Прогноз формирования фармакорезистентности у больных эпилепсией

Размещено на http://www.allbest.ru/

Прогноз формирования фармакорезистентности у больных эпилепсией

Казенных Т. В.*^* Казенных Татьяна Валентиновна, ученый секретарь «НИИПЗ» СО РАМН, врач-психиатр высшей категории, психиатр-эпилептолог Междисциплинарного центра профилактики пароксизмальных состояний, к.м.н. Телефон: 83822723149. Эл. почта: kazennyh@sibmail.com1, Гребенюк О. В.2,

Казенных В. В.1

ФГБУ НИИ психического здоровья СО РАМН

634014, Томск, ул. Алеутская, 4

2 ГБОУ ВПО Сибирский ГМУ МЗ РФ

634015, Томск, Московский тр., 2

С целью изучения прогноза формирования фармакорезистентности проведен нейрофизиологический анализ спектральных характеристик ЭЭГ у взрослых пациентов с эпилепсией de novo, резистентных к стартовой противоэпилептической терапии. Для этого проанализированы файлы, содержащие наборы данных, полученные при регистрации ЭЭГ у 55 пациентов с эпилепсией, впервые обратившихся для назначения противоэпилептической терапии. Также изучены состояние сосудистого русла и показатели церебральной гемодинамики у 161 пациента с различными формами эпилепсий и резистентностью к лечебным воздействиям. Сравнение проводилось с результатами обследования 174 больных с верифицированной терапевтической ремиссией эпилепсии. Функциональное состояние церебрального кровотока изучалось с помощью транскраниальной допплерографии («Унисон», Россия). Выявленные нарушения мозговой ритмики в a- и Д-полосе при световой стимуляции у пациентов с дебютом эпилепсии рассматривались как потенциально неблагоприятный прогностический фактор при оценке эффективности терапии стартовым АЭС. При этом выявленное нарушение реактивности ритмов в высокочастотной части спектра при когнитивной стимуляции может рассматриваться как потенциально неблагоприятный прогностический фактор для терапевтической резистентности при начале терапии АЭС. Наличие нарушений церебральной гемодинамики по данным допплерографии ассоциировано с резистентным течением эпилепсии. Это позволяет предположить, что расстройства церебральной гемодинамики могут способствовать формированию эпилептической энцефалопатии и ухудшению течения заболевания.

Ключевые слова: эпилепсия, фармакорезистентность, нейрофизиологический анализ спектральных характеристик ЭЭГ, церебральная гемодинамика, допплерография

Prognosis of formation of pharmacoresistance in epileptic patients

Kazennyh T. V., Grebenyuk O. V., Kazennyh V. V.

Mental Health Research Institute SB RAMSci. 634014, Tomsk, Aleutskaya Street, 4. Siberian State Medical University of Ministry of Healthcare and Social Development of Russian Federation. 634015, Tomsk, Moskovsky Trakt, 2.

To study prognosis of formation of pharmacoresistance, we have carried out neurophysiologic analysis of spectral characteristics of EEG in adult patients with epilepsy de novo, resistant toward start antiepileptic therapy. For this purpose, we have analyzed files of data kits obtained during EEG registration in 55 patients with epilepsy newly seeking for administration of antiepileptic therapy. In addition, we have studied the state of vasculature and indices of cerebral hemodynamics in 161 patients with various forms of epilepsies and resistance toward medical interventions. Comparison with results of examination of 174 patients with verified therapeutic remission of epilepsy was conducted. Functional state of cerebral bloodstream was studied with transcranial dopplerography (“Unison”, Russia). Revealed disturbances of brain rhythmics in a- and ?-band during light stimulation in patients with debut of epilepsy may be considered as potentially adverse prognostic factor in assessment of efficacy of therapy with start AE. Thereby revealed disturbance of reactivity of rhythms in high-frequency part of the spectrum during cognitive stimulation may be considered as potentially adverse prognostic factor for therapeutic resistance at the beginning of therapy with AE. Presence of disturbances of cerebral hemodynamics according to data of dopplerography is associated with resistant course of epilepsy. This allows supposition that cerebral hemodynamics disorders may contribute to formation of epileptic encephalopathy and worsening of disease course.

Key words: epilepsy, pharmacoresistance, neurophysiologic analysis of spectral characteristics of EEG, cerebral hemodynamics, dopplerography.

Разрешение проблемы истинной фармакорезистентности, обусловленной биологическими причинами, требует понимания патофизиологических механизмов ее формирования. Известно, что симптоматические формы эпилепсии имеют худший прогноз по сравнению с идиопатическими, чаще сопровождаются психическими нарушениями и резистентны к патогенетической терапии антиконвульсантами (Brodie M. J., 2001). Различают относительную, обусловленную ятрогенными и социогенными факторами, и абсолютную резистентность, когда устойчивость к терапии антиэпилептическими препаратами связана с коморбидными (психиатрическими, наркологическими) или возникающими вследствие эпилепсии хроническими неврологичекими заболеваниями (Зенков Л. Р., Притько А. Г., 2003). В психиатрической практике распространенным является клинический дебют симптоматической эпилепсии при ассоцированных формах синдрома зависимости к этанолу у больных с коморбидным экзогенно-органическим поражением головного мозга (Бохан Н. А., 1996, 2002). В этих случаях эпилептогенная модальность патофункциональной доминанты первичного патологического влечения к этанолу определяет терапевтическую резистентность патологического влечения и ограничивает возможности немедикаментозных стратегий на основе биофизических факторов, в частности аудиовизуально-вибротактильной стимуляции (Афтанас Л. И., Бохан Н. А., Аболонин А. Ф. и др., 2011).

Предрасполагающим условием для развития устойчивых к противоэпилептической терапии форм эпилепсии считается комплекс исходных клинико-анамнестических, нейрофизиологических и морфологических факторов, таких как наличие семейной отягощенности по эпилепсии, органического поражения мозга, вторично-генера-лизованных приступов, склонность к серийности или высокая частота приступов, изменения электроэнцефалограммы (ЭЭГ) в состоянии расслабленного бодрствования и при функциональных нагрузках (MacDonald B. K., Johnson A. L., Goodridge D. M. et al., 2000, Shafer S. Q., Hauser W. A., Annegers J. F. et al., 1988).

Успешность стартового лечения эпилепсий, по данным разных авторов, колеблется от 15 до 50 % (Зенков П. С., Притыко А. Г., 2003; Brodie M. J., 2001). Согласно данным отечественных исследований, эффективную терапию получают до 30 % пациентов (Гехт А. Б. и др., 2006). Зачастую срыв медикаментозной ремиссии возникает в результате необоснованной замены правильно назначенного противоэпилептического препарата (Власов П. Н., 2006). В связи с этим ретроспективное изучение спектральных характеристик ЭЭГ пациентов с дебютом эпилепсии, оказавшихся резистентными к стартовой терапии, АЭС представляется актуальным как в методологическом аспекте дальнейшей разработки количественных методов оценки нейродинамических нарушений, так и в клинической плоскости уточнения ранних предикторов рефрактерности заболевания. Актуальность ранней диагностики эпилепсий, рефрактерных к монотерапии несомненна, и при отсутствии показаний к хирургическому лечению на первый план выходит стратегия «рациональной политерапии», способной повысить вероятность контроля над приступами у этой категории пациентов (Бурд Г. С., 1995; Brodie M., 2005). Как оказалось, одним из значимых предикторов фармакорезистентности является неэффективность стартового ПЭП при условии его адекватного назначения в режиме монотерапии (Kwan P., Brodie M. J., 2000).

Одним из современных методов количественной оценки нейродинамических нарушений является спектральный анализ, позволяющий судить о реактивности мозговых структур. Обычно в рамках спектрального анализа рассматриваются средний, максимальный, минимальный ритмы частотного диапазона, индекс определенного ритма в совокупности ко всем ритмам, взаимная корреляция ритмов, когерентность ритмов, а также частота доминирующего ритма в определенном частотном диапазоне. В литературе подробно описаны представленные значения ритмов, характеризующих состояние мозга (Докукина Т. В., 2000). Многими авторами указывается, что соотношение ритмов в процессе регистрации ЭЭГ показывает картину реактивности мозга на различные нагрузки (Стрелец B. Б., 2005). В связи с этим ретроспективное изучение спектральных характеристик ЭЭГ пациентов с дебютом эпилепсии, оказавшихся резистентными к стартовой терапии, ПЭП представляется актуальным как в методологическом аспекте дальнейшей разработки количественных методов оценки нейродинамических нарушений, так и в клинической плоскости уточнения ранних предикторов рефрактерности заболевания.

Материал и методы. Мы провели нейрофизиологический анализ спектральных характеристик ЭЭГ у взрослых пациентов с эпилепсией de novo, резистентных к стартовой противоэпилептической терапии. Для этого были проанализирована файлы, содержащие наборы данных, полученные при регистрации ЭЭГ у 55 пациентов с эпилепсией, впервые обратившихся для назначения противоэпилептической терапии.

Все пациенты перед началом терапии имели два или более неспровоцированных тонико-клонических приступа. Приступы были расценены как фокальные с генерализацией у 62 % пациентов, как первично-генерализованные - у 8 %. Не удалось уточнить характер начала приступа по анамнестическим данным у 30 % пациентов. При объективном исследовании у всех пациентов отсутствовали грубые нарушения в интеллектуально-мнестической сфере и неврологическом статусе. Межприступные эпилептиформные паттерны при регистрации ЭЭГ зафиксированы у 67 %, из них в период бодрствования - у 49 %, в период сна - у 56 % (от числа прошедших мониторирование цикла «сон - бодрствование»). Региональные и диффузные межприступные эпилептиформные паттерны выявлены у 36 %, генерализованные - у 18 %. Магнитно-резонансная томография на момент включения в исследование проведена у 55 % пациентов. Томографические признаки эпилептогенного поражения коры головного мозга выявлены у 44 %, не обнаружены - у 55 % пациентов. Симптоматические локально-обусловленные формы эпилепсии (СПЭ) диагностированы у 24,5 %, вероятно симптоматические (КПЭ) - у 63,5 %, идиопатическая эпилепсия с приступами Grand mal (ГСП) - у 12 %.

У всех пациентов стартовая терапия проводилась ПЭП препаратами карбамазепина (CBZ) и вальпроевой кислоты (VPA). Оценка эффективности лечения проводилась через год после начала терапии. За критерий разделения по группам приняли факт смены стартового АЭС в связи с его неэффективностью. Таким образом, были сформированы 2 группы. Первую (основную) группу (А) составили 30 пациентов (средний возраст 28,7±11,4 года) в возрасте от 17 до 57 лет с дебютом эпилепсии, не достигшие ремиссии после назначения стартового АЭС. В основную группу вошло 18 человек с КПЭ, 9 - с СПЭ и 3 - с ГСП. CBZ был назначен в качестве стартового АЭС у 20 пациентов, VPA - у 10. Вторую (сравнения) группу (В) составили 25 пациентов (средний возраст 30,9±12,9 года) в возрасте от 18 до 58 лет с дебютом эпилепсии, достигшие ремиссии после назначения стартового АЭС. В группу сравнения вошло 16 человек с КП, по 8 пациентов с СПЭ и ГСП. CBZ был назначен в качестве стартового АЭС у 7 пациентов, VPA - у 18 соответственно.

Достоверных различий между группами КПЭ, СПЭ и ГСП, CBZ и VPA по исследуемым признакам в основной и сравниваемой группах не найдено, поэтому дальнейший анализ проводился безотносительно клинической формы заболевания.

В обеих группах проводилось стандартное ЭЭГ-исследование на компьютерном энцефалографе «Нейрон-Спектр 4ВП» фирмы «Нейрософт» с наложением поверхностных электродов (по системе 10--20), с использованием монополярного способа регистрации электрической активности головного мозга. В качестве референтного использовался ушной электрод, прикрепляемый к мочке уха.

После регистрации фоновой ЭЭГ в состоянии расслабленного бодрствования всем пациентам проводилась проба с открыванием и закрыванием глаз и 25 пациентам проводилась регистрация когнитивных аудиальных вызванных потенциалов (ВП) Р300 по стандартной методике в ситуации случайно возникающего события (в ответ на слуховую невербальную стимуляцию). Условия стимуляции: бинауральная, длительность стимула - 50 мс, интенсивность - 80 дБ, период между стимулами - 1 с. Параметры регистрации: стимул частотой тона 2000 Гц с 30 % (значимый), 1000 Гц с 70 % (незначимый). С использованием пакета SciLab-5 методом спектрометрии оценивали спектральный состав мозговых ритмов в исследованных физиологических состояниях и их реактивность при функциональных нагрузках.

Для проведения спектрального анализа отбирались безартефактные участки, свободные от визуальных патологических паттернов в состоянии спокойного бодрствования при открывании и закрывании глаз и при выполнении пробы когнитивных аудиальных ВП. Данные выбирались не ранее чем за секунду после смены функционального состояния, а при когнитивных нагрузках не ранее тридцатого стимула с обязательным включением участка в 500 мс до предъявления стимула, длительность эпохи анализа составила 3 с. Для оценки реактивности рассчитывали отношение в парах открывание и закрывание глаз, когнитивные ВП и «спокойное бодрствование». Участок записи ЭЭГ «спокойное бодрствование» отбирался не ранее чем за 4 секунды до начала регистрации ВП Р300.

Статистическую обработку проводили с использованием статистического пакета R-2.10.1 с использованием непараметрических статистических методов анализа, применяли метод сравнения Вилкоксона.

Результаты спектрометрии в состоянии спокойного бодрствования при закрытых глазах представлены в таблице 1. Спектральный состав мозговых ритмов существенно не различался в исследованных группах пациентов с дебютом эпилепсии перед проведением функциональных проб. У пациентов из группы А отмечалась большая активность в диапазоне в-ритма в состоянии расслабленного бодрствования, однако различия не достигали достоверных.

Таблица 1

Статистические характеристики относительных значений ритмов в состоянии спокойного бодрствования при закрытых глазах (1st Qu - первый квантиль, Med - медиана, 3rd Qu - третий квантиль)

При открывании глаз в исследованных группах пациентов с дебютом эпилепсии были выявлены достоверные различия изучаемых показателей (табл. 2).

Таблица 2

Статистические характеристики относительных значений ритмов в состоянии спокойного бодрствования открытые глаза (1st Qu - первый квантиль, Med - медиана, 3rd Qu - третий квантиль)

Так, у пациентов из группы А было выявлено достоверное повышение по сравнению с группой В уровня a- и Д-ритмов. Известно, что в физиологических условиях основной нейродинамической характеристикой a-ритма и непатологических вариантов медленно-волновой активности в период бодрствования является уменьшение их выраженности при активации.

Согласно литературным данным, слабая реактивность a-ритма на открывание глаз является феноменом, отражающим нарушение физиологической нейродинамики, и может являться маркером некоторых форм генерализованной эпилепсии (Мухин К. Ю., 2004). Нельзя исключить, что выявленные межгрупповые различия в спектральном составе мозговых ритмов по отношению к эффективности терапии стартовым АЭС могут быть обусловлены генетическими факторами, характеризующими данные особенности нейродинамики.

Общепринятых стандартов стимуляции умственной активности в настоящее время не существует. Обычно при регистрации ЭЭГ пациенту предлагается выполнить различные тесты и задачи. В литературе приводятся данные о высокой эффективности когнитивной нагрузки при провокации эпилептической активности у пациентов с идиопатическими генерализованными эпилепсиями по сравнению с локально-обусловленными формами заболевания (Matsuoka H., Takahashi T., Sasaki M. et al., 2000). В качестве теста, вызывающего когнитивную активацию, нами была использована методика ВП Р300 с задачей дифференциации значимого и незначимого аудиального стимула в случайно предъявляемом порядке.

Результаты спектрального анализа во время когнитивной нагрузки показаны в таблице 3.

Таблица 3

Статистические характеристики относительных значений ритмов в состоянии когнитивной нагрузки (1st Qu - первый квантиль, Med - медиана, 3rd Qu - третий квантиль)

У пациентов из первой группы отмечалось достоверное повышение относительного значения Д-активности по сравнению с группой пациентов, удержавших ремиссию на стартовом ПЭП. Следует заметить, что межгрупповых различий в показателях высокочастотной полосы спектра выявлено не было, однако в группе В отмечался более высокий уровень в-ритма, что, наряду с г-активацией, характерно для физиологической реактивности мозга в ответ на когнитивную нагрузку.

Можно предполагать, что активация медленных ритмов в и-полосе, являясь нефизиологическим паттерном, у пациентов с благоприятным прогнозом при дебюте эпилепсии характеризует компенсаторные механизмы, вероятно, сдерживающие распространение эпилептической активности при функциональной нагрузке.

Исследование реактивности спектральных характеристик мозговых ритмов при когнитивной нагрузке выявило достоверное повышение уровня в-активности и недостоверное повышение уровня г-активности, что отражает сохранность нормальной активации коры у пациентов с благоприятным прогнозом при дебюте эпилепсии (табл. 4). Напротив, профиль реактивности в группе с неблагоприятным прогнозом характеризовался активацией медленно-волновой части спектра, что согласуется с данными, полученными в пробе открывание/закрывание глаз, однако различия не достигали достоверных уровней.

Таблица 4

Статистические характеристики реактивности относительных значений ритмов в состоянии когнитивной активации (1st Qu - первый квантиль, Med - медиана, 3rd Qu - третий квантиль)

При оценке влияния реактивности ритмов мозга при когнитивной нагрузке не выявлено достоверных различий на эффективность назначения стартового АЭС. Однако можно отметить, что у пациентов, вошедших в группу В и получавших препараты VPA, наблюдалось устойчивое повышение мощности в высокочастотной части спектра при проведении когнитивной активации.

Другим возможным механизмом патогенеза резистентной эпилепсии является состояние церебральной гемодинамики. Сегодня существуют данные, указывающие на участие гемодинамических нарушений в эпилептогенезе на уровне эпилептического очага или мозга в целом (Бейн Б. Н., 1997; Weinand M., 2000; Krings T. et al., 2000; Joo Y., Tae S., Hong S., 2008). Исследования неврологических аспектов дизгенезии соединительной ткани у детей, проведенные С. К. Евтушенко и др. (2005) и Е. В. Лисовским и др. (2005), позволили выявить частое сочетание аномалий анатомического строения (патологической извитости, гипо- или аплазии) прецеребральных и церебральных сосудов с вариабельной неврологической патологией. Такая же ассоциация обнаружена О. Л. Яворской (2009) при обследовании пациентов с резистентными формами эпилепсий. Учитывая имеющиеся литературные данные о возможном участии гемодинамических нарушений в патогенезе эпилепсии, мы предположили, что эти же механизмы могут быть задействованы и в механизмах формирования фармакорезистентности.

Для проверки этой гипотезы предпринято изучение состояния сосудистого русла и показателей церебральной гемодинамики у 161 пациента с различными формами эпилепсий и резистентностью к лечебным воздействиям. Сравнение проводилось с результатами обследования 174 больных с верифицированной терапевтической ремиссией эпилепсии. Функциональное состояние церебрального кровотока изучалось с помощью транскраниальной допплерографии («Унисон», Россия). Оценивались показатели максимальной систолической частоты, конечной диастолической частоты, линейной скорости кровотока, индекса резистентности и коэффициента асимметрии кровотока в надблоковых, позвоночных, передних, средних и задних мозговых артериях с обеих сторон. Также изучалось состояние венозной гемодинамики.

АЭС получали все пациенты. Пациенты с терапевтической ремиссией эпилепсии в большинстве случаев находились на монотерапии (120 - 68,9 %) и в 54 случаях (31,1 %) больные получали 2 препарата. До включения в исследование все больные с фармакорезистентностью испробовали от 2 до 4 вариантов антиконвульсантной терапии. Терапия во всех резистентных случаях предусматривала коррекцию назначений в зависимости от лекарственного анамнеза и использование дополнительных методов лечения в зависимости от клинической ситуации.

Изменения артериального кровотока были обнаружены у всех обследованных, при этом у пациентов с фармакорезистентностью дефицит кровотока по передней мозговой артерии отмечался в 56 случаях (34,8 %), по средней мозговой артерии - в 82 (50,9 %), по задней мозговой артерии - у 43 пациентов (26,7 %), по основной артерии - у 45 (27,9 %) и по позвоночной - у 51 (31,7 %). У пациентов с терапевтической ремиссией дефицит кровотока выявлен у 44 больных (25,2 %) по СМА и у 57 (32,8 %) по ПА. Дефицит кровотока составлял по церебральным артериям от 15 до 35 %, а по ПА варьировал от 25 до 40 % от нормы. Признаков дилатации артерий у всех обследованных больных выявлено не было (RI в пределах нормы).

Наиболее часто при исследовании мозгового кровотока имелись признаки затруднения венозного оттока из полости черепа: 88,8 и 56,9 % при наличии резистентности и в ее отсутствии, соответственно (р<0,05). Причем у пациентов с фармакорезистентностью чаще отмечалось затруднение венозного оттока из всех отделов черепа с признаками внутричерепной гипертензии (80,7 %), реже - затруднение венозного оттока из передней черепной ямки (19,3 %) без признаков повышения внутричерепного давления. Среди больных с терапевтической ремиссией эпилепсии чаще выявляли затруднение венозного оттока из передней черепной ямки (76 - 43,7 %), чем из всех отделов черепа (28 - 16,1 %). Признаки внутричерепной гипертензии отмечались у 56 пациентов этой группы (32,2 %).

Таким образом, выявленные нарушения мозговой ритмики в a- и Д-полосе при световой стимуляции у пациентов с дебютом эпилепсии могут рассматриваться как потенциально неблагоприятный прогностический фактор при оценке эффективности терапии стартовым АЭС. При этом выявленное нарушение реактивности ритмов в высокочастотной части спектра при когнитивной стимуляции может рассматриваться как потенциально неблагоприятный прогностический фактор для терапевтической резистентности при начале терапии АЭС. Наличие нарушений церебральной гемодинамики по данным допплерографии также ассоциировано с резистентным течением эпилепсии. Это позволяет предположить, что расстройства церебральной гемодинамики могут способствовать формированию эпилептической энцефалопатии и ухудшению течения заболевания. В таких случаях коррекция сосудистой составляющей эпилептического процесса может приводить к улучшению клинической симптоматики, а также к увеличению эффективности противосудорожной терапии.

Литература

1. Афтанас Л. И., Бохан Н. А., Аболонин А. Ф., Анкудинова И. Э., Евсеев В. Д., Кисель Н. И. Аудиовизуально-вибротактильная стимуляция в амбулаторной терапии патологического влечения к этанолу при ассоциированных формах алкоголизма // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2011. - № 5. - С. 7--11.

2. Бохан Н. А. Клинико-патодинамические закономерности и терапия алкоголизма с коморбидным экзогенно-органическим поражением головного мозга : автореф. дис. … д-ра мед. наук. - Томск, 1996. - 46 с.

3. Бохан Н. А. Клиническая гетерогенность алкоголизма и коморбидность: парадигма мультиаксиальной сопряженности проблем // Наркология. - 2002. - № 2. - С. 31--37.

4. Бурд Г. С. Международная классификация эпилепсии и основные направления ее лечения // Журн. неврологии и психиатрии. - 1995. - Вып. 3. - С. 4Ї12.

5. Власов П. Н. Алгоритмы диагностики и терапии эпилепсии у взрослых в поликлинических условиях // Фарматека. - 2006. - № 7. - C. 96Ї104

6. Гехт А. Б., Авакян Г. Н., Гусев Е. И. Современные стандарты диагностики и лечения эпилепсии в Европе // Журн. неврологии и психиатрии. - 1999. - Вып. 7. - С. 4Ї7.

7. Гехт А. Б., Мильчакова Л. Е., Чурилин Ю. Ю. и др. Эпидемиология эпилепсии в России // Журн. неврологии и психиатрии. - Эпилепсия. Приложение к журналу. - 2006. - № 1. - С. 3Ї7.

8. Гнездицкий В. В. Вызванные потенциалы в клинической практике. - Таганрог, 1997. - 252 с.

9. Докукина Т. В., Мисюк Н. Н. Картирование ЭЭГ в выявлении признаков органического поражения головного мозга у больных с психическими заболеваниями // Журн. неврологии и психиатрии - 2000. - Вып. 5. - С. 39Ї44.

10. Зенков Л. Р. Клиническая электроэнцефалография (с элементами эпилептологии). - М. : МЕДпресс-информ, 2001. - 368 с.

11. Зенков П. С., Притыко А. Г. Фармакорезистентные эпилепсии. - М. : МЕДпресс-информ, 2003. - 208 с.

12. Карлов В. А. Стратегия и тактика эпилепсии сегодня // Журн. неврологии и психиатрии. - 2004. - Вып.. 8. - С. 28Ї34.

13. Карлов В. А., Теплышова A. M., Андреева О. В. Возможности ранней идентификации медикаментозно-резистентной эпилепсии // Неврологический вестник. - 2004. - Т. XXXVI, вып. 1Ї2. - С. 35Ї39.

14. Курбанова С. А., Олейникова О. М., Авакян Г. Н. Нейрофизиологический анализ симптоматической посттравматической эпилепсии // Журн. неврологии и психиатрии. - 2007. - Вып. 6. - С. 50Ї53.

15. Мухин К. Ю., Петрухин А. С., Глухова Л. Ю. Эпилепсия. Атлас электроклинической диагностики. - М. : «Альварес Паблишинг», 2004. - 440 с.

16. Стрелец B. Б., Гарах Ж. В., Новотоцкий-Власов В. Ю., Магомедов Р. А. Соотношение между мощностью и синхронизацией ритмов ээг в норме и при когнитивной патологии // Журн. высшей нервной деятельности им. И. П. Павлова. - 2005. - Т. 55, № 4. - С. 496Ї504.

17. Arzy S., Allali G., Brunet D. et al. Antiepileptic drugs modify power of high EEG frequencies and their neural generators // Eur. J. Neurol. - 2010. - http://www3. interscience. wiley. com/journal/123340844/abstract

18. Brodie M. J. Management strategies for refractory localization related seizures // Epilepsia. - 2001. - V. 42. - Suppl. 3. - P. 27Ї30.

19. Brodie M. Natural history and rational treatment of epilepsy // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S. S. Korsakova. - 2005. - T. 105 (10). - P. 62Ї68.

20. Fisher R. S., van Emde Boas W., Elger C., Genton P., Lee P. et al. Epileptic seizures and epilepsy definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE) // Epilepsia. - 2005. - V. 46. - P. 470Ї472.

21. Hauser W. A., Annegers J. F., Kurland L. T. Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: 1935Ї1984 // Epilepsia. - 1993. - Vol. 34 (3). - P. 453Ї468.

22. Kwan P., Brodie M. J. Early identification of refractory epilepsy // N. Engl. J. Med. - 2000. - V. 341. - P. 314Ї323.

23. MacDonald B. K., Johnson A. L., Goodridge D. M. et al. Factors predicting prognosis of epilepsy after presentation with seizures // Ann. Neurol. - 2000. - V. 48. - P. 833Ї841.

24. Matsuoka H, Takahashi T, Sasaki M et al. Neuropsychological EEG activation in patients with epilepsy // Brain. - 2000. - Vol. 123, № 2. - P. 318Ї330.

25. Shafer S. Q., Hauser W. A., Annegers J. F. et al. EEG and other early predictors of epilepsy remission - a community study // Epilepsia. - 1988. - Vol. 29. - P. 590Ї600.

Транслитерация русских источников

терапия противоэпилептический гемодинамика церебральный

1. Aftanas L. I., Bohan N. A., Abolonin A. F., Ankudinova I. E., Evseev V. D., Kisel N. I. Audiovizualno-vibrotaktilnaya stimulyatsiya v ambulatornoy terapii patologicheskogo vlecheniya k etanolu pri assotsiirovannyih formah alkogolizma // Sibirskiy vestnik psihiatrii i narkologii. - 2011. - N 5. - S. 7--11.

2. Bohan N. A. Kliniko-patodinamicheskie zakonomernosti iterapiya alkogolizma s komorbidnyim ekzogenno-organicheskim porazheniem golovnogo mozga : avtoref. dis. … d-ra med. nauk. - Tomsk, 1996. - 46 s.

3. Bohan N. A. Klinicheskaya geterogennost alkogolizma i komorbidnost: paradigma multiaksialnoy sopryazhennosti problem // Narkologiya. - 2002. - N 2. - S. 31--37.

4. Burd G. S. Mezhdunarodnaya klassifikatsiya epilepsii i osnovnyie napravleniya ee lecheniya // Zhurn. nevrologii i psihiatrii. - 1995. - Vyip. 3. - S. 4.

5. Vlasov P. N. Algoritmyi diagnostiki i terapii epilepsii u vzroslyih v poliklinicheskih usloviyah // Farmateka. - 2006. - N 7. - C. 96

6. Geht A. B., Avakyan G. N., Gusev E. I. Sovremennyie standartyi diagnostiki i lecheniya epilepsii v Evrope // Zhurn. nevrologii i psihiatrii. - 1999. - Vyip. 7. - S. 4

7. Geht A. B., Milchakova L. E., Churilin Yu. Yu. i dr. Epidemiologiya epilepsii v Rossii // Zhurn. nevrologii i psihiatrii. - Epilepsiya. Prilozhenie k zhurnalu. - 2006. - N 1. - S. 3.

8. Gnezditskiy V. V. Vyizvannyie potentsialyi v klinicheskoy praktike. - Taganrog, 1997. - 252 s.

9. Dokukina T. V., Misyuk N. N. Kartirovanie EEG v vyiyav-lenii priznakov organicheskogo porazheniya golovnogo mozga u bolnyih s psihicheskimi zabolevaniyami // Zhurn. nevrologii i psihiatrii - 2000. - Vyip. 5. - S. 39

10. Zenkov L. R. Klinicheskaya elektroentsefalografiya (s elementami epileptologii). - M. : MEDpress-inform, 2001. - 368 s.

11. Zenkov P. S., Prityiko A. G. Farmakorezistentnyie epilepsii. - M. : MEDpress-inform, 2003. - 208 s.

12. Karlov V. A. Strategiya i taktika epilepsii segodnya // Zhurn. nevrologii i psihiatrii. - 2004. - Vyip. 8. - S. 28.

13. Karlov V. A., Teplyishova A. M., Andreeva O. V. Voz-mozhnosti ranney identifikatsii medikamentozno-rezistentnoy epilepsii // Nevrologicheskiy vestnik. - 2004. - T. XXXVI, vyip. 1. - S. 35Ї39.

14. Kurbanova S. A., Oleynikova O. M., Avakyan G. N. Ney-rofiziologicheskiy analiz simptomaticheskoy posttravmaticheskoy epilepsii // Zhurn. nevrologii i psihiatrii. - 2007. - Vyip. 6. - S. 50--53.

15. Muhin K. Yu., Petruhin A. S., Gluhova L. Yu. Epilepsiya. Atlas elektroklinicheskoy diagnostiki. - M. : «Alvares Pablishing», 2004. - 440 s.

16. Strelets B. B., Garah Zh. V., Novototskiy-Vlasov V. Yu., Magomedov R. A. Sootnoshenie mezhdu moschnostyu i snhronizatsiey ritmov EEG v norme i pri kognitivnoy patologii // Zhurn. vyisshey nervnoy deyatelnosti im. I. P. Pavlova. - 2005. - T. 55, N 4. - S. 496.

Размещено на Allbest.ru