Клинические предикторы формирования лекарственной зависимости от барбитуратов у взрослых пациентов с парциальной эпилепсией

Размещено на http://www.allbest.ru/

Клинические предикторы формирования лекарственной зависимости от барбитуратов у взрослых пациентов с парциальной эпилепсией

О.В. Гребенюк, Т.В. Казенных,

Резюме: обследованы 67 человек, страдающих парциальной эпилепсией (ПЭ), наблюдающихся в Эпилептологическом кабинете. Симптоматическая форма ПЭ диагностирована у 54 (81 %), криптогенная - у 13 (19 %) больных. Средний возраст 38,16±1,81 года, средний возраст дебюта болезни 31,15±2,00 года; длительность заболевания 7,15±0,89 года. При первичном осмотре все пациенты получали монотерапию барбитуратами - РВ (бензонал, фенобарбитал, гексамидин) в концентрациях, не обеспечивающих противосудорожного эффекта. Проведена отмена барбитуратов или нормализация приема барбитуратов, в результате 90 % больных был назначен 1, 10 % - 2 противосудорожных препарата, что привело к достоверному снижению средней частоты приступов более чем в 3 раза от исходного уровня у пациентов, имевших полиморфные припадки в структуре пароксизмального синдрома. У 15 (22,4 %) пациентов не удалось исключить прием PB, поскольку попытки снижения дозы барбитуратов приводили к развитию синдрома отмены. Пациенты, продолжающие терапию PB, были достоверно старше лиц, за период наблюдения отказавшихся от приема барбитуратов, и имели более поздний возраст дебюта заболевания. У них достоверно чаще наблюдались прогрессирующие фоновые неврологические заболевания, в основном цереброваскулярная патология, и выявлялось выраженное снижение когнитивных функций. Предполагаем, более старший возраст пациентов, наличие органического фона и выраженных психических расстройств являются вероятными клиническими предикторами формирования зависимости от барбитуратов.

Abstract: 67 persons suffering from partial epilepsy (PE) observed in Epileptological Room have been examined. Symptomatic form of PE was diagnosed in 54 (81 %), congenital in 13 (19 %) patients. Mean age is 38,16±1,81 years., mean age of illness onset 31,15±2,00 years; duration of disease 7,15±0,89 years. At initial examination all patients received monotherapy with barbiturates - RW (benzonal, phenobarbital, gexamidin) in concentrations not providing anticonvulsive effect. Withdrawal from barbiturates or normalization of barbiturate intake, as a result 90 % of patients were administered 1, in 10 % - 2 anticonvulsants, what has led to reliable decrease of mean rate of seizures more than 3 times from baseline in patients, having polymorph seizures in the structure of paroxysmal syndrome. In 15 (22,4 %) patients exclusion of RW intake was a failure, because attempts to decrease dosage of barbiturates have led to development of withdrawal syndrome. Patients continuing therapy with RW, were reliably older than persons for the period of observation refusing intake of barbiturates and had later age of the onset of the disease. In them reliably more often progressing background neurological diseases were observed, basically cerebrovascular pathology and considerable decrease of cognitive functions has been revealed. Supposedly, older age of patients, presence of organic background and considerable mental disorders are likely to be clinical predictors of formation of dependency from barbiturates.

Успехи в лечении эпилептических синдромов связаны с применением антиэпилептических препаратов (АЭП) и разработкой дифференцированных терапевтических схем, позволяющих добиться прекращения припадков в 70-80 % случаев (Аванцини Д., 2004), особенно при идиопатических генерализованных эпилепсиях у детей. Лечение локально обусловленных или парциальных эпилепсий (ПЭ), являющихся причиной эпилептических пароксизмов у взрослых, в 30-40 % случаев неэффективно (Зенков Л.Р., Притько А.Г., 2003; Brodie M.J., 2001). ПЭ представляют собой гетерогенную по клиническим проявлениям и этиологии группу заболеваний, возникающих в резидуальном периоде структурного повреждения головного мозга, при которых начальные клинические проявления эпилептического припадка и изменения биоэлектрической активности (БЭА) мозга свидетельствуют о его фокальном характере (Гасто, ELAE). Склонность к формированию хронического течения ПЭ обусловлена комплексом исходных клинико-анамнестических, нейрофизиологических и морфологических факторов, таких как наличие семейной отягощенности по эпилепсии, органического поражения мозга, сложных парциальных или нескольких видов припадков, склонность к серийности или высокая частота приступов, ненормальная фоновая активность при электроэнцефалографическом исследовании, терапия устаревшими антиконвульсантами, в частности препаратами группы барбитуратов (Shorvon S.D. et al., 1986; Shafer S.Q. et al., 1988; Мacdonald B.K. et al., 2000).

Противоэпилептическое действие барбитуратов (PB) известно с начала XX в. PB обладают широким спектром противосудорожной активности в режиме монотерапии (Mattson R.H. et al., 1985). Исследования R.E. Twyman et al. (1989) показали на клеточном уровне, что барбитураты активируют ГАМК-ергическое торможение, ингибируют глутаматергическое возбуждение, регулируют проницаемость Na⁺ и Cl^- ионных каналов. PB являются ферментоиндуцирующими антиконвульсантами и воздействуют на метаболизм других АЭП, непредсказуемо влияя на их эффективность, поэтому в режиме политерапии практически не используются (Patsalos P.N., Duncan J.S., 1993). Показания к применению барбитуратов в детской эпилептологии ограничены в связи с негативным влиянием на когнитивные функции, обучение и социальную адаптацию (Кутявин Ю.А. и др., 1997). У взрослых пациентов PB продолжают оставаться препаратами, востребованными при лечении эпилепсии (Гусев Е.И. и др., 2000). Это связано с рядом причин, прежде всего PB является экономически доступным препаратом. Седативное действие фенобарбитала у взрослых выражено в меньшей степени, чем у детей, и может быть минимизировано при рациональном дозировании (Вrodie M.J., Dichter M.A., 1995). Существуют традиционные терапевтические схемы с использованием барбитуратов, особенно в случаях резистентного течения эпилепсии (Brodie M.J., 2001). Для применения PB характерно развитие феномена толерантности, заключающегося в уменьшении побочного седативного и лечебного противосудорожного эффектов, что приводит к постепенному увеличению принимаемой дозы препарата (Prichard J.W., Mattson R.H., 1986). Привыкание к препарату может проявиться синдромом отмены, проявляющимся возобновлением или утяжелением приступов при попытке снижения дозы или прекращении приема PB (Гусев Е.И. и др., 2003). Механизмы толерантности, развивающейся при хроническом приеме PB, до конца не изучены и предположительно могут быть связаны с фермент-индуцирующим действием барбитуратов, однако в доступной литературе нам не удалось найти детального описания этого феномена. Не разработаны практические вопросы, касающиеся прогноза развития толерантности, в частности, синдрома отмены, при хроническом приеме PB у взрослых.

Цель работы - изучение клинических факторов, способствующих возникновению лекарственной зависимости от барбитуратов у взрослых больных, страдающих ПЭ.

В течение 3 лет на базе Эпилептического кабинета клиники нервных болезней СибГМУ и ГУ НИИ ПЗ ТНЦ СО РАМН проводилось амбулаторное обследование и динамическое наблюдение пациентов, страдающих неуточненными формами эпилепсии и обратившихся с жалобами на продолжающиеся приступы на фоне приема препаратов группы PB, что послужило основанием для смены базового АЭП. Исследование проводилось в два этапа. На первом все пациенты были осмотрены неврологом и психиатром, специализирующимися в области эпилептологии. Проведено нейрофизиологическое исследование, МРТ сканирование головного мозга. Осмотр невролога включал сбор пароксизмального анамнеза, оценку неврологического статуса, пароксизмального синдрома (ПС), этиологии заболевания, проводимой терапии АЭП. Диагноз формулировался по критериям «Общеевропейских стандартов диагностики эпилепсии». При описании клинической картины использовалась Международная классификация эпилептических приступов. ПС оценивали согласно общепринятой классификации (Commission of Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy, 1981). По структуре (парциальные, вторично-генерализованные и их комбинация) и частоте пароксизмов рассчитывали среднюю частоту за месяц для каждого вида приступов. Возрастом дебюта заболевания считали время возникновения первого спонтанного, повторяющегося в дальнейшем в структуре ПС парциального или генерализованного припадка. Всем пациентам рекомендовалось ведение дневника приступов, который использовался в дальнейшем для оценки динамики клинической картины.

Психиатром оценивался психический статус больных, выявлялся уровень поражения психических функций, определялись наличие реактивных наслоений и дифференциация с другими расстройствами. Состояние пациентов квалифицировано по критериям МКБ-10. Отсутствие психических расстройств констатировалось в тех случаях, когда клинические проявления ПС исчерпывались моторными пароксизмами без изменений сознания и вторичной генерализации, а также приступами типа grand mal без изменения личности. Нейрофизиологическое исследование проводилось на приборе ЭЭГА 21/26 «Энцефалан-131-03», модификация 09, версия «Профессиональная» по общепринятой методике со стандартными нагрузками. Применяли ручной анализ ЭЭГ с расположением электродов по стандартной схеме (10-20) и использованием монополярного отведения (индифферентный - аурикулярный электрод). Регистрация ЭЭГ включала запись фоновой БЭА мозга в период расслабленного бодрствования и со стандартными и дополнительными нагрузочными пробами. МРТ сканирование головного мозга проводили на низкопольном МР томографе Magnetom Open (Siemens Medical) с напряжением магнитного поля 0,25 Т. Использовали стандартный протокол с получением аксиальных и сагитальных срезов в режиме «спин-эхо» по Т₁ (для визуализации анатомических структурных повреждений) и аксиальных по Т₂ (для расчета объема повреждений). Применялась стандартная программа обработки данных с ручным расчетом.

В группу исследования были отобраны 67 пациентов с верифицированным диагнозом ПЭ, длительностью заболевания не менее 2 лет, постоянно принимающие PB и нуждающиеся в модификации терапии АЭП.

Смена антиконвульсанта проводилась общепринятым для ферментоиндуцирующих АЭП методом постепенного наращивания дозы «второго» препарата, начиная с минимальной, при сохранении дозы «первого» без изменения (Reid S., 1998; Громов С.А., Лобзин В.С., 1993). В случае достижения клинического эффекта снижали суточную дозу PB. При возникновении «синдрома отмены» в виде учащения судорожных пароксизмов, ухудшения самочувствия, утяжеления психического состояния пациенту рекомендовалась политерапия. При выраженных побочных эффектах, вызванных назначением нового антиконвульсанта, проводилась его отмена и пациент продолжал получать монотерапию PB. Использовали рекомендуемые принципы назначения АЭП при ПЭ: препаратом выбора (с учетом «терапевтической истории» пациента) являлись карбамазепины (CBZ); вальпроаты (VPA) назначались при непереносимости CBZ в анамнезе, лобной локализации эпилептического очага, преобладании генерализованных приступов в структуре ПС и признаках вторичной билатеральной синхронизации при регистрации ЭЭГ. Через 12 месяцев наблюдения всем пациентам проводилось повторное клиническое обследование по описанным протоколам. По результатам было сформировано две группы пациентов, продолживших и исключивших прием барбитуратов, в которых проводилось сравнение. Результаты обрабатывали параметрическими и непараметрическими методами с использованием пакета Statistica 6.0.

Результаты и обсуждение. За 2000-2003 гг. среди пациентов, обратившихся с жалобами на судорожные и бессудорожные припадки, беспокоящие более 2 лет, на фоне постоянного приема PB в режиме монотерапии, проживающих на территории Томска и Томской области, состоящих на учете в неврологической сети по месту жительства, было отобрано 67 человек.

Таблица

Характеристика больных парциальной эпилепсией

Примечание. * - достоверные различия по частоте приступов в зависимости от структуры пароксизмального синдрома.

Критериями включения в группу служили систематическое посещение специалистов, ведение дневника приступов и выполнение назначений врача. Обследовано 28 женщин и 39 мужчин в возрасте от 16 до 75 лет. Средний возраст 38,16±1,81 года (у мужчин 35,46±2,39, у женщин 41,93±2,67; p=0,078); средний возраст дебюта 31,15±2,00 года; длительность болезни 7,15±0,89 года. 25 пациентов имели длительность болезни больше 5 лет. Симптоматическая форма ПЭ диагностирована у 54 (81 %), криптогенная - у 13 (19 %) больных. Среди этиологических факторов преобладали постнатальные повреждающие воздействия (ЧМТ, цереброваскулярные болезни, внутричерепные опухоли).

Судороги в раннем возрасте или отягощенный пароксизмальный анамнез имели 17 чел. (25,4 %). Неврологическая симптоматика (чаще многоочаговая) отмечалась у 21 пациента (31,3 %). У 30 больных (44,7 %), в основном имевших в анамнезе ЧМТ и фоновую сосудистую патологию, диагностировано снижение когнитивных функций в виде ухудшения памяти, внимания, трудностей сосредоточения легкой или умеренной степени выраженности (F06.72.) и расстройство личности в связи с эпилепсией (F07.02.). При нейровизуализационном исследовании (МРТ головного мозга) 3 пациента не имели анатомических отклонений. У 35 чел. (52,2 %) выявлены признаки локального структурного повреждения мозга и оболочек (оболочечные и мозговые кисты, локальная атрофия коры, аневризмы), у 29 (43,3 %) - диффузное поражение мозговых структур (атрофия коры, наружная и внутренняя гидроцефалия). Устойчивые эпилептиформные изменения биоэлектрической активности мозга, нарушения фоновой активности при регистрации межприступной ЭЭГ в период расслабленного бодрствования зарегистрированы у 29 больных (43,2 %). Все пациенты имели припадки на фоне приема АЭП. Средняя частота приступов в месяц составила 10,44±2,52 (M±SЕ), причем у лиц, имевших в структуре ПС генерализованные припадки, частота была достоверно ниже по сравнению с пациентами, имевшими сочетание парциальных и вторично-генерализованных приступов, поэтому дальнейшие сравнения проводились с учетом выявленной неоднородности по видам пароксизмов.

Изучена динамика профиля АЭП/ПС в исследуемой группе. При первичном осмотре все пациенты получали монотерапию барбитуратами (бензонал, фенобарбитал, гексамидин) в концентрациях, не обеспечивающих противосудорожного эффекта. Далее проводилась отмена PB или нормализация приема барбитуратов по описанным выше протоколам. В результате 90 % больных был назначен 1 АЭП, 10 % - 2 препарата, что привело к достоверному снижению средней частоты приступов в группе более чем в 3 раза от исходного уровня у пациентов, имевших полиморфные припадки в структуре ПС. У 15 (22,4 %) пациентов не удалось исключить прием PB, поскольку попытки снижения дозы барбитуратов приводили к развитию синдрома отмены.

Таблица

Динамика профиля АЭП и пароксизмального синдрома за период наблюдения

Примечание. * - достоверные различия по частоте приступов в группах пациентов по исходному профилю АЭП до и после модификации терапии.

Клиническая ремиссия достигнута у 7 пациентов, у 23 чел. (28 %) произошла редукция ПС в виде исчезновения одного вида приступов. В целом положительный эффект в течение периода наблюдения отмечен у 55 % пациентов.

Исходная частота припадков и характер дебюта заболевания. У пациентов, успешно прекративших прием PB, была более высокая суммарная частота приступов, различия по структуре пароксизмального синдрома оказались недостоверными. Сравнительный анализ двух групп выявил корреляции между наличием судорожного дебюта заболевания и зависимостью от приема барбитуратов: у 77 % пациентов, продолживших прием PB, заболевание дебютировало с судорожных пароксизмов (р=0,042).

Таблица

Клиническая характеристика в зависимости от окончательного профиля АЭП

Примечание. * - достоверные различия исследуемых показателей в зависимости от отношения к приему PB, ** - достоверные различия в группе пациентов, исключивших прием PB.

парциальная эпилепсия барбитураты лекарственная зависимость

Возрастные показатели. Этиология эпилепсии. Возникновение ПЭ, в отличие от идиопатических форм, не имеет четкой возрастной приуроченности, что обусловлено возможностью возникновения структурного повреждения мозга в любом периоде жизни (Трошин В.М. и др., 1997). Считается, что припадки могут развиваться спустя 3-5 лет после перенесенного или на фоне сопутствующего неврологического заболевания. Пациенты, продолжающие терапию PB, были достоверно старше лиц, которые за период наблюдения отказались от приема барбитуратов и имели более поздний возраст дебюта заболевания, тогда как длительность болезни в сравниваемых подгруппах существенно не различалась - 5,67±0,99 против 7,65±0,98 (р=0,313, M±SЕ). Группа лиц, принимающих PB, оказалась статистически неоднородной и была разделена на подгруппы принимающих моно- и политерапию. Возраст пациентов, получающих монотерапию PB, составил 66,33±3,03 года, средний возраст появления припадков - 62,17±2,94. У пациентов старше 50 лет часто наблюдались прогрессирующие фоновые неврологические заболевания, в основном цереброваскулярная патология (r=0,41; p=0,007). У 68 % пациентов этой возрастной группы выявлены клинические и МРТ признаки недостаточности мозгового кровообращения; из них прием PB в различных режимах продолжили 58 %, тогда как в группе больных до 50 лет - только 11 %.

Почему именно пациенты пожилого возраста продолжали прием PB? Основной причиной, согласно данным полуструктурированного интервью, оказалась недоступность применения АЭП первого ряда, обусловленная экономическими трудностями. Поэтому в данной подгруппе пациентов пришлось продолжать монотерапию барбитуратами. Адекватный контроль приступов на монотерапии PB у пожилых может быть достигнут назначением низких суточных доз препарата при индивидуальном режиме дозирования (Eadie M.J. et al., 1998). Однако предпринятые нами попытки подбора индивидуальных схем приема барбитуратов оказались практически неэффективными: средняя частота приступов у этих лиц существенно не разнилась до (6,17±4,39) и после (6,04±4,42) модификации терапии, положительный эффект был достигнут у одного пациента и оценен как субъективное улучшение. Напротив, у 83 % пациентов, продолживших прием PB в режиме политерапии, наблюдалось клиническое улучшение в виде снижения частоты приступов (2,44±0,42 против 1,96±,45) и редукции ПС, однако различия статистически оказались недостоверны. В одном случае была констатирована клиническая ремиссия. Пациенты в этой подгруппе были достоверно моложе (38,83±4,76 года) по сравнению с лицами, принимавшими только барбитураты (p=0,0014). Из них у 58 % в анамнезе были отмечены ЧМТ. Выявляемые при МРТ сканировании морфологические изменения головного мозга и оболочек квалифицировались как резидуальные в 75 % случаев. В целом отсутствие текущей фоновой патологии ЦНС достоверно сочеталось с успешной отменой PB (r=0,26 p=0,017): в группе респондентов, не имеющих актуальной фоновой патологии, 85 % прекратили прием PB (p=0,018).

Выводы. Выявлена достоверная зависимость между возрастными показателями и этиологией парциальной эпилепсии. Наличие актуальной фоновой патологии ЦНС и выраженного когнитивного дефекта влияет на фармакокинетику АЭП и способствует развитию толерантности к PB. Это может быть связано с тем, что более старший возраст и наличие органического фона приводят к нарушению синтеза собственных нейромедиаторов. Возможно, более старший возраст и наличие диффузных поражений ЦНС с глубокими психическими расстройствами являются предикторами формирования лекарственной зависимости от барбитуратов у взрослых пациентов с парциальной эпилепсией. Это утверждение будет проверено нами в последующих научных исследованиях.

Литература

1. Аванцини Д. Перспективы эпилептологии // Эпилепсия - мед. и соц. асп., диагностика и лечение: Материалы междунар. конф. / Под ред. Е.И. Гусева, А.Б. Гехт.- М.: ЗАО «Светлица», 2004.- С. 16-23.

2. Гусев Е.И., Бурд Г.С. Лечение эпилепсии: Рациональное дозирование антиконвульсантов.- М.: Изд-во «Речь», 2000.- 200 с.

3. Гусев Е.И., Никифоров А.С., Гехт А.Б. Лекарственные средства в неврологической клинике: Рук-во для врачей.- М.: Медпрессинформ, 2003.- 416 с.

4. Зенков Л.Р., Притько А.Г. Фармакорезистентные эпилепсии: Рук-во для врачей.- М.: Медпрессинформ, 2003.- 208 с.

5. Brodie M.J. Management strategies for refractory localization related seizures // Epilepsia.- 2001.- V. 42.- Suppl. 3.- P. 27-30.

6. Brodie M.J., Dichter M.A. Antiepileptic drugs // New England J. Medicine.- 1995.- V. 334, № 3.- P. 168-175.

7. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy // Epilepsia.- 1989.- V. 30.- P. 389-399.

8. Eadie M.J. Therapeutic drug monitoring antiepileptic drugs // Brit. J. Clin. Pharmac.- 1998.- V. 6, № 3.- P. 185-193.

9. Mattson R.H., Cramer J.A., Collins J.F. Comparison of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone in partial and secondarily generalized tonic-clonic seizures // New Engandl J. Medicine.- 1985.- V. 313.- Р. 145-151.

10. Patsalos P.N., Duncan J.S. Antiepileptic drugs: a review of clinically significant drug interactions // Drug Saf.- 1993.- V. 9.- P. 156-184.

11. Shafer S.Q., Hauser W.A., Annegers J.F. EEG and other early predictors of epilepsy remission - a community study // Epilepsia.- 1988.- V. 29.- P. 590-600.

12. Shorvon S.D., Sander J-W.A.S. Temporal patterns of remission and relapse of seizures in patients with epilepsy // Schmidt D., Morelli P.L. (eds.) Intractable epilepsy. Experimental and Clinical aspects. LERS Monograph Series.- New York: Raven Press, 1986.- V. 5.- P. 13-24.

13. Twyman R.E., Rogers C.J., Macdonald R.L. Differential regulation of gamma-aminobutyric acid receptor channels by diazepam and Phenobarbital // Ann. Neurol.- 1989.- V. 25.- Р. 213-220.

Размещено на Allbest.ru