Токсико-химические предикторы психотических нарушений при алкогольном абстинентном синдроме

Размещено на http://www.allbest.ru/

Токсико-химические предикторы психотических нарушений при алкогольном абстинентном синдроме

Н.А. Бохан, С.В. Пронин, В.М. Сорокин, Т.М. Максимова, Н.О. Кокорина ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН; АНО НБ «Витар», ОБСМЭ

Резюме

Наблюдалось 70 пациентов в возрасте 41,5±9,8 года, 57 мужчин, 13 женщин. У всех пациентов верифицирована вторая стадия алкогольной зависимости. Средняя продолжительность непрерывного приема алкоголя перед госпитализацией составила 20,3±4,1 дня. Предшествующий госпитализации прием алкоголя (менее 12 часов) был у 56 % пациентов. Среднесуточное потребление 10-20 условных доз алкоголя. Состояния, расцененные как психотические нарушения, связанные с ААС, отмечены у 30 пациентов. Исследование биологической жидкости проводилось с помощью высокоточной жидкостной хроматографии с количественным определением этанола, ацетальдегида, метанола, ацетона.

У пациентов, где последний прием алкоголя был более 12 часов назад, на риск развития металкогольного психоза в первый день лечения влияли высокая частота пульса (OR=116,5), продолжительность ежедневного приема 1 литра алкоголя более трех недель (OR=26,8), травма головы в прошлом (OR=17,8), повышенная масса тела (ИМТ>26,6 кг/м²) (OR=2,4). Выделены факторы, которые могли повлиять на развитие психотических нарушений в день госпитализации (Д₁). Определена степень влияния алкоголя и его метаболитов на риск развития кардиотоксических нарушений.

Abstract

In this study 70 alcohol-dependent patients at age of 41,5±9,8 (13 females, 57 males). In all patients is verified the second stage of alcoholic dependence. The average duration of the continuous method of alcohol before the hospitalization composed 20,3±4,1 day. The method of alcohol preceding hospitalization (less than 12 it is hour) was in 56 % patients. Average daily consumption was from 10 to 20 drinks. The states, estimated as psychotic disturbances connected with alcohol withdrawal syndrome (AWS), were noted in 30 patients.

A study of biological fluid was conducted with the aid of the procedure of high-precision liquid chromatography with the quantitative determination of ethanol, acetaldehyde, methanol, acetone. In the patients, where the last method of alcohol was more than 12 hour back, to the risk of the development of alcoholic psychosis during the first day of treatment influenced the high frequency of pulse (OR=116,5), the duration of the daily method of 1 liters of alcohol is more than three weeks (OR=26,8), in the past the injury of head (OR=17,8), the increased mass of body (IMT of 26,6 kg/m²) (OR=2,4). Are isolated factors which we could influence the development of the psychotic disturbances (of alcohol of less than 12 it was hour back) during the day of hospitalization (D₁). The degree of the influence of alcohol and its metabolites on the risk of the development of cardiotoxic disturbances is also determined.

Условные сокращения

ВЖХ - высокоточная жидкостная хроматография. ИМТ - индекс массы тела. СрАД - среднее артериальное давление. АДС - артериальное давление систолическое. АДД - артериальное давление диастолическое. ААС - алкогольный абстинентный синдром. Одна условная доза алкоголя (Drinks) равна 50 мл 40 % алкоголя = 200 мл вина = 500 мл пива.

Поиск доказательств, документирующих алкогольную интоксикацию, отравление или ААС является актуальной задачей наркологии. Выделяются три кардинальных клинических синдрома алкоголизма - патологическое влечение к алкоголю, ААС и алкогольная деградация [1]. В патогенезе острых алкогольных психозов основное значение придается нарушениям дофаминовой нейромедиации [2]. Под алкогольным (металкогольным) психозом понимается психотическое состояние, которое развивается спустя 12-72 часа, после того как больной прекратил прием алкоголя и уровень алкоголя в крови резко снижен или отсутствует [6].

В среднем за 1 час метаболизируется 7-8 граммов чистого (100 %) алкоголя. Основную роль в биохимической составляющей алкогольной интоксикации отводят продукту окисления этанола - ацетальдегиду, который обеспечивает его центральный положительный подкрепляющий эффект. Метаболизм этанола схематично представлен следующим образом: этанол > ацетальдегид > уксусная кислота > ацетилкоэнзим А > цикл Кребса > СО₂ + Н₂О + энергия + синтез жирных кислот и холестерина + биосинтетические реакции. Степень опьянения принято измерять концентрацией этанола в крови. Существует точка зрения, что именно содержание в крови ацетальдегида и быстрота его утилизации определяют клиническую картину алкогольной интоксикации. Организм стремится как можно быстрее избавиться от свободного ацетальдегида через реакцию окисления с образованием уксусной кислоты [3].

Ряд концепций болезни связаны с биологическими влияниями ацетальдегида. Рассматривают следующие его воздействия, которые могут иметь значение в патогенезе алкогольного поражения мозга: ацетальдегид действует на мозг опосредованно, через поражение печеночной паренхимы. В этом случае изменяется обмен белков, часть из которых приобретает свойства чужеродных для организма и вызывает иммунологические сдвиги.

Происходит снижение количественных характеристик Т- и В-лимфоцитов, функциональной активности полиморфно-ядерных нейтрофилов, повышение концентрации противомозговых антител [10]. Присутствие ацетальдегида в крови является повреждающим фактором, обусловливающим возникновение свободнорадикальной (внепеченочной) токсичности и изменение активности многих ферментов. Влияние свободных радикалов на мозговую ткань выражено в отеке мозга, гибели нейронов, повреждении гематоэнцефалического барьера [18]. Установлено, что этанол и ацетальдегид увеличивают образование из метаболита дофамина тетрагидропапавералина (ТГП), который в организме биотрансформируется с образованием морфина и норморфина. Это дает основание заключить, что в основе зависимости к алкоголю может быть и образование в организме морфиноподобных анальгетиков [13]. Предполагается, что за счет появления ТГП (как продукта метаболизма ацетальдегида) могут усиливаться кардиотоксические проявления и гипертонические реакции [20].

Делаются попытки прояснения роли метаболита алкоголя - ацетона. При хроническом воздействии 1 % ацетона в растворе воды на биологической модели (крысе) в течение 10-12 дней показано увеличение свободнорадикального кислорода в микросомах, что связано с повышением активности оксидазных систем [17], отмечено выраженное блокирование цитохрома P450 2E1 mRNA [14], подавлен синтез белка [15]. Период полувыведения ацетона из крови составляет от 17 до 27 часов [16]. Применение пропилтиоурацила (пропицил, тионамид) может способствовать снижению потребления клетками печени кислорода, тем самым предупреждая окислительный стресс и защищая печень от повреждения при хронической интоксикации алкоголем и ацетоном [12]. Уровень выдыхаемого с воздухом ацетона после приема небольшой дозы алкоголя (0,25 г/кг) после 12 часов может возрастать на 40 %, что коррелирует с его уровнем в крови. Через 36 часов уровень ацетона в выдыхаемом воздухе мог составлять 18 % [16]. Литературные данные противоречивы и не отражают полностью значение метаболитов алкоголя в механизме формирования влечения к нему, развития ААС и связанных с ним психотических нарушений.

Цель - изучение влияния этанола, ацетальдегида, метанола, ацетона на течение алкогольной интоксикации и их вклада в развитие острых психотических нарушений при ААС.

Материалы и методы исследования. Наблюдалось 70 пациентов в возрасте (M±SD) 41,5±9,8 года, 57 мужчин (82,2 %; 41,9±5,8), 13 женщин (17,8 %; 50,0±11,2). У всех пациентов верифицирована вторая стадия болезни (F10.2) и отмечено наличие 3 и более из 7 признаков, приведенных в DSM-IV для характеристики алкогольной зависимости. Средняя (M±SE) продолжительность непрерывного приема алкоголя перед госпитализацией составила 20,3±4,1 дня (у мужчин 22,6±4,6, у женщин 8,6±1,7). Предшествующий госпитализации прием алкоголя (менее 12 часов) был у 56 % пациентов. Среднесуточное потребление 10-20 условных доз алкоголя. Состояния, расцененные как психотические нарушения, связанные с ААС, отмечены у 24 мужчин (42,4±11,1 года) и 6 женщин (43,5±14,7). Из этого числа больных в первый день лечения такие нарушения регистрировались у 6 пациентов. На момент госпитализации (Д₀) уровень этанола (M±SE) в крови составлял 1,94±1,83 г/л (мин 0,04 - макс 6,2), у мужчин 2,04±0,04 г/л (0,004-6,2), у женщин 1,33±0,07 (0,007-4,3). Гепатит А или В/С был в 8,8 % случаев, в 35 % - травма головы с последующим прохождением стационарного лечения. У всех пациентов применялся традиционный психофармакологический метод терапии алкогольной интоксикации и ААС, основанный на протоколе лечения МЗ РФ (приказ № 140 от 28.04.1998).

Таблица 1 Концентрация в крови на момент госпитализации (Д₀) продуктов метаболизма алкоголя у пациентов с ААС (M±SE)

Качественный и количественный анализы проводились с биологическим материалом - кровью пациента, которая забиралась из вены в количестве 8 мл. Флакон плотно закрывался резиновой пробкой с металлическим фиксатором, обеспечивающим герметичность. После взятия пробы материал для исследования помещался в морозильную камеру и далее в замороженном виде отправлялся на аналитическое исследование в токсико-химическое отделение ОБСМЭ. Исследование биологической жидкости проводилось методом ВЖХ с количественным определением этанола, ацетальдегида, метанола, ацетона. В течение стационарного лечения заборы крови делались ежедневно утром и вечером.

СрАД (мм рт. ст.) определяли по формуле: АДД+ (АДС-АДД)*?. Рассчитывался индекс массы тела: вес тела (кг) / рост (м²), он считался повышенным, если был выше 26 кг/м².

Статистический анализ проведен с помощью пакета SPSS 12.0. Риск проявления психотических и соматовегетативных нарушений определен с помощью сопряженных таблиц. Дана оценка нормальности распределения исходных данных с помощью двухмерных гистограмм.

Результаты исследования. После проведения дисперсионного анализа (ANOVA) и уточнения возможной связи содержания в крови этанола, ацетальдегида, метанола и ацетона оказалось, что на их концентрацию на момент госпитализации (P<0,0001) могли повлиять пол, возраст пациентов, ИМТ, СрАД и длительность приема алкоголя.

Рис. 1. Оценка по ROC кривой токсических эффектов этанола, ацетальдегида, метанола и ацетона в развитии металкогольных психозов при ААС.

С помощью кривой ROC чувствительность и комплиментарное значение специфичности приводятся к 1. Значение с нулевой степенью прогнозирования изображается линией, наклоненной под углом 45° (диагональю). Чем больше выгнута кривая ROC, тем более точно прогнозирование результатов теста. Индикатором этого свойства служит площадь под кривой ROC, которая для теста с нулевой степенью прогнозирования равна 0,5, а для случаев с максимальной степенью - 1 [4]. Из факторов, влияющих на развитие психотических нарушений при ААС, максимальное значение у ацетона (0,77), поэтому его токсические эффекты можно связать с такими последствиями.

При построении простой линейной регрессии уровень ацетона (парциальная корреляция) в крови имел зависимость от длительности запоя (0,62), СрАД (0,41), ИМТ (0,24) (P<0,0001, df=8, F=587) Менее выражена связь с днем лечения (r=0,04) и уровнем метанола в крови (0,001). Установлена отрицательная корреляционная связь с концентрацией этанола (-0,45) и ацетальдегида (-0,63) в крови.

Логика следующего анализа строилась на необходимости разграничения металкогольных психозов и психотических нарушений, вызванных токсическим воздействием алкоголя или его метаболитами. У пациентов, где последний прием алкоголя произошел более 12 часов назад, на риск развития металкогольного психоза в первый день лечения влияли высокая частота пульса (>95 уд/мин), где OR=116,5 (ДИ 55,5ч243,7; P=0,0001); более чем трехнедельный ежедневный прием до 20 условных доз алкоголя, где OR=26,8 (ДИ 15,7ч45,7; P=0,0001); травма головы в прошлом, где OR=17,8 (ДИ 10,4ч30,3; P=0,0001); повышенная масса тела (ИМТ>26,6 кг/м²), где OR=2,4 (ДИ 0,7ч8,1; P=0,1). Избыточная масса тела относится к независимым факторам риска алкогольной болезни печени. Вероятная причина - дополнительное отложение жира в гепатоцитах у тучных людей, что усиливает оксидативный стресс [8]. Среди химических предикторов выявлена связь с уровнем ацетона в крови более 0,05 г/л, где OR=2,0 (ДИ 0,7ч6,0; P=0,2).

Выделены факторы, которые влияют на развитие психотических нарушений (прием алкоголя менее 12 часов назад) в день госпитализации (Д₁), они связаны с высоким уровнем алкоголя и метанола в крови (потенцирование токсичности), что подтверждается данными о связи потребления крепких спиртных напитков и повышением процента больных, перенесших алкогольные психозы [5]. Определена степень влияния алкоголя и его метаболитов на риск развития кардиотоксических нарушений.

Таблица 2. Сравнительная оценка влияния алкоголя и его метаболитов на риск развития кардиотоксических эффектов (Д₁)

Нам сделана попытка определить факторы, которые влияют на уровень ацетальдегида в крови пациентов. Такая необходимость диктуется тем, что влечение к алкоголю связано с появлением в крови вторичного метаболита алкоголя - ацетальдегида, которым опосредуется морфиноподобный эффект. Значимыми являются химические факторы, усиливающие влечение к алкоголю: уровень этанола в крови >1,87 г/л, где OR=20,8 (ДИ 14,5ч29,9; P=0,0001); уровень метанола > 0,07 г/л, где OR=145,2 (ДИ 39,6ч532,6,1; P=0,0001). В меньшей степени на влечение к алкоголю влияет возраст пациентов, например, старше 47,1±4,2 года, где OR=5,1 (ДИ 3,9ч6,9; P=0,0001); лихорадочные состояния с повышением температуры тела, где OR=3,5 (ДИ 2,1ч6,1; P=0,0001); нестабильная гемодинамика с высокой частотой пульса, где OR=2,5 (ДИ 1,9ч3,4; P=0,0001).

В оценке тяжести состояния пациентов с алкогольной болезнью значимы длительность приема алкоголя, избыточная масса тела, реакция сердечно-сосудистой системы на интоксикацию, соматическое состояние пациента в целом. В оценке токсических эффектов метаболитов алкоголя мифологизировано значение ацетальдегида, можно утверждать о сочетанном воздействии нескольких факторов, а тяжесть ААС во многом определяется степенью нарушения углеводного обмена и уровнем ацетона в крови. Патологическое влечение к алкоголю определяется концентрацией ацетальдегида в крови и связанным с ним уровнем этанола, где суррогаты алкоголя (метанол) могут потенцировать это состояние, одновременно снижая скорость элиминации метаболитов алкоголя.

психотический нарушение алкогольный интоксикация

Литература

1. Альтшулер В.Б. Клиника алкоголизма // Рук-во по наркологии / Под ред. Н.Н. Иванца.- М.: Медпрактика, 2002.- С. 205.

2. Анохина И.П. Нейробиологические аспекты алкоголизма // Вестн. АМН СССР.- 1988.- № 3.- С. 21-27.

3. Бохан Н.А., Прокопьева В.Д. Молекулярные механизмы влияния этанола и его метаболитов на эритроциты in vitro и in vivo.- Томск: Изд-во Том. ун-та, 2004.- С. 26.

4. Бююль А., Цефаль П. SPSS: искусство обработки информации.- М., 2002.- 601 с.

5. Жислин С.Г. Очерки клинической психиатрии.- М.: Медицина, 1965.- 320 с.

6. Иванец Н.Н., Винникова М.А. Металкогольные (алкогольные) психозы // Рук-во по наркологии / Под ред. Н.Н. Иванца.- М.: Медпрактика, 2002.- С. 233.

7. Клиническая психонейроиммунология / В.Я. Семке и др.- Томск: ООО Изд-во «РАСКО», 2003.- C. 184.

8. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени // CONSILIUM-MEDICUM.- Гастроэнтерология.- 2001.- Т. 3, № 6

9. Мещеряков Л.В., Мандель А.И., Галактионов О.К. Некоторые социально-психологические факторы, влияющие на формирование алкоголизма у нефтяников Сибири // Пробл. алкоголизма и наркоманий (клинико-орг. асп.).- Хабаровск, 1988.- С. 115-117.

10. Нужный В.П. Токсикологическая характеристика этилового спирта, алкогольных напитков и содержащихся в них примесей // Вопр. наркологии.- 1995.- № 3.- С. 65-74.

11. Энтин Г.М., Динеева Н.Р., Беляева К.Н. Количественные показатели потребления алкоголя больными алкоголизмом // Вопр. наркологии.- 1994.- № 3.- С. 65-69.

12. Aron D.R. et al. Effect of propylthiouracil treatment on NADPH-cytochrome P450 reductase levels, oxygen consumption and hydroxyl radical formation in liver microsomes from rats fed ethanol or acetone chronically // Biochem. Pharm.- 1995.- V. 49, Iss. 7.- P. 979-989.

13. Cashaw J.L. et al. Effect of acute ethanol administration on brain levels of tetrahydropapaveroline in L-dopa-treated rats // J. Neurosci. Res.- 1987.- V. 18, № 3.- P. 497-503.

14. Forkert P.G., Chen S., Jackson A.C. In situ hybridization analysis of hepatic cytochrome P450 2E1 messenger ribonucleic acid in mice // Lab. Invest.- 1995.- Jan.- V. 72, № 1.- P. 92-99.

15. Forkert P.G. et al. Induction and regulation of CYP2E1 in murine liver after acute and chronic acetone administration // Drug. Metab. Dispos.- 1994.- Mar-Apr.- V. 22, № 2.- P. 248-253.

16. Jones A.W. Breath acetone concentrations in fasting male volunteers // J. Anal. Toxicol.- 1988.- Mar-Apr.- V. 12, № 2.- P. 75-79.

17. Jones A.W. Elimination half-life of acetone in humans // J. Anal. Toxicol.- 2000.- Jan-Feb.- V. 24, № 1.- P. 8-10.

18. Pratt O.E. et al. The genesis of alcoholic brain tissue injury // Alcohol Alcohol.- 1990.- V. 25, № 2-3.- P. 217-230.

19. Puntarulo S., Cederbaum A.I. Increased microsomal interaction with iron and oxygen radical generation after chronic acetone treatment // Biochim. Biophys. Acta.- 1988.- Jan.- 12.- V. 964, № 1.- P. 46-52.

20. Ren J. et al. Loss of cardiac contractile response to tetrahydropapaveroline with advanced age and hypertension // Cell. Mol. Biol. (Noisy-le-grand).- 2001.- 47 Online Pub.- OL15-22.

21. Singh K.P. et al. Modulation of the development of humoral immunity by topically applied acetone, ethanol, and 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate // Fundament. Appl. Toxicol.- 1996.- Sep.- V. 33, № 1.- P. 129-139.

Размещено на Allbest.ru