізичних навантажень - ходьби, про що свідчить достовірне (р<0,01) збільшення ББДХ та МДХ. В підгрупі ГАС-Ц через 12 тижнів прийомку

Таблиця 4. Динаміка кількості та тривалості епізодів ішемії міокарду за добу під впливом цилостазолуу пацієнтів з ГАС (М±ББ)(п=52)

Примітка: ББЕІМ - безбольові епізоди ішемії міокарда; БЕІМ - больові епізоди ішемії міокарда.

Ц достовірно (Р<0,01) збільшились як ББДХ - від 172,3±14,4 до 214,1±14,8 м, так й МДХ - від 323,6±24,2 до 393,3±27,1 м. Крім цього, пацієнти підгрупи ГАС-Ц відмітили зменшення парестезій та відчуття холоду, поліпшення тактильної чутливості нижніх кінцівок, що асоціювалось зі збільшенням дистанцій ходьби та поліпшенням показників кровотоку в судинах нижніх кінцівок. У підгрупі ГАС-П суттєвої динаміки ББДХ і МДХ та суб'єктивнихвідчуттів при повторному обстеженні не спостерігали.

Для оцінки впливу на функціональну активність головного мозку нами було вивчено стан когнітивної функції та її зміни в результаті проведеного лікування. За даними застосованої Монреальскої шкали, найбільш частими проявами когнітивних порушень хворих на ГАС були уповільнення пізнавальної діяльності, зменшення концентрації та уваги, порушення планування та контролю, зорово-просторової орієнтації, диспраксія та порушення пам'яті. Аналіз когнітивних доменів у обстежених пацієнтів показав, що вони мали змішане (амнестичне та неамнестич- не) порушення когнітивних функцій. В групіпорівняння МоСА склав 25,7±0,52 бали, що було достовірно (<0,001) більше, ніж у хворих на ГАС та свідчило про значні когнітивні порушення у хворих на ГАС. При повторному дослідженні когнітивної функції через 12 тижнів прийому Ц спостерігали певне покращення уваги та пам'яті, що, на нашу думку, позначилось на поліпшенні зорово-просторової орієнтації та пізнавальної діяльності: середній бал МоСА в підгрупі ГАС-Ц достовірно (<0,01) підвищився - до 21,4±0,42 бала. В підгрупі ГАС-П МоСА практично не змінився і складав 20,7±0,39 бали.

Прийом Ц також вплинув і на вміст 5-НТ в плазмі крові. Дані про вміст в плазмі крові 5-НТ в підгрупах ГАС-Ц і ГАС-П при першому обстеженні були співставні й складали відповідно (14,21±1,23) і (13,7±1,32) мкг/мл. Патологічно підвищений при базисному обстеженні хворих на ГАС рівень 5-НТ в плазмі крові під дією Ц знизився в 2,9 рази (р<0,001) - до (4,85±1,12)мкг/мл, але все ще перевищував середні значення вмісту в плазмі крові Ср групи порівняння - (1,62±0,11) мкг/мл. В групі ГАС-П рівень 5-НТ при повторному обстеженні суттєво не змінився.

Рисунок 1. Відсоткове співвідношення показників об'ємного кровотоку (БУ) та рівня серотоніну у досліджуваних групах під впливом Цилостазолу

Клінічні прояви захворювання у пацієнтів з ГАС обумовлені багатьма факторами, зокрема, наявністю змін судинної стінки, зменшенням об'ємного кровотоку, нейрогуморальним дисбалансом, сумація яких сприяє вазокон- стрикції, утворенню нових атеросклеротичних бляшок - прогресуванню захворювання та погіршенню стану пацієнта.

Таким чином, нами обстежена група хворих на ГАС з клінічними проявами атеросклеротичного процесу в 4-х судинних басейнах - коронарному, каротидному, мезен- теріальному та феморальному. Дослідження артеріального русла методом УЗД, дозволи виявити атероматозні зміни в усіх судинних басейнах. Значення КПІ у обстежених хворих на ГАС також свідчили про високу ймовірність ураження декількох судинних басейнів, збільшення ризику розвитку серцево-судинних ускладнень та смерті.

Враховуючи генералізований характер процесу, а також поєднане ураження життєво важливих органів, нами досліджено вміст в крові одного з найбільш давніх, щодо онтогенезу, нейрогормонів - серотоніну. Чисельні дані літератури свідчать про підвищення його рівня при ішемії міокарда, мозку, кишечника та інших органів (Chollet et al., 2018; Janget al., 2015; Mortensen et al., 2018; Teramoto et al., 1998). Проведені нами дослідження показали, що рівень 5-НТ в плазмі крові не просто високий, а занадто високий - в 7,8 рази більший ніж в групі порівняння. Враховуючи, що головним місцем синтезу периферичного 5-НТ є ентерохрома- тофільні клітини кишечника, які посилюють його продукцію при ішемії кишечника, можна припустити, що ішемія кишечника може відігравати провідну роль в гіперсеротонінемії у пацієнтів з ГАС. Зокрема, в нашому дослідженні у хворих на ГАС спостерігали поєднане ураження aMS, aFC та аТР. В будь-якому випадку, у пацієнтів з вираженим розповсюдженим атеросклерозом ми спостерігали серотоніновий синдром, коли фізіологічна адаптативна дія 5-НТ набуває патологічний характер, що збільшує серцево-судинні ризики.

Додавання до базисної схеми лікування хворих на ГАС Ц в дозі 200 мг на добу впродовж 12 тижнів призводить до значного (в 2,9 рази; р<0,001) зменшення рівня 5-НТ в плазмі крові, достовірного (р<0,001) зростання FV в усіх досліджуваних судинних басейнах, зменшення як БЕІМ так і ББЕІМ епізодів ішемії міокарда (за даними добового моніторингу ЕКГ), збільшення ББДХ та МДХ та поліпшення когнітивної функції головного мозку - поліпшення клінічного стану пацієнтів. Головним поясненням позитивної дії Ц звичайно є його пряма дія як інгібітора фос- фодіестерази-3 на судинну стінку та агрегацію тромбоцитів. Однак, як видно з рисунка 1, характер, а саме ступінь зміни об'ємного кровотоку в аМБ не співпадає зі ступенем змін рівня Ср в плазмі крові хворих на ГАС. Тобто, пояснити значне зменшення рівня 5-НТ тільки підвищенням кровотоку в аМБ досить складно. Більше того, дослідження останніх років свідчать, що інгібітори фос- фодіестерази-3, та -5 зменшують ішемічне ушкодження епітелію кишечника без зміни його кровопостачання (Moore, Drucker, Hosfield, Shelley, & Markel., 2020), а попереднє їх введення блокує руйнівну дію реперфузії на ішемізовану стінку тонкої кишки (Oh et al., 2015). Це співпадає з отриманими нами даними. Такий ефект Ц можна пояснити його впливом на метаболізм триптофану/серотоніну, так званий нікуреніновий обмін, в напрямку нормалізації надвисоких рівнів одного з найбільш важливих нейромедіаторів в життєдіяльності всіх органів та систем - серотоніну.

Висновки

Інгібітор фосфодіестерази-3 - цилостазол у хворих на генералізований атеросклероз з клінічними проявами враження головного мозку, міокарда, кишечника та нижніх кінцівок покращує функцію цих органів за рахунок збільшення їх кровопостачання та прямого впливу на рівень серотоніну. 12 тижневий пройм цилостазолу в дозі 200 мг на добу дозволив в 2,9 рази знизити патологічно високі рівні серотоніну та зменшити його негативний вплив на метаболізм та гемодинаміку.

Фінансування: Дане дослідження не отримало зовнішнього фінансування.

ЛІТЕРАТУРА

Билютин-Асланян, Р. В., Васильев, А. Г, Родичкин, П. В., Трашков, А. П., & Хайцев, Н. В. (2015). Комбинированные атеросклеротические повреждения сосудов головного мозга и сердца: факторы риска. Педиатр, 6(1).

Лизогуб, В. Г., Купчинськая, Е., & Бугайцев, А. А. (2018). Цилостазол-антиагрегант с большими перспективами. Ліки України, (2), 218.с.10-15

Максименко, Е. Г., & Савченко, В. Н. (2000). Уровень триптофана и серотонина в условиях судорожной готовности головного мозга. Вестник Харьковского национального университета имени ВН Каразина. Серия «Медицина», (1 (494)).

Поспелова, М. Л., Зайцев, Д. Е., Лепёхина, А. С., Ефимцев, А. Ю., Алексеева, Т. М., & Труфанов, Г. Е. (2019). Когнитивные нарушения у пациентов с асимптомными каротидными стенозами более 70%-показание к оперативному лечению? Современные проблемы науки и образования, (5), 116-116.

Aboyans, V, Ricco, J. B., Bartelink, M. L. E., Bjцrck, M., Brodmann, M., Cohnert, T., ... & Espinola-Klein, C. (2018). 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS) Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries Endorsed by: the European Stroke Organization (ESO) The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular .... European heart journal, 39(9), 763-816.

Amato, M., Montorsi, P., Ravani, A., Oldani, E., Galli, S., Ravagnani, P. M., ... & Baldassarre, D. (2007). Carotid intima-media thickness by B-mode ultrasound as surrogate of coronary atherosclerosis: correlation with quantitative coronary angiography and c...