Маркеры повреждения мозга при алкогольной делирии и их динамика в процессе терапии

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Маркеры повреждения мозга при алкогольной делирии и их динамика в процессе терапии

А.С. Берёзкин, Н.В. Говорин

Изучали показатели нейродеструкции и нейрорепарации у больных с алкогольным делирием (АД). Измеряли концентрации в крови антител к миелинассоциированному гликопротеину (атМАГ), нейронспецифичной енолазы (НСЕ), мозгового нейротрофического фактора (МНТФ), ферритина, оснований Шиффа (ОШ), глутатионпероксидазы (ГПО), глутатионредуктазы (ГР) и супероксиддисмутазы (СОД). У больных с АД выявлены повышение концентрации атМАГ и НСЕ, кратное снижение уровня НТФ, выраженность которых зависела от клинической тяжести АД. У больных с типичным АД выявлено усиление активности перекисного окисления липидов на фоне недостаточной антиоксидантной защиты и значительное увеличение концентрации в крови ферритина. Через 14 дней после стандартной терапии не происходило полной редукции выявленных нарушений. Ключевые слова: алкогольный делирий, перекисное окисление липидов, антитела к миелинассоциированному гликопротеину, нейронспецифичная енолаза, мозговой нейротрофический фактор.

Markers of the brains damage in patients with alcoholic delirium and their change after treatment. A. S. Berezkin, N. V. Govorin. We studied the indexes of neurodestruction and neuroreparation in patients with alcoholic delirium (AD). We measured the concentrations in blood of myelin associated glycoprotein autoantibodies (antiMAG), neuron-specific enolase (NSE), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), ferritin, Shiff's bases, glutationperoxidase, glutationreductase and superoxide dismutase. It was revealed increase of antiMAG and NSE concentrations, great decrease of BDNF level, which depended on clinical gravity of AD. It was revealed activation of lipid peroxidation processes on background antioxidant defense and significant increase of ferritin concentrations in blood of patients with classic AD. After 14 days of standard treatment did not occur the full reduction of the revealed breaches. Key words: alcoholic delirium, lipid peroxidation, myelin associated glycoprotein autoantibodies, neuron-specific enolase, brain-derived neurotrophic factor.

Проблеме патогенеза алкогольных психозов посвящено большое количество работ. В литературе активно обсуждаются патологические изменения при алкогольном делирии (АД) в обменных и нейровегетативных процессах, нарушения антитоксической функции печени, токсическое и экзогенно-органическое церебральное поражение, изменения витаминного баланса и электролитного состава крови, иммунопатологические нарушения [Говорин Н. В., 1983; Селедцов А. М., 1994;Черенько В. Б., 1994]. Одним из наиболее перспективных и информативных, на наш взгляд, направлений является изучение нейроиммунных нарушений при алкогольном поражении центральной нервной системы.

Согласно современным представлениям, при АД, особенно его тяжелых вариантах, происходит повреждение церебральной ткани, что клинически выражается в явлениях так называемой мозговой слабости - энцефалопатии, острой во время психоза и хронической впоследствии. Выраженность и длительность энцефалопатии у разных больных широко варьирует от преходящей - компенсированной до затяжной и выраженной, нередко заканчивающейся деменцией. В генезе указанного органического церебрального поражения значительную роль могут играть аутоиммунные нарушения. Современные исследования позволяют рассматривать алкогольную болезнь также с позиций нейроиммунопатологического синдрома [Ветлугина Т. П., Бохан Н. А., 2005; Гамалея Н. Б., 2008]. Значительная часть исследований по изучению нейроспецифических белков и нейротрофических факторов при хронической алкоголизации и алкогольной абстиненции проводилась в экспериментах на животных [Bonhomme V., 1993; Miller M.W., 2004].В тоже время специальных работ по углубленному изучению аутоиммунных нарушений, а также нейрорепарационных процессов при АД на сегодня недостаточно.

В последнее время интерес исследователей привлекают внутриклеточные белки, называемые белками теплового шока (БТШ), или стрессовыми белками, которые играют важную роль во многих иммуннобиохимических процессах и приобретают особое значение при адаптации организма в экстремальных условиях [Пономарев А. Д., 2005]. Делириозное абстинентное расстройство можно считать своеобразным шоковым состоянием [Галанкин Л. Н., 2004]. Определение БТШ в крови и спинномозговой жидкости может стать объективным диагностическим и прогностическим показателем в оценке тяжести АД. Некоторые авторы к семейству БТШ относят структурный внутриплазматический белок - ферритин [Bashelet M., 1998; Droge Wulf, 2002;Сумная Д. Б., 2003]. Данный белок обладает выраженным антирадикальным эффектом, в основном за счет связывания избыточного железа, присутствие которого в клетке инициирует и катализирует перекисное окисление липидов в мембранах [Сумная Д. Б., 2003]. В ряде работ было показано увеличение ферритина в крови и ликворе при различных патологических процессах, в частности при инфекционных заболеваниях, инфаркте миокарда, черепно-мозговой травме [Ивашкина С. Г., 1998; Сумная Д. Б., 2003;ConnorJ.R., 1992].Мы не встретили в литературе данных по изучениюроли БТШ в развитии алкогольного делирия. Таким образом, весьма актуальным представляется поиск специфических маркеров нейродеструкциипри АД, что позволило бы прогнозировать исход психоза и своевременно корригировать лечебные мероприятия.

Цель исследования: изучение некоторых показателей нейродеструкции и нейрорепарации у больных с АД в зависимости от клинической тяжести психоза и их динамики в процессе терапии.

Материалы и методы. В исследование вошли 170 больных (142 мужчины и 28 женщин) с АД (рубрика F10.4 по МКБ-10). Тяжесть алкогольного психоза оценивали по выраженности психических, неврологических и соматовегетативных нарушений как клинически, так и с использованием специальных шкал. По степени тяжести психоза все больные были разделены на 3 группы: 1-я группа - пациенты с легким делирием (n=24), 2-я группа -с типичным делирием (n=117), 3-я группа -с тяжело протекающим делирием (n=29). Все пациенты получали традиционноеобщепринятое лечение, направленное на 3 основные цели: 1) дезинтоксикацию, включающую инфузионную терапию до 2 литров в сутки, предупреждение отека мозга с применением диуретиков, магния сульфата, спинно-мозговой пункции, нормализацию электролитного баланса, главным образом восполнение калия и магния, применение больших доз витаминов В1, В6, С; 2) вегетостабилизацию, направленную на устранение симпатикотонии с помощью диазепама, а также адреноблокаторов (анаприлин); 3) устранение постпсихотической астении с использованием витаминов В1, В6, С, ноотропов и нейрометаболических средств (пирацетам, пантогам, глиатилин, глицин), антиоксидантов (мексидол, милдронат). Продолжительность острого периода психоза на фоне лечения у разных больных составила от 2 до 4 суток.

Биохимические исследования включали в себя измерение в плазме крови методом твердофазного иммуноферментного анализа показателей нейродеструкции и нейрорепарации, а именно антител к миелинассоциированному гликопротеину (атМАГ) (реактивы фирмы «BUHLMAN», Швейцария), нейронспецифичной енолазы (НСЕ) (реактивы фирмы «CanAg», Швеция) и мозгового нейротрофического фактора (МНТФ) (реактивы фирмы «R&D», США). Для изучения изменений показателей атМАГ, НСЕ и МНТФ в процессе терапии мы измеряли их концентрацию в плазме крови у 62 больных (49 мужчин и 13 женщин) с типичным АД дважды: до лечения (при поступлении в стационар) и через 14 дней (после терапии). Контрольную группу в данном фрагменте исследования составили 23 здоровых человека (18 мужчин и 5 женщин).

Также нами были изучены некоторые показатели интенсивности перекисного окисления липидов (ПОЛ), состояния антиоксидантной защиты (АОЗ),реактивность внутриклеточного белка ферритина у больных с типичным АД и изменение этих показателей в процессе стандартной терапии. В данный фрагмент исследования вошли 15 человек с типичным АД; контрольную группу составили 10 здоровых. Измеряли в мембранах эритроцитов содержание конечных продуктов ПОЛ - оснований Шиффа (ОШ) спектрофлуорометрическим методом [Коган В. Е., 1986];показатели активности антиоксидантных ферментов - глутатионпероксидазы (ГПО), глутатионредуктазы (ГР) и супероксиддисмутазы (СОД) спектрофотометрическим методом [Карпищенко А. И., 2002]. Кроме того, измеряли концентрацию ферритина в плазме крови латексным турбодиметрическим методом с использованием реагентов фирмы «HUMAN»(Германия). Забор крови у каждого больного производился трижды: на высоте психоза (при поступлении в стационар), сразу после выхода из психоза (на 3-й день) и в период выздоровления (на 14-й день).

Результаты исследования были обработаны статистически, для оценки достоверности различий использовали t-критерий Стьюдента.

Результаты и обсуждение. Результаты исследования выявили значительные нарушения у больных с АД в процессах нейродеструкции и нейрорепарации (табл. 1).

Таблица 1. Показатели нейродеструкции и нейрорепарации у больных с АД

Примечание. 1 - Достоверные отличия от контрольной группы; 2 - достоверные отличия от группы легкого АД.

В общей группе АД была достоверно повышена концентрация атМАГ. Данное повышение было весьма значительным, показатели больных отличались от контрольных значений в 1,5 раза (p<0,001), что, вероятнее всего, свидетельствует о массивной демиелинизации в мозговой ткани при АД. Вместе с тем у больных с АД оказалась достоверно повышенной концентрация НСЕ (p<0,001), которую можно рассматривать в качестве маркера проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Наиболее значительным у больных с АД оказалось выраженное снижение содержания МНТФ, необходимого для нейрорепарации мозговой ткани. Показатели у больных были ниже контрольных значений в 2,8 раза (p<0,001).

При анализе глубины выявленных нарушений при различных вариантах АД оказалось, что в большей степени тяжесть психоза отражают показатели атМАГ и МНТФ. Показатель концентрации атМАГ при тяжелом делирии был максимально высоким и достоверно отличался от аналогичного параметра при легком АД (p<0,001). Концентрация МНТФ была наименьшей при тяжело протекающем психозе и также достоверно отличалась от таковой в группе легкого АД (p<0,001). По показателю НСЕ разные группы АД достоверно не отличались.

Данные по динамике показателей нейродеструкции и нейрорепарации у больных с типичным АД в процессе терапии представлены в таблице 2.

алкогольный делирия иммуннобиохимический

Таблица 2. Динамика показателей нейродеструкции и нейрорепарации у больных с типичным АД в процессе терапии

Примечание.1 - Достоверные отличия от контрольной группы; 2 - достоверные отличия от группы «АД до лечения».

В группе больных с типичным АД были выявлены те же закономерности, что и в общей группе АД: увеличение концентраций атМАГ, НСЕ и выраженное снижение уровня МНТФ. При повторном измерении указанных параметров через 14 дней терапии у больных, перенесших типичный АД, отмечалось лишь снижение концентрации в крови атМАГ с 266,2 до 193,2 (p<0,001). Содержание НСЕ и МНТФ в плазме крови больных с типичным АД через 14 дней терапии практически не изменилось.

Выявленная динамика в нейроиммунных параметрах в процессе стандартной терапии, вероятно, свидетельствует о стихании острого процесса мембранодеструкции в мозговой ткани, что находит отражение в снижении концентрации атМАГ. В то же время, несмотря на проводимое лечение, у больных, перенесших АД, сохраняются высокая проницаемость ГЭБ и выраженная недостаточность процессов нейрорепарации. Вероятно, для коррекции указанных нарушений необходимы более длительное время и соответствующая терапия, главным образом нацеленная на нейрометаболическую «поддержку» головного мозга.

Результаты исследования активности ПОЛ, состояния АОЗ и концентрации ферритина представлены в таблице 3.

Таблица 3. Интенсивность ПОЛ, состояние АОЗ и концентрация ферритина в крови больных с типичным АД в процессе терапии

Примечание. 1 - Достоверные отличия от группы «Контроль»; 2 - достоверные отличия от группы «Психоз»; 3 - достоверные отличия от группы «Выход».

У больных на высоте алкогольного психоза концентрация продуктов ПОЛ в эритроцитарных мембранах повышается более чем в 1,5 раза (p<0,001). Вместе с тем у них выявляется значительная недостаточность ферментных систем антирадикальной защиты. Активность ГПО и ГР у больных на высоте психоза была снижена в 2 раза, а активность СОД - в 1,5 раза по сравнению с контрольными значениями (p<0,001).

Непосредственно по выходу из психоза у больных отмечалось достоверное снижение концентрации ОШ с 2,67 до 2,18 (p<0,001). Показатели антиоксидантных ферментов ГПО и ГР практически не изменились, в то время как активность СОД достоверно увеличилась с 13,51 до 18,55, но не достигала контрольных значений (p<0,001).

В периоде выздоровления, через 14 дней терапии, концентрация ОШ у пациентов, перенесших АД, достоверно снизилась и достигала 1,98 (p<0,001). При этом уровня контрольных значений содержание ОШ в крови у больных все же не достигало (p<0,001). Показатели активности всех исследуемых антиоксидантных ферментов оставались без значимых изменений. Активность СОД продолжала быть достоверно более высокой, чем в состоянии психоза, однако не достигала уровня контрольных значений.

Концентрация ферритина в плазме крови больных с типичным АД более чем в 2 раза превышала контрольные значения (352,69 против 164,32, p<0,001), что свидетельствует о быстрой мобилизации внутриклеточных защитных белков в ответ на повреждение мозговой ткани при АД. В процессе терапии концентрация ферритина в крови больных постепенно снижалась и через 2 недели уже приближалась к контрольным значениям, что, вероятнее всего, отражает уменьшение остроты процесса мембранодеструкции.

Отмеченная динамика показателей ПОЛ, АОЗ и ферритина у больных с алкогольными делириями свидетельствует о стихании процессов липопероксидации на фоне лечения, что подтверждается снижением концентрации конечных продуктов ПОЛ, повышением активности СОД и уменьшением концентрации ферритина. Однако в результате двухнедельного лечения не происходит полной нормализации баланса в системе ПОЛ-АОЗ: уровень ОШ и активность СОД не достигают нормальных значений, а ГПО и ГР вообще не реагируют значительными изменениями своей активности. Полученные данные позволяют рекомендовать увеличение сроков терапии состояний постпсихотической астении после купирования АД с обязательным активным использованием антиоксидантов и нейрометаболических средств.

Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют рассматривать процессы мембранодеструкции в мозговой ткани при АД с участием аутоиммунных нарушений. При АД имеется выраженный дисбаланс в системе ПОЛ-АОЗ со смещением процессов в сторону интенсификации липопероксидации на фоне явно недостаточной антирадикальной защиты. По всей вероятности, усиленные свободнорадикальные процессы приводят к повышению проницаемости ГЭБ и образованию аутоантител к нейроспецифическим белкам. При этом отмечается быстрая мобилизация внутриклеточных защитных белков, в частности ферритина, в ответ на повреждение мозговой ткани. Ситуацию осложняет имеющаяся при АД выраженная недостаточность нейрорепарационных процессов и нейропластичности мозга, что подтверждается крайне низкой концентрацией у больных МНТФ. Представленные данные позволяют говорить о прямой зависимости выраженности нейроиммунных нарушений от тяжести клинического состояния больных. При этом наиболее показательными маркерами тяжести алкогольного делирия, по данным проведенного исследования, можно считать показатели атМАГ и МНТФ. Данные параметры могут быть использованы в целях прогнозирования динамики развития алкогольного делирияи его исходов, а также для своевременной коррекции терапии и профилактики постпсихотических деменций.

Литература

алкогольный делирия иммуннобиохимический

1. Говорин Н. В. Психопатологические нейровегетативные взаимоотношения в клинике алкогольного делирия : автореф. дис. … канд. мед. наук. - М., 1983.

2. Селедцов А. М. Корреляции между характером психоорганических расстройств и состоянием системы окисления липидов в динамике течения различных видов наркотоксикоманий и алкоголизма // Вопр. наркологии. - 1994. - №2. - C. 33--37.

3. Черенько В. Б. Состояние системы иммунитета у больных алкоголизмом с экзогенно-органическими поражениями головного мозга : автореф. … дис. канд. мед. наук. - Томск, 1994.

4. Ветлугина Т. П., Бохан Н. А. Механизмы реализации терапевтического эффекта иммуномодулятора галавита при комплексной терапии алкоголизма //Наркология. - 2005. - № 10. - С. 40--44.

5. Гамалея Н. Б. Иммунопатология и иммунокоррекция у наркологических больных (сообщение 1) // Сибирский вестникпсихиатрииинаркологии. - 2008. - №1. - С. 63--69.

6. Bonhomme V., Hans P., Collette I., Moonen G. Neuron-specific enolase as a marker of in vitro neuronal damage. Part III. Investigation of the astrocyte protective effect against keinate-induced neurotoxicity // J. Neurosurg. Anesthesiol. - 1993. - V. 2. - P. 9--22.

7. Miller M. W., Mooney S. M. Chronic exposure to ethanol alters neurotrophin content in the basal forebrain-cortex system in the mature rat: effects on autocrine-paracrine mechanisms // J.Neurobiol. - 2004. - Sep. - V. 60, № 4. - P. 490--498.

8. Пономарев А. Д. Анализ иммуномодулирующих эффектов белков теплового шока 70 кДа : автореф. дис. … канд. мед. наук. - М., 2005. - 26 с.

9. Галанкин Л. Н., Ливанов Г. А., Буров В. В. Алкогольный делириозный шок. - Спб., 2004. - 215 с.

10. Bashelet M., Abrie S., Poula B. S. Macrophages and heat shock proteins // Res. Immunol. - 1998. - V. 149. - P. 727--732.

11. Droge Wulf. Free Radicals in the physiological control of cell function // Physiol Rev. - 2002. - V. 82. - P. 47--95.

12. Сумная Д. Б. Изучение динамики про- и противо воспалительных гуморальных факторов в спинно-мозговой жидкости и периферической крови в остром периоде черепно-мозговой травмы (экспериментально-клин. исследования) :автореф.дис. …д-ра мед. наук. - Челябинск, 2003.

13. Ивашкина С. Г. Иммунохимическое определение ферритина и его клинико-лабораторное значение при ряде патологических состояний: автореф. дис.... канд. мед. наук. - М., 1998. - 30с.

14. Connor J. R. A histochemical study of iron, transferrin, and ferritin in Alzheimer's diseased brains // J. Neurosci. Res. - 1992. - Vol. 31, №1. - P. 75--83.

15. Коган В. Е. Проблемы анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов: итоги науки и техники. - М., 1986. - 248 с.

16. Медицинские лабораторные технологии : справочник / под ред. А. И. Карпищенко. - СПб. : Интермедика, 2002. - 600 с.

Размещено на Allbest.ru