Современное состояние разработки противоопухолевых препаратов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Кыргызский Национальный Университет имени Ж.Баласагына

Кафедра:Биоэкологии

Факультет:Биологии

Самостоятельная работа студента

тему: Современное состояние разработки противоопухолевых препаратов

Проверила: Профессор Сарымзакова Р.К

Выполнила: Салимова Каныкей ,гр.ЛДК-2-17

Бишкек 2020

План

Введение

1. Противораковые препараты

2. Современное состояние противоопухолевых препаратов

Заключение

Список использованных источников

Введение

Все противоопухолевые препараты по механизму действия, химическому строению и источнику получения могут быть разделены на алкилирующие соединения, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, препараты растительного происхождения, ферменты и группа разных препаратов.

Лечение онкологических заболеваний основывается на использовании трех основных методов -- хирургическое вмешательство, лучевая терапия и фармакотерапия, либо их различных сочетаний. Противоопухолевые лекарственные средства разделяют на ряд групп, исходя из их химической структуры, источников получения, механизма действия.

1. Противораковые препараты

Основная масса опухолей возникает из-за неконтролируемого размножения всего лишь одного вида клеток. Причиной такого неуправляемого деления считаются генетические изменения в структуре человеческого организма. Раковые клетки не только враждебно влияют на ткани органа, где были образованы, но и переносятся жидкостями пораженного органа в прочие органы.

Противоопухолевые лекарства -- это химические средства, которые могут быть в разных формах - таблетки, растворы для инъекций внутривенно и внутримышечно, субстанции для перорального применения. Все эти лекарства используются с целью:

· замедления развития злокачественных опухолей;

· проверить уровень созревания и разрастания аномальных клеток;

· привлечь главного агента, влияющего на опухолевые формирования.

· Противоопухолевые (антибластомные) лекарства воздействуют на раковые клетки, не затрагивая здоровые, находящиеся в состоянии покоя. Большинство лекарственных препаратов предотвращают разрастание раковых клеток путем замедления выработки дезоксирибонуклеиновой кислоты.

· Действие антибластомных лекарств направлено только на активные (делящиеся) раковые клетки. Если на момент терапии опухолевые клетки находятся в «спящем» состоянии (не размножаются), лекарственные средства на них могут не подействовать. Этим обусловлен рецидив заболевания - при возникновении благоприятных условий для развития опухолевых клеток они вновь начинают размножаться.

Классификация и виды противоопухолевых средств

Противоопухолевые лекарства представлены химиотерапевтическими препаратами, то есть цитостатиками, эндокринными или гормональными средствами, таргетными препаратами. Все они различаются механизмом инициации клеточной смерти.

Цитостатики используются с 1946 года и представлены несколькими группами лекарственных средств:

· алкилирущие получили свое название от химической реакции, реализующей ведущий механизм повреждения -- алкилирование, то есть замену атома водорода нуклеиновых кислот нитей ДНК на алкильную группу лекарства с образованием связок и деформацией структуры;

антиметаболиты прекращают жизнедеятельность клетки, вмешиваясь в её метаболизм и подменяя собой структурные компоненты нуклеиновых оснований ДНК и РНК или блокируя участвующие в синтезе этих оснований ферменты;

противоопухолевые антибиотики тоже формируют ДНК-сшивки, а традиционное для антибактериальных препаратов противовоспалительное и противомикробное действие у них практически равно нулю;

препараты растительного происхождения очень разнородны, преимущественный механизм действия -- нарушение клеточного деления, общее у них одно -- их выделили из растительного сырья, а позже стали синтезировать химическим способом, удешевляя и облегчая процесс производства;

различные препараты невозможно было отнести к четырём основным группам ни по одному объединяющему критерию.

Алкилирующие средства

Это самые первые противораковые лекарства, начавшие историю химиотерапии. Ярчайшие представители группы -- циклофосфамид, нитрозометилмочевина и производные платины.

Алкилирование противоопухолевыми агентами ДНК приводит к разрывам её цепи и сшиванию с закрученной в параллельную спираль второй нитью, образуемые сшивки не хаотичны -- в определенном месте и с конкретным нуклеотидом. В конечном итоге предотвращается репликация, то есть сборка второго комплекта структур для разделения клетки. Принципиально алкилирование возможно в любую фазу клеточного цикла, но особенно активно осуществляется во время синтеза.

Препараты этой группы обладают широким противоопухолевым спектром, используются в терапии рака, в том числе сарком и онкогематологических процессов.

Циклофосфамид, более привычное торговое наименование циклофосфан, применяется более 60 лет в качестве компонента полихимиотерапии, в одиночку используется при злокачественных заболеваниях крови и лимфатической ткани. Вводится разными способами: в таблетках, внутривенно и внутримышечно. Для местного применения бесполезен, потому что активируется исключительно в ткани печени, куда попадает с кровью.

Редкая особенность препарата ифосфамида -- наличие антидота уромитексана, защищающего слизистую мочевого пузыря от повреждений.

Первое производное платины -- цисплатин было синтезировано в середине XIX века, а в клинику пришло в последней четверти прошлого века. Препарат легко проникает в клетки, потому что его молекула не заряжена ни положительно, ни отрицательно, чем и обусловлена его высокая агрессивность в отношении множества злокачественных процессов. Сегодня применяются уже три поколения платиновых производных, при неизменно высокой активности существенно различаются побочные эффекты.

Препараты нитрозометилмочевины преимущественно используются при злокачественных новообразованиях ЦНС и в онкогематологии.

Противоопухолевые препараты растительного происхождения

Вещества растительного происхождения представлены несколькими группами: противоопухолевый препарат алкилирование растительный

· винкаалкалоиды выделены из растения барвинок, у всех четырёх лекарственных средств идентичный механизм противоопухолевого действия -- нарушение белка тубулина и вследствие этого остановка клеточного митоза;

· таксаны немногочисленны, первоначально был выделен из коры тихоокеанского тисового кустарника паклитаксел, а через 15 лет уже из игл европейского тиса добыли доцетаксел, сегодня таксаны наполовину синтетические, кроме высокой эффективности они стали первенцами среди слишком дорогих химиопрепаратов;

· камптотецины добывают из южно-китайского ниссового кустарника, препарат нарушает фермент топоизомеразу, не позволяя раскрутиться суперспирали ДНК, сегодняшние полусинтетические аналоги камптотецина топотекан используются при опухолях ЦНС, иринотекан незаменим в схемах химиотерапии карцином толстой кишки, легкого и яичников;

· эпиподофиллотоксины -- полусинтетические аналоги смолы из корней американской мадрагоры и самый яркий представитель подгруппы -- этопозид оказался эффективнее природного аналога.

Противораковые препараты нового поколения

Противоопухолевое действие цитостатиков обнаруживали почти случайно, таргетные препараты синтезируют на основе научных исследований. Таргетные препараты работают «точечно», блокируя важный внутриклеточный элемент, понуждая к клеточной гибели. Эту группу также называют ингибиторами за подавление ими клеточных процессов. Особенность лекарственных средств в невозможности полного уничтожения опухоли, как правило, они приостанавливают размножение популяции, поэтому используются вместе с цитостатиками.

Иммуноонкологические средства способствуют восстановлению естественной иммунной защиты организма, подавленной злокачественной опухолью. Средства отличаются от стандартных иммунных препаратов, аналогом которых были вырабатываемые организмом цитокины -- интерферон и интерлейкин. Лекарства, как и таргетные, создаются целенаправленно на основе фундаментальных достижений науки. Иммунотерапия сдвинула с мертвой точки лечение меланомы, устойчивой к цитостатикам, мало чувствительный рак легкого и желудка, почечноклеточную карциному и рак печени.

2. Современное состояние противоопухолевых препаратов

Достижением современной химиотерапии считается выработка тактики лечения рецидивов. Эффективность в этой клинической ситуации зависит от предшествующей терапии (достижение полной или частичной ремиссии), продолжительности безрецидивного периода (ранний или поздний рецидив), от того, какой по счету рецидив (первый, второй и т.д.), клинических проявлений рецидива (локальный, генерализованный, в зоне ранее определяемой опухоли). При безусловной сложности обобщений можно указать, что лечение рецидива будет более успешным, если он первый, возник после достигнутой ранее полной ремиссии спустя не менее 6 мес после ее констатации и носит локальный характер. Значительные сложности возникают у пациентов, не ответивших на адекватную терапию I линии. Анализ схемы DHAP (дексаметазан, высокие дозы арабинозида, преднизолон) при лимфосаркоме показал отчетливую разницу в эффективности лечения рецидивов (72%) и рефрактерных больных (40,0%), продемонстрировал влияние на результативность времени наступления рецидива: после завершения успешного лечения - 62%, а чувствительность рецидива, развившегося на фоне продолжающегося лечения, оказалась в 3 раза меньше (22%).

Особое значение имеют противоопухолевые агенты, эффективные на II, III линиях терапии и при выявленной резистентности к стандартной химиотерапии I линии.

Значительные успехи достигнуты при изучении новых противоопухолевых препаратов, используемых в качестве II линии терапии. Бесспорным доказательством более широких возможностей лечения больных с резистентными к I линии терапии опухолями является использование таксанов (паклитаксел, доцетаксел). Так, в случае возникновения прогрессирования рака МЖ на фоне проведения стандартной терапии с антрациклинами перспективным представляется использование доцетаксела: в 47% удается добиться положительных результатов, причем в 43% - в клинических ситуациях с висцеральными метастазами. Следует подчеркнуть, что эффективность доцетаксела даже в монорежиме при метастазах рака МЖ в печень достигает 70%, а при сочетании его с антрациклинами - превышает 80%. Впервые онкологи располагают столь результативным в отношении печеночных метастазов рака МЖ противоопухолевым агентом.

Доказательством успешного развития современной лекарственной терапии является увеличение эффективности лечения так называемых малочувствительных к химиотерапии опухолей. Это демонстрирует использование нового агента - ингибитора топоизомеразы 1 иринотекана при колоректальном раке. Обладая отличным от 5-фторурацила механизмом действия, располагая возможностью преодоления множественной лекарственной устойчивости, присущей этому виду опухоли. Иринотекан эффективен как в качестве I линии терапии (15 - 32%), так и у ранее леченных больных, в качестве II линии терапии (17 - 27%).

Присущие иринотекану побочные проявления удается полностью предотвратить или купировать (холинэргические симптомы могут быть предупреждены применением атропина, а при токсической диарее эффективно использование лоперамида каждые 2 ч с момента развития диареи и в течение 12 ч после ее прекращения).

Еще одна возможность оказания помощи при колоректальном раке появилась при использовании нового антиметаболита ралтитрекседа. Он оказывает прямое ингибирующее действие на тимидилатсинтетазу, что существенно отличает его от других антиметаболитов. Неспецифическая ингибиция тимидилатсинтетазы, осуществляемая фторурацилом и метотрексатом, обусловливает присущую им более выраженную токсичность: данные трех сравнительных исследований демонстрируют достоверное снижение частоты мукозитов III - IV степени выраженности (ВОЗ) в 3 - 10 раз при лечении томудексом. Это сочетается с удобством его использования (одна короткая 15-минутная инфузия 1 раз в 3 нед), отсутствием необходимости госпитализации) и отчетливой эффективностью (20%) при распространенном колоректальном раке.

Лечение НМКРЛ

Большую проблему представляет лечение немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ). Он составляет 75% всех опухолей легкого и является прогностически наименее благоприятным (5 лет переживает менее 10% больных, а у 4 из 5 больных в момент первичной диагностики определяются метастазы). В режиме монотерапии выявлена чувствительность опухоли к паклитакселу, доцетакселу, винорельбину, цисплатине, этопозиду. Первые поистине положительные результаты были достигнуты при использовании комбинации этопозида и цисплатина. Однако недостаточная результативность требовала поиска более эффективных средств.

Одним из перспективных препаратов следует считать доцетаксел. Его эффективность в качестве I линии терапии составляет 27 - 38%. Эти данные сопоставимы с возможностями полихимиотерапии как по общей эффективности (этопозид+цисплатина - 27%, винорельбин + цисплатин - 30%), по длительности ремиссии (9 мес по сравнению с 7 - 9 мес на полихимиотерапии), так и по данным о выживаемости к концу первого года (34% по сравнению с 28 - 35%). Подкупают данные о реальной возможности повышения эффективности при проведении лечения доцетакселом с препаратами платины (общий эффект 39 - 53%). Еще более значимыми представляются сведения о его использовании при резистентности к препаратам платины: даже в этой ситуации доцетаксел проявляет эффективность в 22 - 27% (при длительности ремиссии 7 - 8 мес).

Интересны сведения об эффективности при НМКРЛ гемцитабина. Недостаточная результативность монорежима (18%) значительно повышается сочетанием с цисплатином (48%), а добавление к этой комбинации винорельбина демонстрирует реальный шанс увеличения терапевтической активности (до 60%).

Химиотерапия новообразований в ЖКТ

Современная химиотерапия располагает также возможностью продемонстрировать успехи в терапии диссеминированного рака желудка. Несколько лет назад было привлечено внимание к сочетаниям ЕАР (этопозид, адриамицин, цисплатина) и 5-фторурацилу с фолинатом кальция. Обнадеживающие результаты, полученные Vilkе и соавт., не были воспроизведены во многих клиниках мира. Но продолжающиеся поиски новых эффективных режимов позволили достичь 78% непосредственных положительных результатов при использовании цисплатины и этопозида в сочетании с высокими дозами фторурацила (2600 мг/м2) и фолинатом кальция. Применением UFT (фторпиримидиновое производное) с фолинатом кальция и этопозидом обусловлено достижение 85% результативности ПР (полные ремиссии) - 20%, ЧР (частичные ремиссии) - 65%, продолжительность ремиссии составляет 10 мес). Кроме того, продемонстрирована возможность воздействия на метастазы в печень.

Нельзя не акцентировать внимание онкологов на открывшихся возможностях оказания реальной помощи больным раком поджелудочной железы. Известно, что 5 лет переживают лишь 3% заболевших. Выполнение хирургического вмешательства - удел всего 10 - 15% больных, а сроки жизни нерезектабельных больных - 3 - 6 мес.

Мучительные боли в области живота, нарастающее истощение, желтуха отравляют эти месяцы жизни. Некоторая чувствительность опухоли выявлена к фторурацилу, цисплатину, митомицину С. Однако принципиально иные возможности открылись при использовании нового антиметаболита - гемцитабина. Применение гемцитабина в режиме монотерапии вызывает у 25 - 40% больных клиническое улучшение, а у 10 - 15% больных регистрируются частичные ремиссии (продолжительность ремиссий 11 - 12 нед), 23% пациентов живут более года. Клиническое улучшение включает в себя уменьшение опухоли, прибавку массы тела, улучшение общего состояния, ослабление болей. В настоящее время показано, что результативность увеличивается до 69% при сочетании гемцитабина с цисплатиной. Сравнительная оценка возможностей гемцитабина и 5-фторурацила убедительно показала преимущества гемцитабина: эффективность (стабилизация и частичный эффект) выше (45 и 19%), клиническое улучшение регистрируется чаще (24 и 4,8%), выживаемость на 9 и 12 мес больше (24 и 18% по сравнению с 6 и 2%). Эти сведения позволяют считать гемцитабин препаратом I линии терапии рака поджелудочной железы.

Адъювантная химиотерапия

К сожалению, недостаточно широко в нашей стране используется адъювантная химиотерапия - вспомогательное, дополняющее хирургические и лучевые методы лекарственное лечение. Иногда такую терапию называют профилактической. Целью адъювантной терапии является эрадикация микрометастазов рака после удаления или лучевого излечения первичной опухоли. Невидимые метастазы служат причиной неудовлетворительных результатов хирургического или лучевого лечения первичного опухолевого очага.

Задачами адъювантной химиотерапии являются увеличение продолжительности безрецидивного периода, уменьшение частоты развития рецидивов болезни и как следствие этого - увеличение продолжительности жизни больных. Для осуществления адъювантной химиотерапии используют противоопухолевые агенты, высокоактивные при данном виде опухоли. Терапия должна быть длительной (месяцы), что обусловлено гетерогенностью популяции опухолевых клеток и прерывистой вследствие токсичности химиотерапии. Это направление содержит в себе такие опасности, как развитие резистентного рецидива болезни или вторых опухолей. Но правильное применение адъювантной химиотерапии позволяет продемонстрировать ее преимущества при целом ряде злокачественных новообразований человека (остеогенная саркома, рак молочной железы, рак яичников, саркома Юинга, мелкоклеточный рак легкого, семинома и несеминомные опухоли яичка, рак тела матки, колоректальный рак). Так использование адъювантной химиотерапии при остеогенной саркоме увеличивает частоту 5-летних полных ремиссий в 5 раз, а при несеминомных опухолях в 3 раза снижает риск развития рецидивов. Применение этого метода после радикальных операций при раке яичников в 2 раза увеличивает 5-летнюю продолжительность жизни пациенток, а при раке молочной железы 5-летняя выживаемость составляет 50% даже при наличии метастазов в аксилярные лимфоузлы. Отчетливо уменьшается частота рецидивов рака молочной железы в ситуации поражения аксилярных лимфатических узлов при проведении адъювантной химиотерапии; при этом их частота прямо коррелирует с рецепторным статусом опухоли (рецидивы развиваются более чем в 2 раза чаще при рецепторо-отрицательных опухолях - 59% по сравнению с 26%). На эффективность адъювантной химиотерапии при II - III стадиях рака молочной железы также оказывают влияние такие клинические факторы, как выраженный отек кожи, кожные изъязвления, фиксация опухоли к грудной клетки.

Адъювантная химиотерапия левамизолом в сочетании с фторурацилом увеличивает 5-летнюю выживаемость при колоректальном раке на 12 - 15%. Предварительные данные об оценке возможностей фторурацила с фолинатом кальция и митомицина С с фторурацилом в адъювантном режиме при колоректальном раке показывают снижает частоты рецидивов на 22%.

Неоадъювантная химиотерапия

Относительно новым направлением является неоадъювантная химиотерапия.Разработанное изначально для оценки лекарственного патоморфоза (степени повреждения опухолевой ткани, устанавливаемой при морфологическом исследовании удаленной опухоли) и определения дальнейшей лечебной тактики при остеогенных саркомах, это воздействие стало шире использоваться как предоперационное лечение. Задачами неоадъювантной химиотерапии являются:

1) снижение биологической активности опухоли;

2) уменьшение размеров опухоли;

3) увеличение резектабельности;

4) повышение абластики;

5) определение чувствительности опухоли к химиотерапии (лекарственный патоморфоз).

На примере опухолей, при которых хирургическое лечение является весьма ценным, удается отчетливо проследить возрастающую роль неоадъювантной химиотерапии за счет увеличения резектабельности. Это наглядно демонстрируют результаты при раке желудка. Так Ajani (MD Andersen hospital, CША) сообщает о повышении резектабельности до 97% после 3 - 5 курсов цисплатина + 5-фторурацила и интерферона a-2b. При этом отчетливый эффект (23% полных ремиссий) зафиксирован у 40% больных. Обнадеживают и сведения о судьбе этих больных: 73 % пациентов живы 1,5 года без признаков болезни.

Неоадъювантное применение при раке желудка комбинации PEF (цисплатина, эпирубицин, фторурацил) в виде 3 циклов почти на 20% увеличивает резектабельность (79% по сравнению с 61% при хирургическом лечении).

Наглядно иллюстрируется полезность неоадъювантной химиотерапии и при раке пищевода, причем в разных вариантах: до операции, до лучевой терапии, вместе с облучением до операции. Никогда ранее не удавалось продемонстрировать такие результаты: применение 2 курсов цисплатины + фторурацила с лучевой терапией (45 Гр) обусловило полную регрессию опухоли в 27% случаев, а 53% больных пережили 3 года без проявлений болезни (Adelstein и соавт., Cleveland, USA). А в тех случаях, когда размеры опухоли были более 5 см, сравнение двух неоадъювантных режимов [лучевой терапии (64 Гр) и химиотерапии (фторурацил + цисплатин) с лучевой терапией (50 Гр)] позволяет еще раз убедиться в ценности лекарственной терапии: 5-летняя выживаемость составила 0 и 30% соответственно. В последнее время в неоадъювантных программах стал шире использоваться паклитаксел.

Высокодозная химиотерапия

Принципиально новые возможности химиотерапии открываются при использовании высокодозной химиотерапии.Увеличение спектра химиопрепаратов (применение веществ, не используемых при стандартной терапии) и дозы противоопухолевых агентов позволяет преодолеть их фазовоспецифичность и множественную лекарственную устойчивость опухоли, что приводит к повышению результативности лечения. Следует подчеркнуть, что в настоящее время этот метод используется в наиболее сложных клинических ситуациях: при первично-неблагоприятных формах болезни, рецидивах и резистентных к стандартной химиотерапии опухолях. Мировой и отечественный опыт представлен использованием высоких доз химиотерапии при злокачественных лимфомах (болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы), раке молочной железы, мелкоклеточном раке легкого, раке яичников, герминогенных опухолях. Наглядными примерами успешного использования этого вида терапии являются злокачественные лимфомы. При болезни Ходжкина применение схемы Dexa-BEAM (дексаметазон, BCNU (бисхлорэтилнитрозомочевина) или CCNU (циклогексилнитрозомочевина), этопозид, цитарабин, алкеран) позволяет достичь полных ремиссий у 82% больных (с безрецидивной 10-месячной выживаемостью в 94%) (В.Птушкин, 1997). А при агрессивных рецидивных и рефрактерных неходжкинских лимфомах эффективность терапии BEAC (BCNU, этопозид, цитозинарабинозид, циклофосфан) в 2 раза превышает возможности стандартного лечения (частота ПР 84 и 44%, а 5-летние ПР составляют 46 и 12% соответственно, р = 0,001) (T. Philip, 1995). Следует подчеркнуть, что помимо эффективности серьезно продумываются вопросы безопасности использования высоких доз химиотерапии. Разработанные адекватные способы поддерживающей терапии позволяют все шире обсуждать целесообразность применения высоких доз химиотерапии у пожилых (старше 60 лет) больных (Центр трансплантации костного мозга, Франция, 1996). Основой поддерживающей терапии является использование путей коррекции миелосупрессии. С этой целью ранее широко применялась аутологичная трансплантация костного мозга, а в последние годы используются периферические предшественники гемопоэза (ППГ). Возможность их получения стала реальной после использования гранулоцитарных (граноцит, нейпоген) и гранулоцитарно-макрофагальных (лейкомакс) колониестимулирующих факторов (КСФ). Преимущество использования ППГ доказано J. Armitage (1997): при отчетливом удобстве применения (отсутствие необходимости наркоза и т.д.) показано достоверное увеличение эффективности (сокращение сроков агранулоцитоза и выраженной тромбоцитопении).

Наглядным примером частного использования химиотерапии можно считать лечение плевритов. Опухолевый (метастатический) плеврит является частым осложнением, при раке легкого (25 - 40%), молочной железы (до 48%), яичников (до 10%), лимфомах. При других злокачественных опухолях плеврит выявляется реже - 1 - 6% (рак желудка, толстой кишки, поджелудочной железы, меланомы и др.) Наиболее распространенными причинами экссудативных плевритов является метастазирование в плевру и лимфатические узлы средостения. Важным является цитологическое исследование плевральной жидкости для выявления в ней опухолевых клеток (частота их обнаружения достигает 80 - 70%). Накопление жидкости в плевральной полости приводит к сдавливанию легкого, смещению средостения, что вызывает нарастающую одышку, нарушение дыхательной и сердечной деятельности. Часто плеврит становится ведущим в клинической картине болезни и требует активной помощи. Обычный способ использования химиотерапии недостаточно результативен, хотя может оказать помощь у 30 -50% больных. В тех случаях, когда системная химиотерапия не показана или оказалась неэффективной, необходимо внутриплевральное введение лекарственных препаратов. Лечение больных с выпотом в плевральную полость заключается прежде всего в эвакуации жидкости с последующим введением в плевральную полость противоопухолевого агента. Клинический опыт основан на использовании алкилатов (эмбихин, тиофосфамид), фторурацила, блеомицина. Но последние годы позволили заметно улучшить результаты при использовании митоксантрона, этопозида, цисплатина, доксорубицина. Эффективность внутриплеврального введения этих цитостатиков при раке легкого и молочной железы колеблется от 40 до 60%, а при комбинированной химиотерапии - до 80%. Снижение темпа накопления жидкости, отказ от необходимости повторных эвакуаций экссудата, улучшение общего состояния больного на несколько недель рассматривают как успешное лечение. Среди методов неспецифической терапии плевритов можно выделить вещества, обладающие склерозирующим местным действием (тальк, акрихин, делагил, тетрациклин).

Преодоление лекарственной устойчивости

Немалые трудности в лекарственном лечении опухолей обусловлены сложностью преодолевания множественной лекарственной устойчивости (ген-MDR -ген множественной лекарственной устойчивости - способствует выбросу противоопухолевого агента из интрацеллюлярного пространства). Она определяется в целом ряде опухолей человека: рак толстой кишки, нефробластома, гепатома, НМКРЛ, агрессивные рецидивные неходжкинские лимфомы, примитивные эктодермальные опухоли, глиомы, менингиомы, саркома Капоши, феохромоцитома, хронический миелолейкоз, хронический лимфолейкоз (ХМЛ, ХЛЛ). Модуляторами множественной лекарственной устойчивости являются такие вещества, как верапамил, гуанитудин, тамоксифен, даунорубицин, циклоспорин А, идарубицин и аналог циклоспорина А - PSC-833. Два последних агента являются новыми модуляторами, и действие их изучено преимущественно при первично-рефрактерных и рецидивных формах лимфосарком высокой степени злокачественности. Отработана доза PSC-833 (4 - 5 мг/кг массы тела, 8 - 12 доз) и установлена перспективность его использования одновременно с химиотерапией (доксорубицин, паклитаксел).

Идарубицин является активным ингибитором Р-гликопротеина, оказывая модулирующее действие на MDR. Опыт использования идарубицина с цитарабином или этопозидом и ифосфамидом (в стандартных и высоких дозах) позволил продемонстрировать эффективность выше 50% (47 - 61%) при рефрактерных и рецидивных неходжкинских лимфомах; отсутствие зависимости эффекта от ответа на предшествующую терапию делает эти сведения особо значимыми.

Наиболее новым подходом в лекарственной терапии следует считать использование моноклональных антител (МКА). Факт их терапевтических возможностей достаточно давно не вызывает сомнения, клинический опыт пока ограничен, но обнадеживает. Ближайшими перспективами можно считать применение МКА к белку р185 (кодируется онкогеном С-er в В-2) при раке яичников и анти-СД20 (Rituximab) при лимфосаркомах низкой степени злокачественности. Rituximab (372 мг/м2) в монорежиме обеспечивает наступление полных ремиссий у половины леченных больных, а сочетание его с комбинацией СНОР увеличивает эффект еще на 15%.

Лекарственная терапия в современной онкологии является высокоэффективным и перспективным методом. Расширение ее возможностей в последние годы происходит за счет совершенствования стандартных методик и создания принципиально новых по механизму действия противоопухолевых агентов. Правильное ее использование с другими традиционными методами (хирургическим, лучевым) создает реальную возможность помощи онкологическим больным.

Заключение

Все убивающие злокачественные клетки препараты можно называть противоопухолевыми, не смотря на существенную разнородность лекарственных молекул и механизм повреждающего действия. Большинство противоопухолевых препаратов влияет на деление клеток, нарушая структуру их ДНК или веретена, помогающего развести хромосомы в образующиеся дочерние клетки. Вероятно, цитостатики повреждают не только геном, лучше всего изучено их действие образование сшивок между частями одной нити ДНК и двумя параллельными нитями, заплетенными в спираль. У клетки есть способы для восстановления малого повреждения генетического аппарата, но при существенном нарушении она вынуждена уйти в сторону апоптоза -- смерти.

Клеточные популяции в опухолевом узле очень разнородны: какие-то клетки только собираются делиться, другие уже вошли в процесс и активно синтезируют две копии структур для дочерней клеточки, некоторые находятся в покое, а часть после завершения жизненной программы устремилась к гибели. Считается, что находящиеся в состоянии покоя клеточные популяции устойчивы к агрессии противоопухолевых лекарств, зато делящиеся и планирующие войти в эту фазу -- самые чувствительные к химиопрепаратам. Делящиеся клетки составляют фракцию опухолевого роста, чем она крупнее, тем агрессивнее рак и одновременно более чувствителен к противоопухолевому воздействию.

Список использованных источников

1. Барышников А.Ю., Личиницер М.Р., Степанова Е.В./ Новые противоопухолевые препараты на основе моноклональных антител// Сб.VI Ежегод. Росс. Онколог. Конференции; М.:, 2002

2. Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А. и др./ Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей// СПб.: Сотис; 1999.

3. Корман Д.Б./Эндокринная терапия злокачественных опухолей//М.: Практическая медицина; 2010.

4. https://cyberleninka.ru/article/n/sektsiya-vi-novye-podhody-k-sozdaniyu-protivoopuholevyh-preparatov

5. https://www.oncology.kiev.ua/ru/article/7044/protivoopuxolevaya-antiangiogennaya-terapiya-principy-problemy-perspektivy-2

Размещено на Allbest.ru