Новий міокін іризин: фізіологічна та патофізіологічна роль

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Новий міокін іризин: фізіологічна та патофізіологічна роль

У сучасному світі активно вивчаються нові механізми впливу фізичних навантажень на організм людини, одним з яких є утворення пептидного гормону іризину. Після фізичної активності у м'язах синтезується РЄС-1а, який стимулює експресію БПйС5, що зазнає модифікації та виділяється у вигляді іризину в кров. Останні дані показують, що іризин грає важливе значення у енергетичному та метаболічному обміні, а також ряді інших функцій в організмі людини. В даному огляді висвітлені питання регуляції синтезу, основних функцій та клінічне значення гормону іризину в умовах фізичної активності.

Ключові слова: Іризин; БПйС5; РЄС-1а; міокіни; фізичне навантаження.

НОВЫЙ МИОКИН ИРИЗИН: ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ. Новоскольцев А.К.

Резюме: В современном мире активно изучаются новые механизмы влияния физических упражнений на организм человека, одним из таких является образование пептидного гормона иризина. После физической активности в мышцах синтезируется РОС-1 а, который стимулирует экспрессию РЫйСб, далее подвергается модификации и выделяется в виде иризина в кровь. Последние данные показывают, что иризин играет важное значение в энергетическом и метаболическом обмене, а также ряде других функциях в организме человека. В данном обзоре освещено регуляцию синтеза, основные функции и клиническое значение гормона иризина в условиях физической активности.

Ключевые слова: Иризин; РЫйСб; РОС-1 а; миокины; физическая нагрузка.

NEW MYOKIN IRIZIN: PHYSIOLOGICAL AND PATHOPHYSIOLOGICAL ROLE. A. Novoskoltcev

Abstract: New mechanisms of influence of physical activity on the human body are investigated nowadays, one of which is secretion of peptide hormone irisin. After physical examinations PGC-1a is synthesized in muscles and stimulates expression of FNDC5 that after modification is secreted as irisin. The recent scientific researches show that irisin plays an important role in energy and metabolic processes in organism. The data about regulation of synthesis, main functions and mechanisms of action, clinical signification of hormone irisin in conditions of physical activity are covered in present review.

Key words: Irisin; FNDC5; PGC-1a; myokines; exercise

Гіподинамія є глобальною проблемою та становить велику загрозу для людства; ВООЗ ставить її на 4 місце за фактором ризику захворюваності та смертності у світі (3,2 млн випадків смертей щороку) [1]. Лише за причини відсутності фізичної активності в 2012 році США витратила понад $ 18,3 млрд на лікування ускладнень цукрового діабету 2 типу (ЦД 2 типу) [2]. Відсутність фізичних вправ є головною причиною хронічних захворювань. Недостатнє фізичне навантаження і сидячий спосіб життя пов'язані з розвитком ожиріння, інсулінорезистентності, ЦД 2 типу, серцево-судинними, онкологічними захворюваннями, остеопорозом. Canadian Academy of Sport and Exercise Medicine зазначає, що фізична активність має вирішальний фактор в профілактиці та лікуванні хронічних захворювань [4]. Клінічно доведено, що фізична активність є важливою частиною профілактики та лікування хронічного запалення, ендокринних, серцево-судинних захворювань, а також алергічної та імунної патології. Поряд з цим, до кінця нез'ясованими залишаються механізми впливу фізичного навантаження на організм. Нещодавно виявлений гормон іризин, який утворюється при фізичному навантаженні, має важливе значення в підтриманні гомеостазу людини. Вивчення механізмів дії іризину може стати основою нових і ефективних методів ранньої діагностики, лікування та профілактики метаболічних захворювань.

Мета. З'ясувати роль іризину в організмі, визначити його клінічне значення в умовах фізичної активності.

Матеріали та методи. Дослідження проводилось з використанням літератури наукометричної бази даних PubMed. Було проаналізовано 70 наукових джерел за період 2000-2016 рр.

Результати

Концепція “м'яз як ендокринний орган”

За сучасними уявленнями скелетні м'язи не лише частина опорно-рухової системи, а великий ендокринний орган, що синтезує декілька сотень гормоноподібних факторів (цитокінів, пептидів, транскрипційних факторів та ін.), які здатні системно впливати на увесь організм. Біологічно активні речовини, які утворені та виділенні м'язовим волокном, здійснюють аутокрин- ний, паракринний чи ендокринний ефект, називаються “міокінами” [5]. До відомих міокінів належить іризин, інтерлейкіни (ІБ-4, ІБ-6, ІБ-7, ІБ-8, ІБ-15), міонектин, міостатин, БОМБ (нейротрофічний фактор мозку), БСБ21 (фактор росту фібробластів 21), остеонектин, декорин та ін. [6] (рис. 1).

В першу чергу міокіни здійснюють імунорегуляторний вплив, до яких належать переважно інтерлейкіни [5]. Другий важливий ефект - це регулювання енергетичного та ліпідного обміну [7, 8]. Також вони здійснюють нейропротективну роль, стимулюють ангіогенез, приймають участь у адаптації, регенерації, рості та проліферації м'язових волокон та кісток [9]. Також існуює міокін, зокрема міостатин, який пригнічує розвиток та диференціювання м'язових волокон, зменшує адаптацію м'язів до фізичних вправ [10]. Клінічно доведено, що міостатин сприяє розвитку ожиріння, ЦД 2 типу, атеросклерозу [11, 12].

Рис. 1

IpH3HH/FNDC5

У 2012 році Pontus Bostrumetal. ідентифікували новий пептидний гормон іризин, який утворюється у відповідь на фізичне навантаження. Іризин був названий в честь грецької богині-вісниці Іриди [13].

Після фізичної активності в мітохондріях синтезується PGC-1a (Peroxisomeproliferator-activatedreceptorsgammacoactivator-1a), який грає важливу роль у мітохондріальному біогенезі, енергетичному забезпеченні клітини (рис. 2). PGC1aвідіграє роль транскрипційного коактиватора та регулює гени, що беруть участь в енергетичному обміні. Високий рівень експресії PGC1aу м'язах забезпечує збільшення кількості експресії мембранного білка, який синтезується з фібронектину (Fibronectintype III domain containing 5, FNDC5) - попередника іризину. Потім активується протеаза, яка шляхом обмеженого протеолізу та глікозилювання FNDC5 індукує утворення пептидного гормону іризину. Іризин складається з 112 амінокислотних залишків з молекулярною масою 22 кДа [13].

Слід зазначити, що PPARy (Peroxisomeproliferator- activated receptorgamma), що належить до групи ядерних рецепторів, має важливе значення у регуляції енергетичного обміну і впливає на регуляцію іризину, шляхом активації експресії UCP1 (Uncouplingprotein1) [14, 15].

Рис. 2

Іризин та бурий жир

На думку Bostrometal. основним завданням іризину є утворення бурого жиру, активація транскрипційних факторів та генів термогенезу в білих та бурих адипоцитах для підтримання енергетичного гомеостазу організму [13].

Біла та бура жирова тканина відрізняється особливостями будови та функціями [16]. Так, біла жирова тканина є джерелом синтезу та депо триацилгліцеридів, порушення обміну яких призводить до ожиріння, атеросклерозу та інсулінорезистентності. Бурий жир забезпечує енергетичні потреби організму та реалізує процеси термогенезу - підтримання сталої температури тіла організму [17]. Бурі адипоцити отримали свою назву за характерний колір, який обумовлений наявністю значної кількості мітохондрій. Раніше вважалося, що бурий жир присутній лише у новонароджених дітей, однак дослідження виявили його і у дорослих [18]. Симпатична нервова система є основним посередником в утворенні бурої жирової тканини, синтез якої може відбутися внаслідок дії термічних (холод) та стресових факторів. Разом з тим, ідентифіковано нові фактори, що сприяють активації бурого жиру, одним з яких є синтез іризину [19].

Крім того, одним з важливих факторів ліполізу жирів та синтезу бурих адипоцитів є вище згадані рецептори PPARy, які функціонують як фактор транскрипції для диференціації бурих та білих адипоцитів [15, 20]. Другим фактором активації генів бурого жиру, опосередкованим дією PPARy, є PRDM16 (PRdomain- containingprotein16) [21]. Також PPARyразом з іризи- ном стимулює утворення бурих адипоцитів, шляхом експресії UCP1 в мітохондріях [13] і інших генів через МАР (Mitogen-activatedprotein). МАР належить до сигнальних шляхів, зокрема позаклітинна сигнальна кіназа (Extracellularsignal-regulatedkinase, ERK) та р38 (protein38) значення у активації та диференціації бурих адипоцитів. Іризин за допомогою МАР-кіназної активності та р38 сприяє процесам ліполізу білого жиру, або “browning” (спалювання жирів), з подальшим перетворенням білих адипоцитів у бурі, збільшуючи енергетичний потенціал клітини та зменшуючи вміст жиру [22].

Бурий жир також метаболізує глюкозу та ліпіди, покращуючи обмін речовин незалежно від втрати ваги [23]. Експериментально доведено, що ожиріння розвивається у трансгенних мишей з первинним дефіцитом

бурої жирової тканини [24]. У дослідженні Zhang Qetal., в якому прийняло участь 62 здорових дорослих жінок та чоловіків, виявилось, що люди, які мали добре розвинуту буру жирову речовину, мали нижчий показник ІМС (індекс маси тіла), лептину (важливий пептидний гормон, що регулює ліпідний обмін та знижує апетит), меншу резистентність до інсуліну, значно менший рівень TNFa(фактору некрозу пухлини альфа, який грає важливу роль у запальних процесах) ніж у осіб з малорозвиненою бурою жировою тканиною [25]. Тому буру жирову тканину вважають перспективною мішенню лікування метаболічних захворювань та ожиріння [23, 25, 26].

Вплив фізичного навантаження на синтез іризину

Багато досліджень підтверджують, що фізичне навантаження збільшує експресію мРНК FNDC5 у гризунів [27] та людини [28]. Циркулюючий гормон іризин у мишей і людини був досліджений за допомогою Westernblo t[13] та ELISA[29].

Joo Young Huhetal. для виявлення тканинної локалізації мРНК іризину/ЕНОС5 використали метод ПЛР у реальному часі в 47 частинах тіла за допомогою дуже чутливого і точного аналізатора Tissue Scanq PCRArrays. Експресія мРНК FNDC5, як зазначалось і в інших дослідженнях, найбільшою мірою виражена у м'язах і інших органах, що містять м'язи. FNDC5 мРНК помірно була виражена у серці. Більш низька активність експресії спостерігалась в інших органах, таких як легені, нирки, печінка та жирова тканина [30]. Інші дослідження також показують, що іризин, крім скелетних м'язів, локалізований у серцевому м'язі [31], клітинах Пуркіньє та гіпокампу [32], слині [33], гепатоцитах [34] та жировій тканині [35]. Є інша думка стосовно іризину. Roca-Rivadetal. вважають, що іризин належить до адипокінів, адже найбільшою мірою синтезується жировою тканиною та має велике значення у регулюванні ліпідного обміну [35] і грає ключову роль у патогенезі ожиріння та ЦД 2 типу [36].

Найбільше синтезуються іризину у скелетних м'язах. Рівень циркулюючого іризину корелює з окружністю двоголового м'яза плеча. Вік, стать та розвиток м'язової маси - основний показник кількоті іризину. Так, у молодих спортсменів чоловічої статті значно більший рівень іризину, ніж у жінок середнього віку [30].

Цікаво відмітити, що застосування хірургічних методів лікування (баріатрична хурургія) ожиріння змінює регуляцію іризину. Так, у дослідженні, де взяли участь 14 суб'єктів (вік 53,1±8,9 років, ІМТ 50,2 ± 10,6 кг м2, рівень циркулюючого іризину 112,7 ± 32,2 нг/мл) за допомогою баріатричної хірургії корегували свою масу. Через 6 місяців лікування спостерігалося, крім зменшеної маси тіла, значно менший рівень циркулюючого іризину (112,7 ± 32,2 проти 98,6 ± 22,1 нг/мл) в порівнянні з пацієнтами, що не застосовували даний метод лікування. Крім того, рівень мРНК FNDC5 в м'язах також був значно зменшений у пацієнтів, які застосовували оперативний метод лікування ожиріння [30].

Гострі та хронічні фізичні навантаження по-різному впливають на рівень іризину. Підвищення концентрації іризину спостерігається після гострих фізичних навантажень (45 хвилин їзди на велосипеді), з наступним зменшенням його показників після відпочинку. Припускають, що рівень іризину збільшується за рахунок трансляції мРНК FNDC5 у скелетних м'язах [37]. З іншого боку, гострі фізичні вправи, що тривали менше 30 хвилин не збільшували рівень іризину в плазмі [38, 39]. При хронічних дозованих фізичних навантаженнях хоч і відбулось підвищення експресії PGC1Aі FNDC5 у м'язах, однак це не впливало на рівень іризину ані в плазмі, ані на експресію його мРНК в підшкірно-жировій клітковині та м'язах. Навіть спостерігалось зниження рівня іризину при хронічному фізичному навантажені за даними двох незалежних досліджень [37].

Клінічне значення іризину

Нейропротекторна дія

Фізичне навантаження здійснює позитивний вплив на діяльність головного мозку та когнітивні функції людини. Дослідження RuizJRet al. показали покращення когнітивних функцій у 1820 фізично активних підлітків у порівнянні з підлітками, що не займалися спортом [40]. Крім того, фізична активність покращує перебіг психоневрологічних захворювань таких як депресія, епілепсія, інсульт, хвороби Паркінсона та хвороби Альцгеймера [41-43].

Іризин стимулює утворення нейротрофічного фактору мозку (BDNF - brain-derived neurotrophic factor). BDNF сприяє процесу диференціації нейронів, активує процеси нейрогенезу, синаптогенезу, розгалуження дендритів, ріст дендритних шипиків, а також має важливе значення для функціонування гіпокампу та синаптичої пластичності [32, 44]. Вважається, що синаптична пластичність є важливою у процесах навчання та мислення, а також забезпечує запам'ятовування, збереження інформації та відтворення втрачених функцій при травмах.

Одним із чутливих до дії нейротрофічних факторів є вищезгаданий регулятор транскрипції PGCla, який синтезується не лише в м'язах, а й головному мозку [32, 45]. Крім того, активність PGCla найбільша у гіпокампі, який відіграє важливе значення у запам'ятовуванні інформації. Christiane et al. повідомили про PGC-la/ FNDC5 шлях опосередкований дією BDNF. Цей шлях активується в гіпокампі у відповідь на фізичне навантаження [46]. Тим не менш, молекулярні механізми дії іризину на мозок, а також функціонування PGC-la/ FNDC5/BDNF шляху активації у людей вивчені недостатньо і потребують додаткових досліджень. Подальше вивчення терапевтичних ефектів іризину відкриє можливість використовувати його в профілактиці неврологічних захворювань та когнітивних порушень.

Регуляція серцево-судинної системи

Іризин здійснює прямий ефект на розвиток судин. Він активує проліферацію ендотеліальних клітин пупкових вен людини. Було показано, що цей ефект здійснюється за допомогою іризин-індукованої позаклітинної сигнальної кінази (ERK). Інгібування передачі сигналів ERK знижує проліферативну дію іризину [47]. Також іризин здійснює позитивний вплив на ангіогенез in vitro та in vivo. Іризин має потужну ангіогенну дії, збільшуючи міграцію та формування капілярних структур, підвищення активності матриксних металопротеїназ (Matrix metalloproteinases, MMPs), зокрема ММР2 та ММР9. MPP мають вирішальне значення для міграції ендотеліальних клітин в навколишні тканини, після деградації базальної мембрани, під впливом ММР [48].

Іризин може впливати безпосередньо і на ендотелій судин. Підтверджено, що іризин зменшує ендотеліальну дисфункцію у хворих з ЦД2 типу та покращує вазодилятацію [49, 50]. Хоча клінічних досліджень впливу іризину на артеріальний тиск людини немає, є експериментальні дані, що свідчать про зниження артеріального тиску після одноразового введення іризину спонтанно гіпертензивним крисам. Механізм дії пояснюється впливом іризину на AMPK (5'-AMP-activatedproteinkinase), Akt (Proteinkinase B), eNOS (Endothelial nirticoxi desynthase), що мають важливе значення у регуляції судинного тонусу [51]. Рівнь іризину в сироватці крові корелює з наявністю та тяжкістю ішемічної хвороби серця (ІХС). Deng Watal. визначали ступінь ІХС у осіб з атеросклеротичним ураженням за допомогою CAI (Coronary atherosclerosis index.), з постійним моніторингом концентрації іризину. Виявилось, що у осіб з ІХС рівень іризину був значно менший ніж у контрольної групи [52].

Враховуючи ці дані, зниження рівня іризину може бути фактором, що сприяє розвитку і впливає на тяжкість ІХС. Точний механізм, за допомогою якого іризин здійснює свій вплив, остаточно не з'ясований. Зважаючи на те, що ожиріння є одним із факторів розвитку ІХС, а іризин грає ключову роль у ліполізі білих адипоцитів, збільшенні бурих адипоцитів та зменшує кількість жирової клітковини, можливо, зниження даних процесів, опосередкованих дією іризину, сприяє розвитку ІХС.

Метаболічний гомеостаз

Багато досліджень показує, що іризин здійснює позитивну вплив на перебіг ЦД 2 типу, інсулінорезистентність, зменшує ознаки метаболічного синдрому, ожиріння [53-55]. Зниження іризину позитивно корелює з резистентністю до інсуліну та ожирінням [88-90].

Liu JJ et al. повідомляє, що рівень іризину у сироватці крові значно нижчий у хворих з ЦД 2 типу, ніж у здорових людей (хворі з діабетом 204±72 нг/мл в порівнянні з недіабетичною контрольною групою 257± ±24 нг/мл, р <0,0001). У людей, що не страждали ЦД 2 типу, рівні іризину позитивно корелювали з віком, ІМТ, загальним холестерином, рівнем глюкози, діастолічним тиском [54]. Нижчий рівень іризину спостерігався у осіб з первинно виявленим ЦД 2 типу на тлі нормальної толерантності до глюкози [55]. Враховуючи цей факт, в перспективі іризин може бути використаний у якості раннього маркеру ЦД 2 типу.

Moreno-Navarre te et al. підтвердили зниження циркуляції іризину та експресії FNDC5 у жировій тканині та м'язах, страждаючих на ЦД 2 типу та ожиріння хворих за рахунок зменшеної кількісті бурих адипоцитів [36].

Також зменшення іризину змінює ліпідний профіль: збільшення загального холестерину, ЛПНЩ та триацилгліцеридів на тлі зменшення ЛПВЩ [28, 56, 57]. Ці спостереження вказують на важливе місце іризину у регуляції метаболічного гомеостазу, а подальші дослідження стануть потенційною мішенню для терапії метаболічної дисфункції.

Важливою складовою попередження метаболічних ускладнень є модифікація способу життя. Клінічно доведена ефективність профілактики метаболічних захворювань та її ускладнень за умов адекватної фізичної активності [58].

Вплив на кісткову систему

Іризин здійснює важливе значення у регуляції кісткового гомеостазу [59]. Так, іризин підсилює диференціювання та мінералізацію остеобластів [60]. Остеогенна дія іризину опосередкована сигнальними P38/ ERK/MAP-кіназними шляхи [61]. Відсутність фізичної активності може призвести до значної кісткової втрати та розвитку остеопорозу. У відповідь на фізичне навантаження відбувається кісткове ремоделювання, підвищення мінералізації кісток, що забезпечує їх міцність. Проте не всі види тренувань показали позитивний вплив на ріст кісткової тканини. Наприклад, плавання не здійснює ніякого впливу на кістки. Короткотривалі та інтенсивні фізичні вправи є найбільш ефективними і виправданими (гирьові вправи, стрибки), за виключенням протипоказань до їх застосування [63]. Фізичне виховання потрібно пропагувати для профілактики остеопорозу та інших захворювань опорно-рухової системи серед населення.

Протизапальна функція

Фізичне навантаження здійснює системний протизапальний вплив на організм [64]. При фізичній активності синтезується IL-6, який стимулює утворення протизапальних цитокінів, таких як IL-10 та інгібує продукцію прозапальних цитокінів TNFa (фактор некрозу пухлини-альфа) [65, 66], а також IL-1ra (антагоніст інтерлейкін-1 рецептора ), хоча існує і протилежний погляд на значення IL-6 [67]. Дослідження Roger A. Vaughanet al. показало, що іризин не впливає на основний шлях запалення ОТкВ (Nuclear factor kappa B). По-перше, це підтверджує, що іризин не виступає у ролі прямого інгібітора сигналу, по-друге, залишається невідомим механізм, за допомогою якого здійснюється протизапальна дія іризину у скелетних м'язах [68].

Роль в онкологічних захворюваннях

Вивчається роль іризину у патогенезі онкологічних захворювань. У дослідженні Provatopoulou X et al., в якому прийняло участь 152 осіб, серед яких кількість жінок з інвазивним раком молочної залози склала 101, а здорових жінок - 51, визначали рівень іризину. За результатами, концентрація іризину була значно нижча у хворих з раком молочної залози в порівнянні з контрольною групою. Було встановлено, що збільшення рівня іризину на 1 одиницю зменшує вірогідність розвитку раку молочної залози на 90% [69].

Іризин in vitro сприяє пригніченню проліферації, міграції та життєдіяльності клітин раку молочної залози (MDA-MB-231 та MCF-7), при цьому не впливаючи на доброякісні клітини. До того ж іризин потенціював цитотоксичний ефект хіміотерапевтичного препарату доксорубіцину, а також стимулював активність каспаз, які активують апоптоз пухлинних клітин [70]. Подальші дослідження можуть стати основою потенційного застосування іризину в якості нового індикатора та терапевтичної мішені даного захворювання.

Висновок. Іризин відіграє важливу роль у підтриманні гомеостазу організму. З'ясовано, що іризин може бути використаний для ранньої діагностики та лікування метаболічних захворювань. Проте залишаються відкритими питання щодо виявлення специфічних рецепторів до іризину, його сигнальний шлях. Не з'ясованим також є елімінація іризину з організму, а також чи виникає іризинорезистентність, зважаючи що іризин є гормоном. На сьогодні існує багато експериментальних моделей впливу іризину на гризунів та інших тварин, але недостатньо клінічних даних, які б підтвердили вплив на організм людини. Необхідні подальші дослідження для досконалого вивчення фізіологічних та патофізіологічних механізмів дії іризину з метою впровадження його в клінічну практику.

Література

іризин гіподинамія жир

1. http://www.who.int/topics/physical_activity/en.

2. Shah P., Shamoon F., Bikkina M., Kohl HW 3rd. Medical cost of type 2 diabetes attributable to physical inactivity in the United States in 2012. Diabetes Metab Syndr. 2016, 92-98.

3. Pedersen B.K. and Febbraio, M. A. Muscle as an endocrine organ: focus on muscle-derived interleukin-6. Physiol.Rev. 2015, 1379-MOO.

4. Thornton J.S., Fremont P et al. Physical activity prescription: a critical opportunity to address a modifiable risk factor for the prevention and management of chronic disease: a position statement by the Canadian Academy of Sport and Exercise Medicine. Br J Sports Med. 2016, S12-21.

5. Pedersen B.K., Akerstrum T.C., Nielsen A.R., Fischer C.P. Role of myokines in exercise and metabolism. J ApplPhysiol (1985). 2007. 1093-8.

6. Strdnskd Z., Svacina S. Myokines -- muscle tissue hormones. Vnitr Lek. 2015. 365-8.

7. Nielsen A.R., Pedersen BK. The biological roles of exercise- induced cytokines: IL-6, IL-8, and IL-15. Appl Physiol Nutr Metab. 2007, 833-9.

8. Raschke S., Eckel J. Adipo-myokines: two sides of the same coinmediators of inflammation and mediators of exercise. Mediators Inflamm. 2013; 175-89.

9. Pedersen B.K. Edward F. Adolph distinguished lecture: muscle as an endocrine organ: IL-6 and other myokines. J Appl Physiol (1985). 2009. Oct; 1006-14.

10. Lamar K.M., Bogdanovich S. et al. Overexpression of Latent TGFe Binding Protein 4 in Muscle Ameliorates Muscular Dystrophy through Myostatin and TGFe. PLoS Genet. 2016 May, 90-98.

11. Tu P., Bhasin S. et al. 2009 Genetic disruption of myostatin reduces the development of proatherogenic dyslipidemia and atherogenic lesions in Ldlr null mice. Diabetes 58 1739--1748.

12. Assyov Y.S., Velikova T. V., Kamenov Z.A. Myostatin and carbohydrate disturbances. Endocr Res. 2016, 1-8.

13. Pontus Bostrum et al. A PGC1 a-dependent myokine that drives browning of white fat and thermogenesis.Nature. 2012. Jan 26; 463--468.

14. Maurizio Crestan, Nico Mitro, Emma De Fabiani. Lipid-activated nuclear receptors: from gene transcription to the control of cellular metabolism. 2004 Juli;432--450.

15. Spiegelman BM., Puigserver P., Wu Z. Regulation of adipoge- nesis and energy balance by PPARgamma and PGC-1. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000, S8-10.

16. Timmons Ja., Wennamalm K. et al. Myogenic gene expression signature establishes that brown and white adipocytes originate from distinct cell lineages. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 4401-4406.

17. Virtanen Ka. Bat thermogenesis: Linking shivering to exercise. Cell Metab 2014, 352-354.

18. Lean Me. Brown adipose tissue in humans. Proc Nutr Soc 1989; 224-225.

19. Cereijo R., Villarroya J., Villarroya F. Non-sympathetic control of brown adipose tissue. Int J Obes Suppl. 2015, S40-4.

20. PetrovicN., Walden T.B., ShabalinaI.G., Timmons J.A., Cannon B., Nedergaard J. Chronic peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) activation of epididymally derived white adipocyte cultures reveals a population of thermogenically competent. J Biol Chem. 2010, 7153-64.

21. Ohno H., Shinoda K., Spiegelman BM., Kajimura S. PPARy agonists induce a white-to-brown fat conversion through stabilization of PRDM16 protein. Cell Metab. 2012, 395-404.

22. Zhang Y., Li R., Meng Y., Li S., Donelan W., Zhao Y., Qi L., Zhang M., Wang X., Cui T., Yang LJ., Tang D. Irisin stimulates browning of white adipocytes through mitogen-activated protein kinase p38 MAP kinase and ERKMAP kinase signaling. Diabetes. 2014. Feb; 514-25.

23. Kim S.H., Plutzky J. Brown Fat and Browning for the Treatment of Obesity and Related Metabolic Disorders. Diabetes Metab J. 2016 Feb; 12-21.

24. Lowell B.B., S-Susulic Vet al. Development of obesity in transgenic mice after genetic ablation of brown adipose tissue. Nature. 1993. Dec 23-30;

25. Zhang Q., Ye H., Miao Q. et al. Wien Klin Wochenschr. Differences in the metabolic status of healthy adults with and without active brown adipose tissue.2013 Nov; 687-95.

26. Poekes L., Lanthier N., Leclercq I.A. Brown adipose tissue: a potential target in the fight against obesity and the metabolic syndrome. Clin Sci (Lond). 2015. Dec; 933-49.

27. Roberts M.D., Bayless D.S. et al. Elevated skeletal muscle irisin precursor FNDC5 mRNA in obese OLETF rats. Metabolism 2013;1052-- 1056.

28. Huh J.Y., Mougios V. et al. Irisin stimulates muscle growth-related genes and regulates adipocyte differentiation and metabolism in humans, International Journal of Obesity, 2014, 1538--1544.

29. Huh J.Y., Mougios V. et al. Irisin in response to acute and chronic whole-body vibration exercise in humans. Metabolism 2014; 918-921.

30. Huh J.Y., Panagiotou G. et al. FNDC5 and irisin in humans: I. Predictors of circulating concentrations in serum and plasma and II. mRNA expression and circulating concentrations in response to weight loss and exercise. Metabolism 2012; 1725-1738.

31. Huh Aydin S., Kuloglu T. et al. Cardiac, skeletal muscle and serum irisin responses to with or without water exercise in young and old male rats: cardiac muscle produces more irisin than skeletal muscle. Peptides 2014; 68-73.

32. Baoji Xu. BDNF Irisin from Exercise. Cell Metab. 2013. 612--614.

33. Aydin S., Kuloglu T. et al. Alterations of irisin concentrations in saliva and serum of obese and normal-weight subjects, before and after 45 min of a Turkish bath or running. Peptides 2013;13-18.

34. Park M.J., Kim D.I. et al. New role of irisin in hepatocytes: The protective effect of hepatic steatosis in vitro. Cell Signal 2015;1831-1839.

35. Roca-Rivada A., Castelao C. et al. FNDC5/irisin is not only a myokine but also an adipokine. PLoS One 2013; 8:

36. Moreno-Navarette JIM, Ortega F et al. Irisin is expressed and produced by human muscle and adipose tissue in association with obesity and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2013; S769-778.

37. Norheim F., Langleite T.M., HjorthM., Holen T, KiellandA., Stadheim H.K., Gulseth H.L., BirkelandK.I., Jensen J. andDrevon CA. (2014), The effects of acute and chronic exercise on PGC-1 a, irisin and browning of subcutaneous adipose tissue in humans. 2011, 739-749.

38. Pekkala S., Wiklund P.K. et al. ( 2013 ) Are skeletal muscle FNDC5 gene expression and irisin release regulated by exercise and related to health? J Physiol. 2016, 5393 -- 5400.

39. Pimenta NM., Santa-Clara H., Sardinha L.B., et al. Body fat responses to a 1-year combined exercise training program in male coronary artery disease patients. Obesity (Silver Spring). 2013, 723--30.

40. Ruiz J.R., Ortega F.B., Castillo R., Martnn-Matillas M., KwakL., Vicente-Rodruguez G., Noriega J., Tercedor P, Sjfstm M., Moreno L.A. Physical activity, fitness, weight status, and cognitive performance in adolescents, 2015, 112-34.

41. Ahlskog J.E. Does vigorous exercise have a neuroprotective effect in Parkinson disease? Neurology. 2011, 288-94.

42. Arida R.M., Cavalheiro E.A., da Silva A.C., Scorza F.A. Physical activity and epilepsy: proven and predicted benefits. Sports Med. 2008; 600-15.

43. Buchman A.S., Boyle P.A., Yu L., Shah R.C., Wilson R.S., Bennett DA. Total daily physical activity and the risk of AD and cognitive decline in older adults. Neurology. 2012 Apr 24; 1323-9.

44. GreenbergM.E., Xu B, Lu B, Hempstead BL. New insights in the biology of BDNF synthesis and release: implications in CNS function. J Neurosci. 2009 Oct 14; 29(41):12704-7.

45. WareskiP, VaarmannA., Choubey V., Safiulina D., Liiv J., Kuum M., KaasikA. PGC-1(alpha) andPGC-1(beta) regulate mitochondrial density in neurons. J Biol Chem. 2009, 79-85.

46. Christiane D. Wrann, James P. White, John Salogiannnis, Dina Laznik-Bogoslavski, Jun Wu, Di Ma, Jiandie D. Lin, Michael E. Greenberg,and Bruce M. Spiegelman. Exercise induces hippocampal BDNF through a PGC-1a/FNDC5 pathway. Cell Metab. 2013, 049-059.

47. Fang Han, Shuxian Zhang, Ningning Hou, Di Wang, Xiaodong Sun. Irisin improves endothelial function in obese mice through the AMPK- eNOS pathway. American Journal of Physiology -- Heart and Circulatory PhysiologyNov 2015, 501-508.

48. Jinjuan Fu., Yu. Han, Jialiang Wang, Yukai Liu, Shuo Zheng, Lin Zhou, Pedro A. Jose and Chunyu Zeng. Irisin Lowers Blood Pressure by Improvement of Endothelial Dysfunction via AMPK Akt eNOSNO Pathway in the Spontaneously Hypertensive Rat. Journal of the American Heart Association. 2010, 158-09.

49. Xiang L., Xiang G., Yue L., Zhang J., Zhao L. Circulating irisin levels are positively associated with endothelium-dependent vasodilation in newly diagnosed type 2 diabetic patients without clinical angiopathy. Atherosclerosis. 2014, 32333.

50. Zhu D., Wang H, Zhang J., Zhang X., Xin C., Zhang F, Lee Y., Zhang L., Lian K., Yan W., MaX., Liu Y, Tao L. Irisin improves endothelial function in type 2 diabetes through reducing oxidative/nitrative stresses. J. Mol. Cell. Cardiol 2015, 138-147.

51. Song H., Wu F., Zhang Y, et al. Irisin Promotes Human Umbilical Vein Endothelial Cell Proliferation through the ERK Signaling Pathway and Partly Suppresses High Glucose-Induced Apoptosis. Xu S-Z, ed. PLoS ONE 2015; 145-07.

52. Deng W Association of Serum Irisin Concentrations with Presence and Severity of Coronary Artery Disease. Med Sci Monit. 2010, 4193-4197.

53. Shi X., Lin M. Elevated circulating irisin is associated with lower risk of insulin resistance: association and path analyses of obese Chinese adults. BMC Endocr Disord. 2010, 78-89.

54. Liu JJ., WongM.D., Toy W.C., Tan C.S., Liu S., NgX.W., Tavin- tharan S, Sum CF, Lim SC. Lower circulating irisin is associated with type 2 diabetes mellitus J Diabetes Complications. 2013,365-9.

55. Choi Y.K., Kim M.K., Bae K.H., Seo HA., Jeong J.Y., Lee W.K., Kim J.G., Lee I.K., Park K.G. Serum irisin levels in new-onset type 2 diabetes.Diabetes Res Clin Pract. 2013, 96-101.

56. Miyamoto-Mikami E., Sato K., Kurihara T, HasegawaN., Fujie S., Fujita S., Sanada K., Hamaoka T., Tabata I., Iemitsu M. Endurance training- induced increase in circulating irisin levels is associated with reduction of abdominal visceral fat in middle-aged and older adults. PLoS One. 2015; 123-45.

57. Zhang H.J., Zhang X.F., Ma Z.M., Pan L.L., Chen Z., Han HW, Han C.K., Zhuang X.J., Lu Y., LiX.J., Yang S.Y., Li X.Y. Irisin is inversely associated with intrahepatic triglyceride contents in obese adults, 2016, 78-90.

58. Hinman S.K., Smith K.B., Quillen D.M., Smith M.S. Exercise in Pregnancy: A Clinical Review. Sports Health. 2015, 230-41.

59. Colaianni G., Mongelli T. et al. Crosstalk Between Muscle and Bone Via the Muscle-Myokine Irisin. Curr Osteoporos Rep. 2016, 132-7.

60. Colaianni G, Grano M. Role of Irisin on the bone-muscle functional unit. Bonekey Rep. 2015, 13-23.

61. Xiao Yong Qiao, Ying Nie et al. Irisin promotes osteoblast proliferation and differentiation via activating the MAP kinase signaling pathways.2016; 45-63.

62. Jan Sundell. Resistance Training Is an Effective Tool against Metabolic and Frailty Syndromes. Adv Prev Med. 2011; 112-23.

63. Guadalupe-Grau A., Fuentes T., Guerra B., Calbet JA. Exercise and bone mass in adults. Sports Med. 2009; 439-68.

64. Petersen A.M., Pedersen B.K. The role of IL-6 in mediating the anti-inflammatory effects of exercise. J Physiol Pharmacol. 2006, 43-51.

65. Be lotto M.F, Magdalon J. et al. Moderate exercise improves leucocyte function and decreases inflammation in diabetes. Clin Exp Immunol. 2010, 237-43.

66. Shephard R.J. Cytokine responses to physical activity, with particular reference to IL-6: sources, actions, and clinical implications. Crit Rev Immunol. 2002; 165-82.

67. Fisman EZ, Tenenbaum A. The ubiquitous interleukin-6: a time for reappraisal. Cardiovasc Diabetol. 2010, 49-62.

68. Vaughan R.A., Gannon N.P., Mermier C.M. et al. J Physiol Biochem (2015) 71-79.

69. Provatopoulou X., Georgiou G.P. et al. Serum irisin levels are lower in patients with breast cancer: association with disease diagnosis and tumor characteristics. BMC Cancer. 2015, 23-36.

70. Gannon N.P., Vaughan R.A. et al Effects of the exercise-inducible myokine irisin on malignant and non-malignant breast epithelial cell behavior in vitro. Int J Cancer 2015; 156-69.

Размещено на Allbest.ru