Серотонинергическая система в патогенезе и терапии депрессивных расстройств

Размещено на http://www.allbest.ru/

ФГБУ НИИ психического здоровья СО РАМН

Серотонинергическая система в патогенезе и терапии депрессивных расстройств

Левчук Л.А., Шмиголь М.В.,

Иванова С.А.

Томск

Аннотация

Депрессивные расстройства относятся к заболеваниям с мультифакториальной этиологией и развиваются при участии взаимосвязанных нарушений ряда нейрохимических систем, в том числе дисрегуляции серотонинергической системы. В обзоре приведены данные зарубежной и российской литературы по исследованиям факторов, детерминирующих предрасположенность к развитию депрессии, и роли серотонинергической системы в нейрохимии аффективной патологии. Ключевые слова: депрессивные расстройства, серотонин, патогенез, терапия.

Annotation

Serotonergic system in pathogenesis and therapy of depressive disorders (review). Levchuk L. A., Shmigol M. V., Ivanova S. A. Mental Health Research Institute SB RAMSci. 634014, Tomsk, Aleutskaya Street, 4. Depressive disorders are psychiatric disorders that have multi-factorial etiology and develop with the participation of interrelated disturbances of neurochemical systems, including dysregulation of serotonergic system. This review describes the data of foreign and Russian literature on studies of the factors that determine a personal predisposition to depression and function of serotonin system in neurochemistry of affective disorders. Key words: depressive disorders, serotonin, pathogenesis, therapy.

Основная часть

В настоящее время считается наиболее обоснованным, что ключевые патогенетические механизмы депрессивных расстройств связаны с нарушениями ряда нейрохимических систем, в том числе дисрегуляцией серотонинергической системы, о чем свидетельствует многообразие клинических проявлений депрессивных расстройств и множественность молекулярных механизмов действия антидепрессантов разных групп [1]. Появились существенные новые данные, в первую очередь о факторах, детерминирующих предрасположенность к развитию депрессии, и нейрохимии аффективной патологии, а также о действии антидепрессантов на уровне рецепторов нервных клеток. Эти данные позволяют по-новому взглянуть на роль установленных ранее нарушений обмена биогенных аминов в патогенезе депрессивных расстройств.

Серотонинергическая система мозга представлена многочисленными нейронами ядер центрального серого вещества, шва ствола, среднего мозга и широкой сетью аксонов, проецирующихся в различные структуры головного и спинного мозга [2]. Серотониновая система имеет непосредственное отношение к формированию депрессивных состояний и участвует в контроле деятельности других медиаторных систем, прежде всего ГАМК-ергической и моноаминергической. Серотонин участвует в формировании аффективных компонентов поведенческих актов, самообладании и эмоциональной устойчивости [3]. Острый и хронический стресс вызывает в разной мере выраженное в отдельных структурах мозга изменение уровня серотонина, числа пре- и постсинаптических серотониновых рецепторов, особенно в участках мозга, связанных с контролем страха и тревожности [4]. Серотонин является основным химическим медиаторным соединением, контролирующим агрессивное поведение и выраженность тревожных проявлений на фоне меняющихся условий внешней среды [5]. Сниженная концентрация 5-HT в ликворе является частым спутником таких психических особенностей, как суицидальные тенденции и импульсивность, повышенная агрессивность и тревожность [6]. Лица с расстройствами адаптации с преобладанием депрессивных реакций характеризуются значительным снижением уровня серотонина сыворотки периферической крови, разрушением и истощением запасов серотонина в период выраженного напряжения стресс-протективных систем, в то время как диссоциативные (конверсионные) расстройства сопровождаются напряжением стрессорных систем организма, усилением активности серотонинергических структур с повышением концентрации гуморального серотонина в сыворотке крови [7].

Повышенный (по сравнению со среднестатистическим) уровень серотонина в цельной крови коррелирует с проявлениями агрессии и насилия, а сниженный уровень серотонина - с депрессивными расстройствами разной степени тяжести [8]. Выявлены прямые корреляционные отношения между содержанием серотонина и его метаболитов в спинномозговой жидкости и плазме крови, показана правомочность использования показателей периферического гуморального звена серотониновой системы в качестве модели для изучения синаптического (центрального) ее компонента [9].

Ключевым ферментом биосинтеза серотонина в организме является триптофангидроксилаза (ТРН), преобразующая L-триптофан до 5-HT [10]. В организме млекопитающих обнаружены две формы TPH: TPH1, регулирующий синтез медиатора в эпифизе, тучных клетках и кишечнике, и TPH2, катализирующий синтез серотонина в мозге. Полиморфный вариант гена TPH1, расположенный в интроне 7, локализован в потенциальном транскрипционном факторе GATA и может модифицировать экспрессию гена путем изменения процессинга пре-мРНК. Причем наличие аллеля А приводит к повышению экспрессии этого гена [11]. Сообщается об ассоциации аллеля A и/или генотипа АA с попытками суицида у лиц с аффективными расстройствами [12]. Показана ассоциация различных полиморфных вариантов гена TPH2 с депрессией, аффективными расстройствами, суицидальным поведением, обсессивно-компульсивным расстройством, аутизмом, синдромом дефицита внимания, паническими расстройствами, синдромом хронической усталости и синдромом де ля Туретта [13]. У человека обнаружена редкая G1463A замена в экзоне 11 гена TPH2, переводящая Arg⁴⁴¹ в His⁴⁴¹. Эта мутация вызывает снижение продукции серотонина трансфицированными клетками PC12 [14]. X. Zhang et al. [14] обнаружили повышение концентрации аллеля 1463A у больных униполярной депрессией. Другой полиморфизм - G-703T (rs4570625) - однонуклеотидная замена G на Т в -703 положении промоторной области гена триптофангидроксилазы. Данные об участии генов TPH1 и TPH2 в формировании депрессивных расстройств противоречивы: в исследовании Gizatullin et al. [15] показана связь гена TPH1 с развитием депрессии, в то время как X. Zhang et al. [14] обнаружили ассоциацию полиморфизма гена TPH2 с депрессивными расстройствами.

Рецепторам серотонина принадлежит важная роль в функционировании ЦНС. Серотониновые рецепторы типа 2А (5-HTR2A), регулирующие уровень 5-НТ в мозге, в значительных количествах содержатся в структурах, связанных с эмоциональными и когнитивными процессами, - в гиппокампе и передней коре мозга [16]. Синтез 5-НТ1 рецепторов подавляется высокими концентрациями кортизола, это может быть следствием того, что повышенный уровень кортикостероидов активирует триптофанпирролазу, которая переводит обмен триптофана (предшественник серотонина) на кинурениновый путь, что вызывает снижение биосинтеза серотонина [17]. В гене 5-HTR2A, расположенном на хромосоме 13, описано несколько полиморфных локусов. Один из них обусловлен заменой тимина на цитозин во втором интроне участка 13q 14-21 (локус Т102С) и представлен двумя аллельными вариантами: А1 и А2. Второй полиморфный локус гена 5-HTR2A (A-1438-G) находится в неравновесном генетическом сцеплении с локусом Т102С и расположен в зоне промотора гена, т. е. может иметь функциональное значение. Полиморфные варианты гена серотонинового рецептора типа 2А (5-HTR2A) связаны с клинической гетерогенностью шизофрении и заболеваниями шизофренического спектра [18]. Описаны ассоциации между аллелем G и сезонными аффективными психозами, алкоголизмом у лиц японской национальности и семейными случаями шизофрении [19]. При изучении полиморфных вариантов гена рецептора серотонина типа 2А (5-HTR2A) выявлены достоверные различия и различия на уровне тенденции между распределением генотипов локусов Т102С и A-1438-G среди пациентов с диссоциативными расстройствами, больных расстройствами адаптации с преобладанием депрессивных реакций и психически здоровых людей, что, возможно, свидетельствует о вкладе полиморфных локусов гена 5-HTR2A в развитие невротических психических расстройств [20]. В отношении функционального полиморфного локуса rs6295 в промоторном регионе гена HTR1A было показано, что он может влиять на плотность рецепторов 1А серотонина на пресинаптических мембранах нейронов ядра шва, что может приводить к уменьшению серотониновой активности у пациентов с депрессией [21]. В исследовании Reynolds et al. [22] показано, что аллель C вовлечен в развитие униполярной депрессии и негативных симптомов в группе пациентов с первым депрессивным эпизодом.

Молекулярным механизмом инактивации секретированного серотонина является обратный захват медиатора, осуществляемый особым белком-транспортером, который переносит серотонин из синаптической щели в цитоплазму серотонинового нейрона или глиальной клетки [23]. Транспортер является специфическим молекулярным элементом серотонинового нейрона и играет важную роль в пространственно-временной регуляции передачи в серотониновом синапсе [24]. Серотонин, захваченный из синаптической щели назад в нейрон или глиальную клетку, разрушается с помощью фермента моноаминоксидазы типа А (МАОА), дезаминирующая активность которого у больных психическими расстройствами повышена по сравнению с нормой [17].

Изучение структуры гена-переносчика серотонина обнаружило два полиморфных локуса. Первый обусловлен изменением числа тандемных повторов (VNTR-17) в интроне 2 с двумя типичными (12 и 10 единиц повтора) и одним редким (9 единиц повтора) аллелями. Второй полиморфизм (5-HTTLPR) - инсерционно-делеционный - включает повторяющиеся последовательности длиной 22 п. н. в районе промотора гена и представлен 2 аллельными вариантами: L (длинный) и S (короткий - с делецией). Последний полиморфизм является функциональным: присутствие длинного аллеля обеспечивает более высокий уровень экспрессии гена и большую интенсивность метаболизма серотонина по сравнению с коротким аллелем [24], наличие короткого аллеля 5-HTTLPR связано со снижением обратного захвата серотонина, что увеличивает длительность серотонинергической активности [25]. Известно, что снижение активности серотонина у женщин ведет к депрессивным состояниям, в то время как мужчины после данной процедуры становятся более импульсивными, однако не проявляют смены настроения в ответ на химические изменения в их организме [26].

Исследования ассоциации полиморфных локусов гена переносчика серотонина с психическими расстройствами обнаружили значимую ассоциацию аллеля 12 локуса VNTR-17 с аффективными расстройствами и шизофренией [27]. Выявлены ассоциации аллелей локуса 5-HTTLPR с аффективными расстройствами, тревожным личностным радикалом, депрессией и суицидальными тенденциями [28]. Показано, что s-аллель полиморфизма 5-HTTLPR ассоциирован со сниженной экспрессией серотонинового рецептора 5-HT1A_. [29]. Также известно, что генотип ll этого же полиморфизма характеризуется на 30--50 % более высокой экспрессией мембранной формы транспортера, чем у носителей генотипов ls и ss [30]. Носители короткого аллеля s локуса 5-HTTLPR имеют повышенный риск развития депрессии под влиянием стрессирующих факторов [31]. У больных депрессивными расстройствами с поздним началом генотип ss локуса 5-HTTLPR связан с меньшей выраженностью депрессивной симптоматики и снижением уровня невротизма [18]. У психически здоровых обнаружена ассоциация генотипа ss локуса 5-HTTLPR с выраженностью черт тревожного ряда: невротизмом и «избеганием ущерба», а также с такими качествами личности, как альтруизм, склонность идти навстречу людям и способность сострадать [24]. Аллель S полиморфного локуса 5-HTTLPR гена транспортера серотонина в некоторых популяциях может являться генетическим маркером развития расстройств поведения [32]. Исследование жертв самоубийств и больных депрессией выявило возможную ассоциацию аллеля l с депрессией, хотя другие авторы в своих исследованиях не находят ассоциации этого аллеля с суицидальным поведением [33]. Некоторые авторы отмечают, что этот полиморфизм может быть связан с депрессией не напрямую, но может модулировать ответ серотониновой системы на стресс [34]. депрессия серотонинергический нейрохимия патология

С депрессивными расстройствами связано как непосредственное изменение концентрации серотонина в головном мозге, так и активность других компонентов серотониновой системы - рецепторов к серотонину, серотонинового транспортера и др., о чем убедительно свидетельствуют результаты применения различных фармакологических средств и исследование антидепрессантов в моделях in vitro [35]. Известно, что такие клинически эффективные антидепрессанты, как ингибиторы обратного захвата серотонина, повышают концентрацию медиатора в синаптической щели. Однако эти же соединения по механизму отрицательной обратной связи подавляют активность серотониновых нейронов, снижают секрецию и синтез медиатора. Эта способность антидепрессантов снижать синтез серотонина обусловливает задержку терапевтического эффекта и устойчивость к антидепрессантам у некоторых депрессивных пациентов [36, 37].

Постоянно возрастающее количество психотропных лекарственных препаратов никак не решает вопрос о вариабельности и непредсказуемости ответа на терапию. Фармакогенетика использует генетические тесты для определения значения наследственных факторов в реакции организма на фармакологические препараты. Биохимические подходы к пониманию депрессивных расстройств сфокусированы на фармакологических методах и генах-кандидатах, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственных средств [38]. Поскольку фармакотерапия депрессивных расстройств связана с участием серотонина и обратного захвата норадреналина, гены-кандидаты предрасположенности к депрессии связывают с этими процессами [28]. В исследовании Uher et al. [39] показано, что генетические вариации в гене рецептора серотонина 5-HTR2A и гене переносчика норадреналина SLC6A2 способны прогнозировать фармакологический ответ на антидепрессанты.

В последние годы исследуются конкретные аллели генов, вовлеченные в развитие депрессивных расстройств, для определения фармакологического ответа на лекарственные препараты [40]. Согласно данным Stahl [41], первое поколение препаратов, рекомендуемых для лечения депрессии, включает ингибитор одного нейротрансмиттера (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) и двойные ингибиторы обратного захвата (ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина). Поскольку у некоторых пациентов наблюдаются множественные эффекты генов, то комбинация антидепрессантов может повысить терапевтический эффект. Тройные ингибиторы обратного захвата (ингибиторы обратного захвата серотонина, норадреналина и дофамина) рассматриваются в качестве следующего поколения антидепрессантов [38]. Таким образом, основные генетические пути развития депрессивных расстройств связаны с серотонином, дофамином и норадреналином, в каждом из них наблюдается множественное взаимодействие генов, которые участвуют в индивидуальном ответе организма на фармакологические препараты [42].

Исходя из анализа литературных данных, можно предложить схему участия серотониновой системы в патогенезе депрессивной симптоматики, представленную на рисунке 1. Гиперпродукция кортикостероидов на фоне психотравмирующей ситуации переводит обмен триптофана на кинурениновый путь, снижая биосинтез серотонина. С другой стороны, повышенная секреция кортизола увеличивает активность тирозин-трансаминазы, которая приводит к уменьшению содержания тирозина и понижению синтеза норадреналина в мозге с последующей активацией МАО, которая интенсивно дезаминирует серотонин. Гиперсекреция кортизола вследствие воздействия психогенного фактора снижает активность серотонинергической системы, что может приводить к появлению депрессивной симптоматики и формированию депрессивных расстройств.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 1 Участие серотониновой системы в патогенезе депрессивной симптоматики

Таким образом, анализ зарубежной и российской литературы показал, что депрессивные расстройства сопровождаются уменьшением активности серотонинергической системы, а также взаимодействиями полиморфных локусов генов серотонинового обмена, детерминирующими предрасположенность к развитию аффективных расстройств. К настоящему времени было проведено несколько полногеномных анализов с изучением структурных генов, регуляторных генов и некодирующих областей и сообщается о вкладе множества генов-кандидатов в формирование и развитие аффективных расстройств. Тем не менее до конца остается неясным, как гены-кандидаты влияют на симптоматику, эффективность терапии и прогноз течения заболевания.

Обзор подготовлен в рамках гранта РГНФ № 11-36-00213а1 «Серотониновая система в модуляции агрессивного и депрессивного поведения: разработка новых подходов к прогнозированию, диагностике и лечению психических расстройств».

Литература

1. Bondy B. Pathophysiology of depression // Dialogues in clinical neuroscience. 2002. V. 4, № 1. P. 7--20.

2. Амелин А. В., Скоромец А. А., Игнатов Ю. Д. Роль серотонина и серотониновых рецепторов в патогенезе мигрени и механизмах действия антимигренозных препаратов // Журн. неврологии и психиатрии. 2000. Вып. 7. С. 15--19.

3. Papakostad G. I., Mischoulon D., Shyu I. et al. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation of serotonin reuptake inhibitors for antidepressant nonresponders with major depressive disorder: a double-blind, randomized clinical trial // Am. J. Psychiatry. 2010. V. 167 (8). P. 942--948.

4. Molina E., Cervilla J., Rivera M. et al. Polymorphic variation at the serotonin 1-A receptor gene is associated with comorbid depression and generalized anxiety // Psychiatr. Genet. 2011. V. 21 (4). P. 195--201.

5. Anderson M., Deakin J. F. W. Relationship between 5-HT function and impulsivity and aggression in male offenders with personality disorders // Br. J. Psychiatry. 2001. № 178. Р. 352--359.

6. Cremniter D., Payan C., Meidinger A. et al. Predictors of short-term deterioration and compliance in psychiatric emergency patients: a prospective study of 457 patients referred to the emergency room of a general hospital // Psychiatry Res. 2001. V. 104 (1). P. 49--59.

7. Левчук Л. А., Иванова С. А., Гуткевич Е. В., Шмиголь М. В., Семке В. Я. Серотонин сыворотки крови у больных с расстройствами адаптации с преобладанием депрессивных реакций // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2011. № 6. С. 13--16.

8. Moffitt T. E., Brammer G. L., Caspi A. et al. Whole blood serotonin relates to violence in an epidemiological study // Biol. Psychiatry. 1998. V. 43 (6). P. 446--457.

9. Celada P., Artigas F. Plasma 5-hydroxyindoleacetic acid as an indicator of monoamine oxidase-A inhibition in rat brain and peripheral tissues // J. Neurochem. 1993. V. 61. № 6. Р. 2191--2198.

10. Fitzpatrick P. F. Tetrahydopterin-dependent amino acid hydroxylases // Ann. Rev. Biochem. 1999. V. 68. P. 355--381.

11. Ono H., Shirakawa O., Kitamura N. et al. Tryptophan hydroxylase immunoreactivity is altered by the genetic variation in postmortem brain samples of both suicide victims and controls // Mol. Psychiatry. 2003. V. 7 (10). P. 1127--1132.

12. Abbar M., Courtet P., Bellivier F. et al. Suicide attempts and the tryptophan hydroxylase gene // Mol. Psychiatry. 2001. V. 6 (3). P. 268--273.

13. Chen G. L., Vallender E. J., Miller G. M. Functional characterization of the human TPH2 5'-regulatory region: untranslated region and polymorphisms modulate gene expression in vitro // Hum. Genet. 2008. V. 122. P. 645--657.

14. Zhang X., Gainetdinov R. R., Beaulieu J. M. et al. Loss-of-function mutation in tryptophan hydroxylase-2 identified in unipolar major depression // Neuron. 2005. V. 45 (1). P. 11--16.

15. Gizatullin R., Zaboli G., Jonsson E. G. et al. Haplotype analysis reveals tryptophan hydroxylase (TPH) 1 gene variants associated with major depression // Biological. Psychiatry. 2006. V. 59 (4). P. 295--300.

16. Hernandez I., Sokolov B. P. Abnormalities in 5-HTR₂A receptor mRNA expression in frontal cortex of chronic elderly schizophrenics with varying histories of neuroleptic treatment // J. Neurosci. Res. 2000. V. 59. P. 218--225.

17. Максимова Н. М., Узбеков М. Г., Вертоградова О. П., Мисионжник Э. Ю., Рыжов А. М. Взаимосвязь моноаминергических и гормональной систем в патогенезе тревожной депрессии: некоторые нейрохимические механизмы // Акт. вопросы теор. и клин. психоэндокринологии: сб. науч. тр. М., 2007. С. 118--127.

18. Голимбет В. Е. Молекулярно-генетические исследования эндогенных психозов // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2008. № 1 (48). С. 37--41.

19. Митюшина Н. Г., Алфимова М. В., Ляшенко Г. Л., Асанов А. Ю., Голимбет В. Е. Полиморфизм гена серотонинового рецептора 5-HTR2А и шизотипические черты личности у психически здоровых лиц // Журн. неврологии и психиатрии. 2003. Вып. 11. С. 53--56.

20. Рядовая Л. А., Гуткевич Е. В., Лаврушина О. М., Иванова С. А., Семке В. Я. Изучение полиморфных вариантов гена рецептора серотонина типа 2А 5-HTR2A при пограничных психических расстройствах // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2007. № 4. С. 12--15.

21. Lemonde S., Turecki G., Bakish D. et al. Impaired repression at a 5-Hydroxytryptamine 1A receptor gene polymorphism associated with major depression and suicide // J. Neurosci.. 2003. V. 23. P. 8788--8799.

22. Reynolds C. P., Wang Y., Melton L. J. et al. Retinoic-acid-resistant neuroblastoma cell lines show altered MYC regulation and high sensitivity to fenretinide // Med. Pediatr. Oncol. 2000. V. 35, № 6. P. 597--602.

23. Barker E. L., Blakey R. D. Norepinephrine and serotonin transporters. Molecular targets of antidepressant drugs // Psychopharmacology. The Forth Generation of Progress. 1995. P. 321--333.

24. Lesch K. P., Mosner R. Genetically driven variation in serotonin uptake: is there a link to affective spectrum, neurodevelopmental, and neurodegenerative disorders? // Biol. Psychiatry. 1998. V. 44. P. 179--192.

25. Stotenberg S. F., Twitchell G. R., Hanna G. L. et al. Serotonin transporter promoter polymorphism, peripheral indexes of serotonin function, and personality measures in families with alcoholism // Am. J. Med. Genet. 2002. V. 114. P. 230--234.

26. Гайсина Д. А. Анализ ассоциаций генов нейромедиаторных систем с агрессивным поведением человека: автореф. дис. … к.м.н. Уфа, 2004. 24 с.

27. Ohnishi T., Yamada K., Ohba H. et al. A promoter haplotype of the inositol monophosphatase 2 gene (IMPA2) at 18p112 confers a possible risk for bipolar disorder by enhancing transcription // Neuropsychopharmac. 2007. V. 32. P. 1727--1737.

28. Belmaker R. H., Agam G. Major depressive disorder // New England J. Medicine. 2008. V. 358 (1). P. 55--68.

29. David S. P., Murthy N. V., Rabiner E. A. et al. A Functional Genetic Variation of the Serotonin (5-HT) Transporter Affects 5-HT1A Receptor Binding in Humans // J. Neuroscience - 2005. V. 25, № 10. P. 2586--2590.

30. Murphy D. L., Lerner A., Rudnick G. et al. Serotonin Transporter: Gene, Genetic Disorders, and Pharmacogenetics // Mol. interventions. 2004. V. 4, № 2. P. 123--125.

31. Schinka J. A., Busch R. M., Robichaux-Keene N. A meta-analysis of the association between the serotonin transporter gene polymorphism (5-HTTLPR) and trait anxiety // Molecular Psychiatry. 2004. V. 9 (2). P. 197--202.

32. Иванова С. А., Шмиголь М. В., Сандый-оол А. В., Левчук Л. А., Гаврилова В. А., Белокрылова М. Ф. Полиморфизм генов серотонинергической системы у детей и подростков тывинской популяции с расстройствами поведения // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2011. № 1. С. 41--44.

33. Hranilovic D., Stefulj J., Furac I. et al. Serotonin Transporter Gene Promoter (5-HTTLPR) and Intron 2 (VNTR) Polymorphisms in Croatian Suicide Victims // Biol. Psychiatry - 2003. № 46. P. 196--201.

34. Pungercic G., Videtis A., Pestotnik A. et al. Serotonin Transporter Gene Promoter (5-HTTLPR) and Intron 2 (VNTR) Polymorphisms: a stady on Slovenian population of suicide victims // Psychiatric Genetics. 2006. V. 16, № 5. P. 187--192.

35. Ветлугина Т. П., Иванова С. А., Семке В. Я., Корнетов Н. А. Фармакологическая модель анализа взаимодействия нервной и иммунной систем // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. Т. 129. С. 47--50.

36. Pineyro G., Blier P. Autoregulation of serotonin neurons: role in antidepressant drug action // Pharmacol. Rev. 1999. V. 51. P. 533--591.

37. Ветлугина Т. П., Иванова С. А., Корнетов Н. А., Киселева Я. Ю. Возможные механизмы иммунного влияния сертралина в динамике терапии депрессивных расстройств // Рос. психиатр. журн. 1999. № 5. С. 35--39.

38. Lanni C., Govoni S., Lucchelli A. et al. Depression and antidepressants: Molecular and cellular aspects. Cellular & Molecular Life // Sciences. 2009. V. 66 (18). P. 2985--3008.

39. Uher R., Huezo-Diaz P., Perroud N. et al. Genetic predictors of response to antidepressants in the GENDEP project // Pharmacogenomics J. 2009. V. 9 (4). P. 225--233.

40. Leonardo E. D., Hen R. Genetics of affective and anxiety disorders // Annual Review Psychology. 2006. V. 57. P. 117--137.

41. Stahl S. M. Stahl's essential psychopharmacology. N. Y.: Cambridge University Press, 2008. 12 p.

42. Bleakley S. Review of choice and use of antidepressants // Progress in Neurology and Psychiatry. 2009. V. 13 (1). P. 14--20.

References

1. Amelin A. V., Skoromets A. A., Ignatov Yu. D. Rol serotonina i serotoninovyih retseptorov v patogeneze migreni i mehanizmah deystviya antimigrenoznyih preparatov // Zhurn. nevrologii i psihiatrii. 2000. Vyip. 7. S. 15--19.

2. Levchuk L. A., Ivanova S. A., Gutkevich E. V., Shmigol M. V., Semke V. Ya. Serotonin syivorotki krovi u bolnyih s rasstroystvami adaptatsii s preobladaniem depressivnyih reaktsiy // Sibirskiy vestnik psihiatrii i narkologii. 2011. № 6. S. 13--16.

3. Maksimova N. M., Uzbekov M. G., Vertogradova O. P., Misionzhnik E. Yu., Ryizhov A. M. Vzaimosvyaz monoaminergicheskih i gormonalnoy sistem v patogeneze trevozhnoy depressii: nekotoryie neyrohimicheskie mehanizmyi // Akt. voprosyi teor. i klin. psihoendokrinologii: sb. nauch. tr. M., 2007. S. 118--127.

4. Golimbet V. E. Molekulyarno-geneticheskie issledovaniya endogennyih psihozov // Sibirskiy vestnik psihiatrii i narkologii. 2008. № 1 (48). S. 37--41.

5. Mityushina N. G., Alfimova M. V., Lyashenko G. L., Asanov A. Yu., Golimbet V. E. Polimorfizm gena serotoninovogo retseptora 5-HTR2A i shizotipicheskie chertyi lichnosti u psihicheski zdorovyih lits // Zhurn. nevrologii i psihiatrii. 2003. Vyip. 11. S. 53--56.

6. Ryadovaya L. A., Gutkevich E. V., Lavrushina O. M., Ivanova S. A., Semke V. Ya. Izuchenie polimorfnyih variantov gena retseptora serotonina tipa 2A 5-HTR2A pri pogranichnyih psihicheskih rasstroystvah // Sibirskiy vestnik psihiatrii i narkologii. 2007. № 4. S. 12--15.

7. Gaysina D. A. Analiz assotsiatsiy genov neyromediatornyih sistem s agressivnyim povedeniem cheloveka: avtoref. dis. … k.m.n. Ufa, 2004. 24 s.

8. Ivanova S. A., Shmigol M. V., Sandyiy-ool A. V., Levchuk L. A., Gavrilova V. A., Belokryilova M. F. Polimorfizm genov serotoninergicheskoy sistemyi u detey i podrostkov tyivinskoy populyatsii s rasstroystvami povedeniya // Sibirskiy vestnik psihiatrii i narkologii. 2011. № 1. S. 41--44.

9. Vetlugina T. P., Ivanova S. A., Semke V. Ya., Kornetov N. A. Farmakologicheskaya model analiza vzaimodeystviya nervnoy i immunnoy sistem // Byul. eksperim. biologii i meditsinyi. 2000. T. 129. S. 47--50.

10. Vetlugina T. P., Ivanova S. A., Kornetov N. A., Kiseleva Ya. Yu. Vozmozhnyie mehanizmyi immunnogo vliyaniya sertralina v dinamike terapii depressivnyih rasstroystv // Ros. psihiatr. zhurn. 1999. № 5. S. 35--39.

Размещено на Allbest.ru