Гендерные особенности окислительной модификации белков плазмы крови больных алкоголизмом позднего возраста

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГБОУ ВПО «Челябинская ГМА» Минздрава России

ГЕНДЕРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ОКИСЛИТЕЛЬНОЙ МОДИФИКАЦИИ БЕЛКОВ ПЛАЗМЫ КРОВИ БОЛЬНЫХ АЛКОГОЛИЗМОМ ПОЗДНЕГО ВОЗРАСТА

Мингазов А.Х., Кривулин Е.Н.,

Бабин К.А., Шатрова Ю.М.,

Виноградов Д.Б.

Челябинск

Аннотация

алкоголизм гендерный белок синдром

С целью выявления гендерных особенностей свободно-радикальных процессов при алкоголизме позднего возраста проведено клинико-лабораторное обследование 52 пациентов женского и мужского пола в возрасте 60-80 лет с алкоголизмом IIб-IIIа стадии. Особенностью обследованной когорты пациентов можно считать активацию свободно-радикального окисления, проявившуюся усилением окислительной модификации белков плазмы крови при снижении антиоксидантной защиты. Выраженность процесса карбонилирования белков имеет взаимосвязь с тяжестью проявлений абстинентного синдрома и более выражена у пациентов женского пола. Ключевые слова: алкоголизм позднего возраста, окислительная модификация белков.

Annotation

GENDER CHARACTERISTICS OF BLOOD PLASMA OXIDATIVE PROTEIN MODIFICATION AMONG OLDER DRINKERS. Mingazov А., Krivulin Е., Babin K., Shatrova Y., Vinogradov D. Chelyabinsk SMA of Ministry of Healthcare of RF. 454092, Chelyabinsk, Vorovsky's Street, 64. In order to identify gender characteristics of free radical processes among older drinkers there was held a clinical laboratory research. There participated 52 patients at the age of 60--80 suffering from IIb-IIIа stage of alcohol abuse. The characteristic feature of the studied cohort is free radical oxidation enhancement which is evident in increase of plasma protein modification in the presence of anti-oxidative defense increment. Besides protein carbonilation intensity is relative to alcohol withdrawal syndrome severity and more evident in cases of female alcohol abuse. Key words: alcohol abuse among older people, oxidative protein modification.

Актуальность

Происходящие социально-экономические изменения последних десятилетий привели к обострению проблемы алкогольной зависимости у лиц позднего (старше 60 лет) возраста [Егоров А. Ю., 2006; Бохан Н. А., Семке В. Я., Мандель А. И., 2006; Мингазов А. Х., Бохан Н. А., Кривулин Е. Н., 2012].

Приводимые в специальной литературе данные об увеличении в общем составе населения старших возрастных групп сделали проблему алкоголизма в позднем возрасте одной из актуальных в геронтонаркологии. Злоупотребление алкоголем в пожилом возрасте может начаться при относительно меньшей массивности и регулярности, чем в трудоспособных возрастах. Это связывают с возрастным снижением содержания воды в организме [Vestal R., 1997], алиментарной недостаточностью, коморбидной психоневрологической [Бохан Н. А., 2002] и соматической патологией, развитием вторичных иммуннодефицитарных состояний [Иванова С. А., Ветлугина Т. П., Бохан Н. А., Эпштейн О. И., 2002], необходимостью иммунокоррекции [Ветлугина Т. П., Бохан Н. А., 2005]. Таким образом, возникает феномен хронической алкогольной интоксикации при относительно малом его потреблении. В связи с этим в последние годы чаще отмечаются факты «галопирующего» течения алкоголизма у пожилых.

По данным многочисленных исследователей, накопленных на сегодняшний день, процесс старения организма сопровождается неуклонным накоплением продуктов свободнорадикального повреждения макромолекул. Показано, что подобного рода изменения проявляются на молекулярном, клеточном, тканевом, системном уровнях [Бохан Н. А., Прокопьева В. Д., 2004; Harman D. et al., 2009], а интенсивность свободнорадикальных процессов во многом определяет развитие возрастных изменений, соматической патологии и продолжительность жизни [Junqueira V. B. et al., 2004].

Существует мнение, согласно которому основные объекты свободнорадикального окисления в процессе старения - белки [Hawkins C. L. et al., 2009]. Именно окислительная модификация белков (ОМБ) является одной из основных категорий возрастных повреждений макромолекул, обнаруженных в разных клетках, тканях и органах [Rattan S. I. et al., 2006]. Считается, что почти каждая третья молекула белка в клетке пожилых людей является неблагополучной вследствие ее окислительной модификации [Poon H. F. et al., 2004]. Неоднократно сообщалось о возрастном увеличении концентрации карбонилированных (окислительно-модифицированных) белков в миокарде, скелетной мускулатуре [Stadtman E., 2001], головном мозге [Floyd R. A., Hensley K., 2002], а также в плазме крови и эритроцитах [Mutlu-Turkoglu U. et al., 2003; Gil L. et al., 2006; Voss P., Siems W., 2006]. Поэтому одной из самых значимых проблем в гериатрических исследованиях на сегодняшний день является выявление конкретных причин окислительной модификации и накопления белков [Pandey K. B., Rizvi S. I., 2010] а измерение уровня окислительной модификации белков признано клинически значимым фактором для прогнозирования процесса возрастных заболеваний [Pandey K. B., Rizvi S. I., 2010].

Согласно современным данным, при алкоголизме также формируется состояние окислительного стресса [Болдырев А. А., 1998; Бохан Н. А., Прокопьева В. Д., 2004; Ярыгина Е. Г., Прокопьева В. Д. и др., 2010]. Выявлены корреляционные взаимосвязи между количеством ежедневно употребляемого алкоголя и плазменным уровнем окислительной модификации белков [Grattagliano I. et al., 1995]. Ряд исследователей указывает на процесс окислительной модификации белков как патохимическую основу изменений морфологии эритроцитов [Прокопьева В. Д., Бохан Н. А., Кондакова И. В., 2000; Tyulina O. V., Prokopieva V. D. et al., 2006], поражений печени [Rouach H., 1997; Бабанин А. А., 2008], головного мозга [Беленичев И. Ф. и др., 2011; Das S. K., 2007), миокарда (Индутный А. В., 2010] при хроническом употреблении алкоголя.

Окислительная модификация белков вызывает как минимум три типа изменений физико-химических свойств белковой молекулы: фрагментацию, агрегацию и подверженность протеолизу [Дубинина Е. Е., 1993, 1995; Зенков Н. К., 1993]. В результате происходит либо образование продуктов с высокой функциональной активностью, либо деструкция активных центров ферментов, либо модификация белковых молекул, что способствует усугублению клинической картины основного патологического состояния. Поскольку усиление окислительной модификации белков сопровождает как процесс старения, так и проявления алкогольной зависимости, целесообразным, с нашей точки зрения, является исследование особенностей окислительной модификации белка и ее вклада в развитие клинических проявлений алкогольного абстинентного синдрома у лиц позднего возраста, страдающих хроническим алкоголизмом.

Материал и методы

Проведено клинико-лабораторное обследование 52 больных мужского и женского пола, проходивших лечение в наркологических стационарах области за 2011--2012 гг. и состоящих на диспансерном учете с диагнозом «Психические и поведенческие расстройства, связанные с употреблением алкоголя (согласно МКБ-10 рубрики F10.2-10.7). С учетом гендерного фактора было выделено 2 группы наблюдения: 1-я группа (n=30) - мужчины старше 60 лет (средний возраст 65,5±5,2 года); 2-я группа (n=22) - женщины позднего возраста (средний возраст 64,9+4,2 года). По признаку возраста первого обращения к наркологу в каждой гендерной группе выделены по две подгруппы наблюдения: 1б (мужчины, n=12) и 2б (женщины, n=9) - впервые обратившиеся к наркологу после 60 лет, 1а (n=18) и 2а (n=13) - соответственно до исполнения 60 лет. Контрольную группу составили 20 условно здоровых лиц (средний возраст 63,3±1,9 года) мужского (средний возраст 65,1±3,2 года) и женского (средний возраст 65,3±2,7 года) пола.

Взятие крови для лабораторных исследований осуществлялось путем пункции кубитальной вены. В плазме крови по методике Е. Е. Дубининой и др. (1995) определяли уровень спонтанного и металл-катализируемого окисления белков. Метод оценки окислительной модификации белков основан на реакции взаимодействия окисленных аминокислотных остатков с 2,4-динитрофенилгидразином (2,4-дНФГ) с образованием 2,4-динитрофенилгидразонов. По данным автора метода, при 270 нм регистрируются алифатические альдегид-динитрофенил-гидра-зоны нейтрального характера, при 370 нм - алифатические кетон-динитрофенил-гидразоны нейтрального характера, при 430 нм - алифатические кетондинитрофенилгидразоны основного характера. Особенности синдрома отмены у обследованного контингента больных изучались с помощью шкалы клинической оценки алкогольного абстинентного синдрома (CIWA-Ar).

Результаты обрабатывались общепринятыми методами вариационной статистики и выражались в виде среднеарифметической (М) и её стандартной ошибки (m). Статистически значимые различия между несколькими группами определялись с помощью критерия Краскелла-Уолиса (Kruskal-Wallis). Для определения статистически значимых различий между двумя сравниваемыми группами использовали критерий Манна-Уитни (U). Различия считали значимыми при р0,05. Статистические взаимосвязи изучали при помощи непараметрического корреляционного анализа, выполняя расчёт коэффициентов корреляции рангов по Спирмену (R_s).

Результаты и их обсуждение

Для выявления общих закономерностей по уровню окислительной модификации белков у лиц с алкоголизмом позднего возраста был произведен статистический анализ исследованных параметров. Выявлено увеличение уровня окислительной модификации белков вне зависимости от пола пациентов и длительности заболевания, проявившееся статистически значимым увеличением содержания алифатических альдегид - динитрофенилгидразонов с 0,379±0,028 ммоль/г белка в контрольной группе до 0,449±0,031 ммоль/г белка в группе исследования (р=0,031). Указанная категория динитрофенилгидразонов чаще всего образуется при окислительной модификации радикалов аминокислотных остатков аргинина, лизина, аланина (Дубинина Е. Е., 2006).

Содержание других категорий динитрофенилгидразонов также имело тенденцию к увеличению. Таким образом, пациенты, страдающие алкоголизмом позднего возраста, отличались от контрольной группы повышенным уровнем окислительной модификации белка в плазме крови.

Особенностью окислительной модификации белков у мужчин, страдающих алкоголизмом позднего возраста, является статистически значимое увеличение содержания как спонтанного, так и металл-катализируемого окисления белков (табл.).

Таблица

Уровень окислительной модификации белков плазмы крови у пациентов с алкогольной зависимостью позднего возраста

Примечание. В 1-м столбце приведен показатель: 1 - Адфг, ЕД/г белка; 2 - АКдфг (н), ммоль/г белка; 3 - АКдфг (о), ммоль/г белка; 4 - ААдфг, ЕД/г белка (индукция Fe²⁺/H₂O₂); 5 - АКдфг (н), моль/г белка (индукция Fe²⁺/H₂O₂); 6 - АКдфг (о), ммоль/г белка (индукция Fe²⁺/H₂O₂). ААдфг - алифатические альдегид-динитрофенилгидразоны; АКдфг (н) - алифатические кетон-динитрофенилгидразоны нейтрального характера; АКдфг(о) - алифатические кетон-динитрофенилгидразоны основного характера. * - Статистически значимые отличия от соответствующих показателей контрольной группы. ** - Статистически значимые различия между подгруппами «а» и «б»: 1б (мужчины, n=12) и 2б (женщины, n=9) - пациенты, впервые обратившиеся к наркологу после 60 лет, подгруппы 1а (n=18) и 2а (n=13) - до исполнения 60 лет

Помимо патохимических изменений, выявленных на общей выборке пациентов, статистически значимо увеличилось содержание алифатических кетон-динитрофенилгидразонов основного характера продуктов, являющихся маркерами процессов фрагментации и белковых молекул по сравнению с контрольной группой. Усиление металл-катализируемого окисления белков свидетельствует об ограничении антиоксидантной защиты у данной категории пациентов. При статистическом анализе уровней ОМБ среди женщин, страдающих алкогольной зависимостью позднего возраста, также вывялено статистически значимое усиление спонтанного и металл-катализируемого окисления белков. Однако, в отличие от мужчин, наблюдалось увеличение содержания только алифатических альдегид-динитрофенилгидразонов.

Окислительная модификация белков плазмы крови также зависит и от длительности заболевания, как у мужчин, так и у женщин. Показано, что у женщин, впервые обратившихся за наркологической помощью до исполнения 60 лет, содержание всех исследованных категорий динитрофенилгидразонов в плазме крови было статистически значимо выше (табл.), чем в аналогичной группе пациенток, у которых алкогольная зависимость сформировалась после достижения 60-летнего возраста. Это говорит о прямой взаимосвязи между длительностью алкогольной зависимости и уровнем окислительного стресса. Интересно отметить, что у мужчин данная зависимость имела обратный характер: с увеличением длительности заболевания снижался уровень окислительной модификации белков (табл.).

Как было указано выше, процессы карбонилирования белков вносят значимый вклад в клиническое течение как основного заболевания, так и сопутствующей патологии, во многом определяя их особенности. В группе мужчин, страдающих алкогольной зависимостью, были выявлены прямые корреляционные взаимосвязи между уровнем алифатических кетон-динитрофенилгидразонов и выраженностью ориентировки и нарушением ясности сознания (R_s=0,48, р=0,029), а также с визуальными нарушениями (R_s=0,62, р=0,003), установленными по шкале клинической оценки алкогольного абстинентного синдрома CIWA, что демонстрирует вклад окислительной модификации белков в развитие клинических проявлений абстиненции. Среди женщин, страдающих алкогольной зависимостью, выявлены прямые корреляционные взаимосвязи между уровнями ОМБ и тревоги (R_s=0,54, р=0,03), а также головной боли (R_s=0,65, р=0,005). Следует отметить, что корреляционные взаимосвязи между уровнями ОМБ и головной болью у мужчин были обратными (R_s=-0,58, р=0,006).

Таким образом, при алкоголизме позднего возраста происходит активация окислительной модификации белов, которая ассоциируется с ограничением антиоксидантной защиты и имеет гендерные различия, которые проявляются накоплением различных продуктов окислительной модификации белка, а также различной зависимостью между длительностью заболевания и интенсивностью окислительной деструкции белков, что указывает на качественные различия в патохимии изучаемых процессов у мужчин и женщин. Выявленные корреляционные взаимосвязи убедительно демонстрируют вклад окислительной модификации белков в клинические проявления алкогольного абстинентного синдрома, с одной стороны, и гендерные различия между указанными взаимосвязями - с другой.

Исходя из полученных данных, представляются целесообразными исследования по разработке медикаментозных методов коррекции окислительной модификации белков у пациентов с алкоголизмом позднего возраста, учитывающей особенности течения заболевания и пол пациента. Накопленный на сегодняшний день клинический опыт свидетельствует об их перспективности (Ярыгина Е. Г., Прокопьева В. Д. и др., 2010; Беленичев И. Ф., 2011; Fusco D., 2007).

Литература

1. Бабанин А. А., Семенова Т. В., Захарова А. Н., Нестеров Е. Н. Процессы окислительной модификации белков при алкогольном поражении печени // Таврический медико-биологический вестник. 2008. Т. 12, № 1 (45). С. 110--114.

2. Беленичев И. Ф., Колесник Ю. М., Павлов С. В., Абрамов А. В., Бухтиярова Н. В. Митохондриальная дисфункция при церебральной патологии. Нейропротекция Цереброкурином // Международный неврологический журнал. 2008. № 4 (20). С. 23--29.

3. Болдырев А. А. Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине. М.: Изд-во МГУ, 1998. 320 с.

4. Бохан Н. А. Клиническая гетерогенность алкоголизма и коморбидность: парадигма мультиаксиальной сопряженности проблем // Наркология. 2002. № 2. С. 1--37.

5. Бохан Н. А., Семке В. Я., Мандель А. И. Наркологическая ситуация и психическое здоровье населения: региональные тренды десятилетия // Психическое здоровье. 2006. № 1. С. 32--39.

6. Бохан Н. А., Прокопьева В. Д. Молекулярные механизмы влияния этанола и его метаболитов на эритроциты in vitro и in vivo. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2004. 150 с.

7. Ветлугина Т. П., Бохан Н. А. Механизмы реализации терапевтического эффекта иммуномодулятора галавита при комплексной терапии алкоголизма // Наркология. 2005. № 10. С. 40--45.

8. Дубинина Е. Е., Шугалей И. В. Окислительная модификация белков // Успехи современной биологии. 1993. № 1. С. 71--79.

9. Дубинина Е. Е., Бурмистров С. О., Ходов Д. А. и др. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека, метод её определения // Вопросы мед. химии. 1995. № 41. С. 24--26.

10. Егоров А. Ю. Алкоголизм в позднем возрасте: гендерный аспект // Журнал неврологии и психиатрии. 2006. Т. 106, вып. 9. С. 16--21.

11. Зенков Н. К., Меньшикова Е. Б. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах // Успехи современной биологии. 1993. № 3. С. 286--296.

12. Индутный А. В. Патохимические особенности и факторы повреждения сердца при сочетании сахарного диабета с хронической интоксикацией алкоголем: автореф. дис. … д-ра мед. наук. Челябинск, 2010.

13. Иванова С. А., Ветлугина Т. П., Бохан Н. А., Эпштейн О. И. Иммунобиология аддиктивных расстройств: механизмы психонейроиммуномодуляции // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2002. № 1.С. 52--54.

14. Мингазов А. Х., Бохан Н. А., Кривулин Е. Н. Факторы формирования алкоголизма в позднем возрасте // Неврологический вестник. 2012. Т. XLIV, вып. 2 - С. 10--16.

15. Прокопьева В. Д., Бохан Н. А., Кондакова И. В. Влияние этанола и ацетальдегида на микровязкость мембран эритроцитов больных алкоголизмом на разных этапах лечения // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. М.:Изд-во РАМН, 2000. Т. 129. Приложение 1. С. 90--93.

16. Солонский А. В., Прокопьева В. Д., Бохан Н. А. Структурно-функциональные особенности мембран клеток крови и мозга при алкогольной интоксикации // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2006. № 3. С. 36--39.

17. Ярыгина Е. Г., Прокопьева В. Д., Аржаник М. Б., Молькина Л. Г., Бохан Н. А. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности применения севитина у больных алкоголизмом на этапе формирования ремиссии // Сибирский медицинский журнал. 2010. Т. 25, № 4. Вып. 1. С. 84--88.

18. Das S. K., Hiran K. R., Mukherjee S., Vasudevan D. M. Oxidative stress is the primary event: effects of ethanol consumption in brain // Indian Journal of Clinical Biochemistry. 2007. V. 22 (1). P. 99--104.

19. Floyd R. A., Hensley K. Oxidative stress in brain aging. Implications for therapeutics of neurodegenerative diseases. // Neurobiol. Aging. 2002. V. 23. P. 795--807.

20. Fusco D., Colloca G., Lo Monaco M., Cesari M. Effects of antioxidant supplementation on the aging process // Clinical Interventions in Aging. 2007. V. 2 (3). Р. 377--387.

21. Gil L., Siems W., Mazurek B., Gross J., Schroeder P., Voss P., Grune T. Age associated analysis of oxidative stress parameters in human plasma and erythrocytes // Free Radic. Res. 2006. V. 40. P. 405--505.

22. Grattagliano I., Vendemiale G., Didonna D., Errico F., Bolognino A., Pistone A., Cofano M., Signorile A., Ciannamea F., Altomare E. Oxidative modification of proteins in chronic alcoholics // Boll. Soc. Ital. Biol. Sper. 1995. Jul.--Aug. V. 71 (7--8). P. 189--195.

23. Harman D. Origin and evolution of the free radical theory of aging: a brief personal history, 1954-2009 // Biogerontology. 2009. P. 9234--9242.

24. Hawkins C. L., Morgan P. E., Davies M. J. Quantification of protein modification by oxidants // Free Radic. Biol. Med. 2009. V. 46. P. 965--988.

25. Junqueira V. B., Barros S. B., Chan S. S., Rodrigues L., Giavarotti L., Abud R. L., Deucher G. P. Aging and oxidative stress // Mol. Aspects Med. 2004. V. 25. P. 5--16.

26. Mutlu-Turkoglu U., Ilhan E., Oztezcan S., Kuru A., Aykac-Toker G., Uysal M. Age-related increase in plasma malondialdehyde and protein carbonyl levels and lymphocyte DNA damage in elderly subjects // Clin. Biochem. 2003. V. 36. P. 397--400.

27. Pandey K. B., Rizvi S. I. Markers of oxidative stress in erythrocytes and plasma during aging in humans // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2010. V. 3, № 1. P. 2--12.

28. Poon H. F., Calabrese V., Scapagnini G., Butterfield D. A. Free radicals and brain aging // Clin. Geriatr. Med. 2004. V. 20. P. 329--359.

29. Rattan S. I. Theories of biological aging: Genes, proteins and free radicals // Free Radic. Res. 2006. V. 40. P. 10--12.

30. Rouach H., FAtaccioli V., Entil M., French S. W. Effect of Chronic Ethanol Feeding on Lipid Peroxidation and Protein Oxidation in Relation to Liver Pathology // Hepatology. 1997. V. 25, № 2. P. 351--355.

31. Stadtman E. Protein oxidation in aging and agerelated diseases // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2001. V. 298. P. 22--38.

32. Tyulina O. V., Prokopieva V. D., Boldyrev A. A., Johnson P. Erythrocyte and plasma protein modification in alcoholism: A possible role of acetaldehyde // Biochimica et Biophysica Acta. 2006. V. 1762, № 5. P. 558--563.

33. Vestal R., McGuire E., Tobin J., Anders R., Norris M., Mesey E. Aging and alcohol metabolism // CI. Pharmacology and Therapeutics. 1987. V. 45. P. 343--354.

34. Voss P., Siems W. Clinical oxidation parameters of aging // Free Radic. Res. 2006. V. 40. P. 1339--1349.

Транслитерация русских источников

1. Babanin A. A., Semenova T. V., Zaharova A. N., Nesterov E. N. Protsessyi okislitelnoy modifikatsii belkov pri alkogolnom porazhenii pecheni // Tavricheskiy mediko-biologicheskiy vestnik. 2008. T. 12, N 1 (45). S. 110--114.

2. Belenichev I. F., Kolesnik Yu. M., Pavlov S. V., Abramov A. V., Buhtiyarova N. V. Mitohondrialnaya disfunktsiya pri tserebralnoy patologii. Neyroprotektsiya Tserebrokurinom // Mezhdunarodnyiy nevrologicheskiy zhurnal. 2008. N 4 (20). S. 23--29.

3. Boldyirev A. A. Karnozin. Biologicheskoe znachenie i vozmozhnosti primeneniya v meditsine. M.: Izd-vo MGU, 1998. 320 s.

4. Bohan N. A. Klinicheskaya geterogennost alkogolizma i komorbidnost: paradigma multiaksialnoy sopryazhennosti problem // Narkologiya. 2002. N 2. S. 1--37.

5. Bohan N. A., Semke V. Ya., Mandel A. I. Narkologicheskaya situatsiya i psihicheskoe zdorove naseleniya: regionalnyie trendyi desyatiletiya // Psihicheskoe zdorove.2006. N 1. S. 32--39.

6. Bohan N. A., Prokopeva V. D. Molekulyarnyie mehaniz-myi vliyaniya etanola i ego metabolitov na eritrotsityi in vitro i in vivo. Tomsk: Izd-vo Tom. un-ta, 2004. 150 s.

7. Vetlugina T. P., Bohan N. A. Mehanizmyi realizatsii terapevticheskogo effekta immunomodulyatora galavita pri kompleksnoy terapii alkogolizma // Narkologiya. 2005. N 10. S. 40--45.

8. Dubinina E. E., Shugaley I. V. Okislitelnaya modifikatsiya belkov // Uspehi sovremennoy biologii. 1993. N 1. S. 71--79.

9. Dubinina E. E., Burmistrov S. O., Hodov D. A. i dr. Okislitelnaya modifikatsiya belkov syivorotki krovi cheloveka, metod eyo opredeleniya // Voprosyi med. himii. 1995. N 41. S. 24--26.

10. Egorov A. Yu. Alkogolizm v pozdnem vozraste: gender-nyiy aspekt // Zhurnal nevrologii i psihiatrii. 2006. T. 106, vyip. 9. S. 16--21.

11. Zenkov N. K., Menshikova E. B. Aktivirovannyie ki-slorodnyie metabolityi v biologicheskih sistemah // Uspehi sovremennoy biologii. 1993. N 3. S. 286--296.

12. Indutnyiy A. V. Patohimicheskie osobennosti i faktoryi povrezhdeniya serdtsa pri sochetanii saharnogo diabeta s hronicheskoy intoksikatsiey alkogolem: avtoref. dis. … d-ra med. nauk. Chelyabinsk, 2010.

13. Ivanova S. A., Vetlugina T. P., Bohan N. A., Epshteyn O. I. Immunobiologiya addiktivnyih rasstroystv: mehanizmyi psihoneyroimmunomodulyatsii // Sibirskiy vestnik psihiatrii i narkologii. 2002. N 1. S. 52--54.

14. Mingazov A. H., Bohan N. A., Krivulin E. N. Faktoryi formirovaniya alkogolizma v pozdnem vozraste // Nev-rologicheskiy vestnik. 2012. T. XLIV, vyip. 2 - S. 10--16.

15. Prokopeva V. D., Bohan N. A., Kondakova I. V. Vliyanie etanola i atsetaldegida na mikrovyazkost membran eritrotsitov bolnyih alkogolizmom na raznyih etapah lecheniya // Byulleten eksperimentalnoy biologii i meditsinyi. M.:Izd-vo RAMN, 2000. T. 129. Prilozhenie 1. S. 90--93.

16. Solonskiy A. V., Prokopeva V. D., Bohan N. A. Strukturno-funktsionalnyie osobennosti membran kletok krovi i mozga pri alkogolnoy intoksikatsii // Sibirskiy vestnik psihiatrii i narkologii. 2006. N 3. S. 36--39.

17. Yaryigina E. G., Prokopeva V. D., Arzhanik M. B., Molkina L. G., Bohan N. A. Randomizirovannoe platsebo-kontroliruemoe issledovanie effektivnosti primeneniya sevitina u bolnyih alkogolizmom na etape formirovaniya remissii // Sibirskiy meditsinskiy zhurnal. 2010. T. 25, N 4. Vyip. 1. S. 84--88.

Размещено на Allbest.ru