Феномен коморбидности депрессии и коронарной болезни в свете современных достижений генетики

Размещено на http://www.allbest.ru/

Феномен коморбидности депрессии и коронарной болезни в свете современных достижений генетики

Лебедева Е.В., Гуткевич Е.В.¹, Иванова С.А.¹, Счастный Е.Д.¹, Симуткин Г.Г.¹, Семке В.Я.¹, Сергиенко Т.Н.², Шмиголь М.В.¹, Рядовая Л.А.¹, Репин А.Н.²

¹ ФГБУ «НИИ психического здоровья» СО РАМН

² ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН

Современные генетические исследования депрессии и коронарной болезни укрепляют уверенность, что у этой соболезненности имеется общая генетическая основа. Это данные близнецовых исследований, изучения полиморфизмов генов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), транспортера серотонина и G-белка. Наиболее доказательными являются метааналитические, а также полногеномные ассоциативные исследования.

Ключевые слова: депрессия, коронарная болезнь сердца, коморбидность, близнецовые исследования, полиморфизмы генов ангиотензинпревращающего фермента, транспортера серотонина и G-белка.

генетический депрессия коронарный болезнь

phenomenon of co-morbid depression and coronary artery disease within current achievements of genetics (review). Lebedeva E. V.¹, Gutkevich E. V.¹, Ivanova S. A.¹, Schastnyy E. D.¹, Simutkin G. G.¹, Semke V. Ya.¹, Sergienko T. N.², Shmigol M. V.¹, Ryadovaya L. A.¹, Repin A. N. ². Mental Health Research Institute SB RAMSci. 634014, Tomsk, Aleutskaya Street, 4. Cardiology Research Institute SB RAMSci. 634012, Tomsk, Kievskaya Street, 111a. Current genetic studies of depression and coronary heart disease strengthen confidence that this co-morbidity has a common genetic basis. This is data of twin studies, studies of gene polymorphisms of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, serotonin transporter and G-protein. Meta-analytic and genome association studies are the most conclusive ones. Key words: depression, coronary heart disease, comorbidity, twin studies, polymorphisms of angiotensin-converting enzyme of the serotonin transporter and G-protein.

В настоящее время интерес к проблеме расстройств депрессивного спектра и различных сердечно-сосудистых заболеваний определяется их широкой распространенностью, социальной значимостью и результатами многочисленных клинико-динамических и биологических исследований, свидетельствующих об общности некоторых механизмов данных состояний (1, 2). Данные сибирских ученых также свидетельствуют о феномене коморбидности депрессивных расстройств и коронарной болезни (3, 4, 5, 6).

О полипатии и феномене ко- и полиморбидности говорят, когда пациент одновременно страдает несколькими заболеваниями. Глобальные эпидемиологические исследования заболеваний человека в последние годы дали множество результатов, среди которых есть три важнейших наблюдения: 1) всего лишь 30 хронических заболеваний составляют 65 % всех болезней, которыми страдает человек, с учетом заболеваемости и смертности в современных популяциях; 2) полипатия характерна для клинической картины заболеваний современных пациентов. У больных старше 65 лет зачастую наблюдается более 10 близкородственных заболеваний; совместное протекание болезней чаще встречается у женщин, чем у мужчин, во всех возрастных группах; 3) генетико-эпидемиологические исследования частых многофакторных заболеваний указывают на то, что в их возникновении и развитии существенную роль играют наследственные факторы.

Термин «полипатия» обозначает различные сочетания заболеваний и синдромов у одного пациента, включая случайно возникшие состояния (травмы, ятрогенные болезни и т. д.). Однако существуют особые случаи полипатии, которые объединены под общим названием «синтропии», предложенным немецкими педиатрами M. Pfaundler и L. von Seht (цит. по 7). Они определили синтропию как «взаимную склонность и притяжение» двух заболеваний, а «взаимное отталкивание» они назвали дистропией. По мнению тех же авторов, любой синдром может рассматриваться в качестве синтропии, поскольку он подразумевает селективное сродство тех признаков, из которых он состоит. Еще одна особенность общности патологических состояний - это синхрония, т. е. одновременное появление двух заболеваний. Уже достаточно изучены следующие синтропные заболевания: сердечно-сосудистые, иммунозависимые, эндокринные заболевания, а также различные виды зависимостей и психические расстройства (униполярные депрессивные и биполярные аффективные расстройства (8).

В последние десятилетия генетика многофакторных заболеваний человека стремительно развивается, при этом неизменно актуальными остаются классические генетические методы - изучение родословных (9), близнецовый метод (10, 11). Используется поиск причины нарушений, связанной с каким-либо одним геном у больных или членов их семей с определенным наследственным заболеванием (одно-нуклеотидный полиморфизм, single nucleotide polymorphism, SNP) (12, 13). Кроме того, ученые стали искать генетические причины болезней принципиально иным методом: исследованием генетических ассоциаций (genetic association studies, GAS). Приведены данные о связях генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний с продолжительностью жизни (14). Подробно описываются все известные гены и нуклеотидные полиморфизмы при отдельных видах физиологических сдвигов и цереброваскулярной патологии (15). Проводятся полногеномные исследования (genome-wide association studies, GWAS). Последние полногеномные исследования большой рекуррентной депрессии в генетических изолятах с помощью кросс-популяционного подхода позволили выявить спектр геномных локусов и генов-кандидатов в них, вовлеченных в патогенез многофакторного заболевания (17). Общедоступным исследовательским ресурсом является HuGe navigator, позволяющий выявить гены, участвующие в развитии 7 болезней, относящихся к сердечно-сосудистому континууму. Ресурс HuGe navigator дает доступ к постоянно обновляемой базе данных по эпидемиологии человека, в которой также содержатся данные по популяционной встречаемости генетических вариантов, связям «болезнь - ген», взаимодействиям между генами и окружающей средой, а также результаты генетических тестов. Этот ресурс обеспечивается эпидемиологической сетью генома человека (Human Genome epidemiology network, HuGenet™), добровольной международной коллаборацией, которая имеет целью оценивать влияние изменений генома человека на здоровье и ход болезней на популяционном уровне. Постгеномные исследования позволили выявить механизмы регуляции активности генов, вовлеченных в атеросклероз, его осложнения, а также сочетания с другими заболеваниями, постулируют необходимость изучения эпигенетических модификаций генома, включающих метилирование ДНК, трансформации гистоновых белков и РНК-опосредованные механизмы, в тканях при патологическом процессе (18). Современные исследования открывают новые возможности персонифицированной медицины, когда врачи будут анализировать ДНК пациентов и на основе результатов решать, какие лекарства лучше всего соответствуют их генным полиморфизмам. Высокотехнологичные генетические исследования позволяют изучать и такое явление, как полипатия (19).

При оценке глобального бремени болезней ВОЗ отметила, что ишемическая болезнь сердца (ИБС) и депрессия - первая и вторая причины инвалидности в развитых странах (20). К 2020 г. данная тенденция будет наблюдаться во всех странах. Многие люди страдают от этих двух заболеваний. Каков же механизм коморбидности этих расстройств: одновременное появление двух независимых заболеваний или результат общих биологических механизмов, синтропии?

Уже достаточно данных о том, что состояния с различной клинической картиной могут быть этиопатогенетически связаны (нейросифилис и сердечный сифилис, дефицит тиамина). Нейросифилис является единственной нозологической единицей среди психических расстройств, у которой известен этиопатогенетический механизм. Мозговой инсульт и инфаркт миокарда до некоторых пор казались разными заболеваниями, однако в настоящее время известно, что в их основе лежит один и тот же патогенетический механизм: атеросклероз. В последние десятилетия была проведена серия эпидемиологических и клинических исследований, демонстрирующих повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, утяжеление течения и смертности от ИБС при депрессии (21, 22), а также более высокую распространенность депрессии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем в общей популяции (23). Ассоциация остается достоверной даже после учета факторов риска, а лечение антидепрессантами снижает риск развития ИБС (24, 25), поэтому ее диагностика и лечение чрезвычайно важны. Таким образом, психические расстройства и болезни сердца могут быть разными проявлениями одного и того же биологического субстрата. На молекулярном уровне это может объясняться синергией между продуктами деятельности различных генов или между генными продуктами и факторами окружающей среды. Генетический риск, таким образом, может меняться: эффекты гена могут усиливать влияние окружающей среды или метаболических факторов на конечный фенотип, а не влиять непосредственно на риск заболевания (26).

Хотя до полного понимания механизмов, лежащих в основе сердечных заболеваний и депрессии, еще далеко, некоторые из них уже достаточно изучены. К ним относятся: повышенная активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и норадренергической систем, снижение вариабельности ритма сердца, ишемия миокарда желудочков и нестабильность в ответ на психологический стресс и нарушения реактивности тромбоцитов. http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=ru&langpair=en%7Cru&rurl=translate.google.ru&u=http://www.nature.com/mp/journal/v7/n10/full/4001293a.html&usg=ALkJrhisl7rTm26_dqQhi5BYwe9zTZfWcg - bib2 Кроме того, депрессия связана с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как гиперхолестеринемия, ожирение, диабет, гипертония и курение. Повышенный уровень гомоцистеина в плазме, низкое потребление и уменьшение уровня омега-3 жирных кислот также может быть общими факторами риска развития депрессии и сердечно-сосудистых заболеваний. Существует все больше доказательств участия ренин-ангиотензиновой системы и в регуляции аффекта. G-белки и система вторичных мессенджеров также участвуют в патофизиологии аффективных расстройств и сердечно-сосудистых заболеваний (27).

Итак, какие же гены ответственны за развитие депрессии и ИБС? Используя разные методы и подходы, ученые выстроили целый ряд генов-кандидатов. K. S. Kendler et al. (2009) для уточнения механизмов депрессивных расстройств и ИБС исследовали 30 374 шведских близнецов, средний возраст 57 лет. Расстройство настроения было диагностировано во время консультации, а ИБС - на основании медицинской документации и свидетельства о смерти. На протяжении жизни связь между расстройствами настроения и ИБС была слабой (при использовании анализа Кокса начало ИБС соотносится с отношением рисков для аффективного расстройства 2,83 и 1,75). Эти риски увеличивались, если диагноз ИБС был ограничен инфарктом миокарда. Возникновение расстройств настроения одновременно увеличивало риск развития ИБС. Постоянный риск ИБС был тесно связан с тяжестью и рекуррентностью депрессии. Двойные модели объяснили коморбидность между расстройствами настроения и ИБС: у женщин - в основном общими генетическими эффектами, хотя генетическая корреляция была мала (0,16), а у мужчин генетическая связь прослеживалась только у более молодых лиц, в пожилом возрасте источник коморбидности был связан с воздействием окружающей среды. J. M. McCaffery et al. (2006) также рассмотрели имеющиеся литературные данные близнецовых и семейных исследований для изучения общего генетического вклада в коморбидность депрессии и ИБС. Предполагались два основных патофизиологических механизма, лежащих в основе взаимосвязи между этими двумя заболеваниями: воспалительный процесс и метаболизм серотонина. В близнецовых исследованиях как депрессия, так и ИБС рассматриваются как наследственные заболевания. Обнаружена работа по изучению близнецов, где депрессия и ИБС рассматривались совместно: корреляция составила 0,42 (11). Предполагается, что почти 20 % изменчивости депрессивных симптомов и коронарной болезни были обусловлены общим генетическим фактором. Хотя можно предположить, что генетические вариации, связанные с серотониновым обменом и воспалением, могут быть общими для депрессии и ИБС, традиционно генетические вариации, связанные с воспалением, чаще рассматривались при ИБС, генетические же вариации, ассоциированные с серотонином, рассматривались в отношении депрессии (11, 28).

Пациенты с ИБС, которые носят короткий аллель (S) гена переносчика серотонина, имеют значительно более высокий уровень депрессии и стресса, чем те, кто гомозиготны по длинному аллелю (29). Кроме того, пациенты с ИБС, которые несут S аллель функционального полиморфизма гена переносчика серотонина, также имеют более высокую 24-часовую экскрецию норадреналина, чем те, которые имеют два длинных аллеля (L/L генотип), в соответствии с данными проспективного исследования «Сердце и Душа» (Heart and Soul Study). Это проспективное когортное исследование с участием 1 024 пациентов с ИБС, организованное на базе Калифорнийского университета в Сан-Франциско, цель которого заключается в прояснении связи между депрессией и сердечно-сосудистыми событиями. Для изучения полиморфизма гена серотонинового транспортера выбраны для анализа 557 лиц белой расы, как наиболее представленной расовой группы в исследовании. Из этой группы 17 % оказались гомозиготны по S/S генотипу, 52 % были с S/L, 31 % - с L/L-генотипом. Распространенность текущей депрессии по оценке Компьютеризированного диагностического интервью составила 25 % среди участников с аллелем S, это значительно больше, чем 17 % у L/L субъектов. После статистической поправки на возраст и пол у больных ИБС S-аллелем для гена переносчика серотонина на 60 % увеличились случаи депрессии. Они также на 60 % чаще имели более высокий уровень стресса по шкале «Perceived Stress Scale». Носители одной или двух копий аллеля, испытавшие стрессовые жизненные события, были гораздо более склонны к развитию депрессии, чем лица с L/L-генотипом с сопоставимой степенью жизненных стрессов (30).

Я. К. Попова (2007) представила данные литературы и результаты исследований коллектива лаборатории нейрогеномики поведения в отношении вклада серотонина мозга в механизмы, лежащие в основе генетически детерминированных индивидуальных различий в агрессивности, а также генов, кодирующих основные ферменты метаболизма серотонина в мозге (триптофангидроксилаза-2 и МАОА), 5-НТLА-рецептор, как относящихся к группе генов, модулирующих агрессивное поведение. Агрессивное поведение (в некоторых исследованиях определяемое типом личности А) в настоящее время может идентифицироваться как атаки гнева, характерные для атипичной депрессии, чаще в рамках биполярного расстройства, и представляется связанным с риском развития ИБС и инфаркта миокарда.

Изучены клинико-инструментальные и психометрические ассоциации инсерционно- и делеционного (I/D) полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ, ACE) у 112 больных ИБС: с нестабильной стенокардией (НС) - 32, инфарктом миокарда (ИМ) - 80. Контрольную группу составили 66 практически здоровых лиц (3). Аллель D встречался достоверно чаще, чем аллель I гена АПФ (р<0,02) у больных ИБС и в группах с перенесенным инфарктом миокарда, и в этих же группах выявлялись достоверные отличия (р<0,05) от группы здоровых по частоте встречаемости генотипа DD. По данным эхокардиографии, худшие параметры ремоделирования левого желудочка ассоциировались с генотипом DD. Установлены связи аллеля D и генотипа DD гена АПФ с предрасположенностью к инфаркту миокарда и летальному исходу, а аллеля I и генотипов ID и II - с более благоприятным течением заболевания. При остром коронарном синдроме у больных с генотипом DD выявлялся значительно меньший временной интервал между первым ангинозным приступом и развитием инфаркта миокарда, чем у носителей генотипов ID и II гена АПФ. Психометрия показала, что больные с генотипом DD чаще (р<0,05) имели повышенный уровень общей враждебности и поведенческий тип А, чем носители генотипов ID и II. Удлинение сроков госпитализации у больных инфарктом миокарда с генотипом DD достоверно (р<0,05) коррелирует с выраженностью поведенческого типа А и различных компонентов враждебности (32). Еще несколько исследователей (27, 33, 34, 35) изучали вариации генов, регулирующих работу этих систем, а также взаимодействия этих генов предрасположенности с другими факторами риска ИБС.

За последние 10 лет ID полиморфизм 287-BP Alu-элементов в интроне 16 гена АПФ привлек большое внимание и был широко исследован в спектре сердечно-сосудистых фенотипов. Большинство исследований показали положительную связь между генотипом DD и повышенным риском развития инфаркта миокарда, в то время как результаты при артериальной гипертензии, гипертрофии левого желудочка и кардиомиопатии являются спорными. Naber et al. (2000) продемонстрировали значительное взаимодействие аллелей гена АПФ D и гена белка Gв3 T825-аллеля в группе из 585 пациентов с ИБС: с предшествующим инфарктом миокарда (п=270) и без него (п=315). Риск инфаркта миокарда, связанный с T825 аллелем, не был увеличен у носителей генотипа ACE II, но оказался значительно повышенным у носителей генотипа ID ACE, а в дальнейшем риск увеличивался у пациентов с генотипом ACE DD. Самое высокое отношение шансов было найдено у гомозигот обоих аллелей генов. В. Бонди и др. (2000, 2002) сообщают о двух генах, которые представляются связанными с депрессией. Те же самые гены увеличивают риск инфаркта миокарда. Был исследован АПФ на предмет наличия/отсутствия (ID) и G-белок в 3-субъединицы (Gв3) C825T полиморфизм у пациентов с униполярной депрессией (n=201) и лиц контрольной группы (n=161), сопоставимых по этническому составу и возрасту. Они обнаружили значительное увеличение Gв3 T-аллеля и крайний разброс распределения генотипов полиморфизма ID ACE с уменьшением генотипов II в группе пациентов. Эффект комбинации ACE и Gв3 генотипов у носителей аллеля АСЕ D (ID и DD) и Gв3 TT-гомозигот с ID-DD-TT носителей показывает более чем пятикратное увеличение риска развития большой депрессии (26). В исследовании оценки ACE ID полиморфизма частота аллеля D и генотипа DD была увеличена у японских пациентов с аффективными расстройствами (36), в то время как исследование 169 немецких пациентов в сравнении с контрольной группой не обнаружило существенной связи депрессии и полиморфизма гена АПФ (37). Генотип ACE ID, как идентификатор коморбидности, нуждается в изучении механизма его возможного влияния на активность фермента АПФ.

A. Тorkamani et al. (2008) показали высокий уровень корреляции между однонуклеотидными полиморфизмами, значимыми для коронарной болезни, артериальной гипертонии и инсулиннезависимого сахарного диабета, а также для биполярного расстройства и ряда иммунозависимых заболеваний. В частности было показано, что среди 1000 SNP имеются 57 общих для коронарной болезни и инсулиннезависимого сахарного диабета, 81 общих для артериальной гипертонии и инсулиннезависимого сахарного диабета и 63 общих для артериальной гипертонии и ИБС. Также была обнаружена сильная корреляция между аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит и инсулинозависимый диабет. Была обнаружена сильная генетическая корреляция биполярного расстройства, коронарной болезни и инсулиннезависимого сахарного диабета, а также между артериальной гипертонией и болезнью Крона, на первый взгляд не связанными заболеваниями. Это позволяет предполагать существование каких-то неожиданных связей между этими заболеваниями. Основываясь на информации о генах, которые встречаются или не встречаются вместе, В. П. Пузырев и др. (2009) провели иерархический кластерный анализ болезней синтропной группы сердечно-сосудистого континуума, чтобы установить их возможные генные взаимоотношения. Было обнаружено два плотных кластера: один состоял из артериальной гипертонии, коронарной болезни, инсульта и дислипидемий, а другой - из метаболического синдрома, ожирения и инсулиннезависимого сахарного диабета. В клинической практике практически всегда описываются неслучайные ассоциации разных болезней (полипатия, синтропия) у пробанда (больного психическим расстройством) и среди его родственников. Так, при психических расстройствах (особенности функций ЦНС) встречаются: недостаточность сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертония, порок клапана, атеросклероз, семейная аутосомно-доминантная дислипидемия); недостаточность эндокринной системы (нарушения функций щитовидной железы, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, метаболический синдром или Х-синдром); недостаточность иммунной системы и работы органов ЖКТ (кишечник, поджелудочная железа, почки, печень); раковые заболевания (рис.).

Рис. Сочетанность многофакторных заболеваний

Таким образом, генетические исследования депрессии и коронарной болезни укрепляют уверенность в том, что у таких сочетаний (синтропий) имеется общая генетическая основа, особенно в тех случаях, когда сочетания болезней чаще встречаются в семьях с этими заболеваниями, чем в общей популяции. На сегодня уже имеются отдельные доказательства генетического вклада в синтропию депрессии и ИБС: данные близнецовых исследований, полиморфизм гена АПФ, транспортера серотонина и G-белка. Исследуются и другие гены-кандидаты. Для того чтобы оценить роль генетических механизмов в коморбидности депрессии и ИБС, в настоящее время используются современные методы молекулярной биологии и генетики, функциональной геномики и биоинформатики, метаанализ, а также полногеномные ассоциативные исследования. Генетический подход может увеличить наше понимание механизмов, которые являются общими для этих заболеваний.

Литература

1. Довженко Т. В., Семиглазова М. В., Краснов В. Н. Расстройства тревожно-депрессивного спектра и синдром кардиальной боли при сердечно-сосудистых заболеваниях (клинико-психопатологические аспекты) // Соц. и клин. психиатрия. - 2011. - Т. 21, № 4. - С. 5--13.

2. Carney R. M., Freedland K. E., Stein P. K. et al. Change in heart rate and heart rate variability during treatment for depression in patients with coronary heart disease // Psychosom. Med. - 2004. - V. 66. - P. 799--801.

3. Гарганеева Н. П. Концепция факторов риска в оценке прогноза сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с тревожными и депрессивными расстройствами // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2010. - № 2. - С. 73--78.

4. Лебедева Е. В. Клиническая типология и терапия депрессивных расстройств у пациентов, перенесших инфаркт миокарда : дис. … к.м.н. - Томск, 2001. - С. 54--140.

5. Лебедева Е. В., Розин А. И., Счастный Е. Д. и др. Эффективность биопсихосоциальной реабилитации пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами, коморбидными с ишемической болезнью сердца: подходы и проблемы // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2009. - № 3. - С. 48--51.

6. Семке В. Я., Карпов Р. С. Клиническая динамика и лечение кардиофобических состояний // Сибирский медицинский журнал. - 1996. - № 1. - С. 9--12.

7. Пузырев В. П., Фрейдин Б. Генетический взгляд на феномен комбинированных заболеваний человека // Acta Naturae. - 2009. - № 1 (3). - С. 52--57.

8. Harvey M., Belleau P., Barden N. Gene interactions in depression: pathways out of darkness // Тrends Genet. - 2007. - V. 23. - P. 547--556.

9. Гуткевич Е. В., Семке В. Я. Медико-генетические основы превентивной психиатрии. - Томск : Изд-во ТГУ, 2004. - 319 с.

10. Kendler K. S., Gardner C. O., Fiske A., Gatz M. Major depression and coronary artery disease in the Swedish twin registry: phenotypic, genetic, and environmental sources of comorbidity // Arch. Gen. Psychiatry. - 2009. - V. 66, № 8. - P. 857--863.

11. McCaffery J. M., Frasure-Smith N., Dubй M. P., Thйroux P., Rouleau G. A., Duan Q., Lespйrance F. Common genetic vulnerability to depressive symptoms and coronary artery disease: a review and development of candidate genes related to inflammation and serotonin // Psychosom. Med. - 2006. - V. 68, № 2. - Р. 187--200.

12. Рядовая Л. А., Гуткевич Е. В., Лаврушина О. М., Иванова С. А., Семке В. Я. Изучение полиморфных вариантов гена рецептора серотонина типа 2А 5-HTR2A при пограничных психических расстройствах // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2007. - № 4 (47). - С. 12--15.

13. Шмиголь М. В., Левчук Л. А., Лебедева Е. В., Симуткин Г. Г., Сергиенко Т. Н., Иванова С. А. Исследование полиморфизма гена мозгового нейротрофического фактора у лиц с депрессивными и коморбидными сердечно-сосудистыми заболеваниями // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 5. - С. 388--392.

14. Бычков О. Ю., Макеева О. А., Пузырев В. П. Гены-кандидаты сердечно-сосудистых заболеваний: связь с продолжительностью жизни // Генетика человека и патология : сб. науч. тр. / под ред. В. П. Пузырева. - Томск : Изд-во «Печатная мануфактура», 2007. - Вып. 8. - С. 61--66.

15. Торшин И. Ю., Громова О. А., Никонов А. А. Гены и цереброваскулярная патология (ассоциативные исследования) // Журн. неврологии и психиатрии. - 2009. - Вып. 3. - С. 56--59.

16. Торшин И. Ю., Громова О. А., Никонов А. А. Гены и цереброваскулярная патология (гены и нуклеотидные полиморфизмы при отдельных видах физиологических сдвигов и патологических процессов) // Журн. неврологии и психиатрии. - 2009. - Вып. 5. - С. 77--85.

17. Булаев О. А., Гургенова Ф. Р., Гусейнов У. М., Булаева К. Б. Картирование генов большой рекуррентной депрессии в генетических изолятах // Журн. неврологии и психиатрии. - 2011. - Вып. 10. - С. 62--69.

18. Назаренко М. С., Лебедев И. Н., Пузырев В. П. Эпигенетические модификации генома и сердечно-сосудистые заболевания // Генетика человека и патология : сб. науч. тр. / под ред. В. П. Пузырева. - Томск : Изд-во «Печатная мануфактура», 2011. - Вып. 9. - С. 64--71.

19. Пузырев В. П. Феномо-геномные отношения и патогенетика многофакторных заболеваний // Вестник РАМН. - 2011. - № 9. - С. 17--27.

20. Piza Z., Vemura K. Тенденции смертности от сердечно-сосудистых болезней в промышленно развитых странах после 1950 г // Ежеквартальный обзор мировой санитарной статистики ВОЗ. - 1990. - V. 41. - P. 16--24.

21. Glassman A. H., O' Connor C. M., Califf R. M. et al. Sertraline treatment of major depression in patients with acute MI or unstable angina [SADHART] // JAMA. - 2002. - V. 288. - Р. 701--709.

22. Whang W., Kubzansky L. D., Kawachi I. et al. Depression and risk of sudden cardiac death and coronary heart disease in women. Results from the Nurses' Health Study // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - V. 53. - Р. 950--958.

23. Musselman D. L., Evans D. L., Nemeroff C. B. The relationship of depression to cardiovascular disease: epidemiology, biology, and treatment // Arch. Gen. Psychiatry. - 1998. - V. 55, № 7. - P. 580--592.

24. Taylor C. B., Youngblood M. E., Catellier D. et al. Effects of Antidepressant Medication on Morbidity and Mortality in Depressed Patients After Myocardial Infarction. ENRICHD trial // Arch. Gen. Psychiatry. - 2005. - V. 62. - Р. 792--798.

25. Narayan S. M., Stein M. B. Do depression or antidepressants increase cardiovascular mortality? The absence of proof might be more important than the proof of absence // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - V. 53. - Р. 959--961.

26. Licinio J., Yildiz B., Wong M.-L. Depression and cardiovascular disease: co-occurrence or shared genetic substrates? // Molecular Psychiatry. - 2002. - № 7. - Р. 1031--1032.

27. Bondy B., Baghai T. C., Zill P. et al. Combined action of the АПФ D- and G-protein 63 T-allele in major depression: a possible link to cardiovascular disease? // Mol. Psychiatry. - 2002. - № 7. - Р. 1120--1126.

28. Иванова С. А., Гуткевич Е. В., Семке В. Я., Рядовая Л. А., Ракитина Н. М., Перчаткина О. Э., Епанчинцева Е. М. Методологические подходы к оценке биологических факторов психической дезадаптации (на примере невротических расстройств) : методические рекомендации. - Томск, 2006. - 33 с.

29. Jancin B. Gene polymorphism linked to depression in CHD // Clinical Psychiatry News. - 2007. - Dec.

30. Caspi A., Sugden K., Moffat T. E. et al. In?uence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene // Science. - 2003. - V. 301. - P. 386--389.

31. Попова Я. К. От гена к агрессивному поведению // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 2007. - Т. 93, № 6. - С. 569--575.

32. Мелентьев И. А., Вершинин А. А., Колесникова Е. А., Мелентьев А. С., Малыгина Н. А., Костомарова И. В., 3айцев В. П. Клиническое течение ишемической болезни сердца, постинфарктное ремоделирование, психологический статус и сроки госпитализации у больных с различными генотипами гена ангиотензинпревращающего фермента // Рос. кардиолог. журнл. - 2006. - № 3. - С. 6--16.

33. Bondy B., Erfurth A., de Jonge S. et al. Possible association of the short allele of the serotonin transporter promoter gene polymorphism (5-HTTLPR) with violent suicide // Mol. Psychiatry. - 2000. - № 5. - Р. 193--195.

34. Baghai T., Schiile C., Zwanzger P. et al. Possible influence of the insertion/deletion polymorphism in the angiotensin l-converting enzyme gene on therapeutic outcome in affective disorders // Mol. Psychiatry. - 2001. - № 6. - Р. 258--259.

35. Naber C. K., Husing J., Wolfhard U. et al. Interaction of the АПФ D allele and the GNB3 825T allele in myocardial infarction // Hypertension. - 2000. - V. 36. - P. 986--989.

36. Arinami T. et al. Combined action of the ACE D- and the G-protein Я3 T-allele in major depression: a possible link to cardiovascular disease? // Biol. Psych. - 1996. - V. 40. - Р. 1122--1127.

37. Pauls J. et al. Polymorphism of the gene of angiotensin converting enzyme: lack of association with mood disorder // J. Neural. Transm. - 2000. - V. 107. - Р. 1361--1366.

38. Тorkamani A., Тopol Е. J., Schork N. J. Pathway analysis of seven common diseases assessed by genome-wide association // Genomics. - 2008. - V. 92. - P. 265--272.

39. Гуткевич Е. В. Современные возможности генетики психосоматических расстройств // Психические расстройства в общеврачебной практике : тезисы докладов научно-практической конференции с международным участием (Томск, 26--27 мая 2009 г.) / под ред. В. Я. Семке, А. П. Агаркова. - Томск : Изд-во «Иван Федоров», 2009. - С. 68--70.

Транслитерация русских источников

1. Dovzhenko T. V., Semiglazova M. V., Krasnov V. N. Anxiety-depressive disorder spectrum and the syndrome of cardiac pain in cardiovascular diseases (clinical and psychopathological aspects) // Sotsial'naya i klinicheskaya psikhiatriya. - 2011. - T. 21, № 4. - S. 5--13.

3. Garganeyeva N. P. Concept of risk assessment in prediction of cardiovascular diseases patients with anxiety and depressive disorders // sibirskiy vestnik psikhiаtrii i nаrkologii. - 2010. - № 2. - S. 73--78.

4. Lebedeva E. V. clinical typology and treatment of depressive disorders in patients with myocardial infarction // dis. … kand. med. nauk. - Tomsk. - 2001. - S. 54--140.

5. Lebedeva E. V., Rozin А. I., Schastnyy E. D. et al. The effectiveness of biopsychosocial rehabilitation for patients with anxiety and depressive disorders, comorbidity with coronary heart disease: approaches and challenges // Sibirskiy vestnik psikhiatrii i narkologii. - 2009. - № 3. - S. 48--51.

6. Semke V. Yа., Karpov R. S. Clinical dynamics and treatment cardiophobia states // Sib. med. zhurn. - 1996. - № 1. - S. 9--12.

7. Puzyrev V. P., Freydin B. A genetic perspective on the phenomenon of combined human diseases // Acta Naturae. - 2009. - 1 (3). S. 52--57.

9. Gutkevich E. V., Semke V. Ya. Medical and genetic bases of preventive psychiatry. - Tomsk : izd-vo TGU, 2004. - 319 s.

12. Ryadovaya L. A. Gutkevich E. V., Lavrushina O. M., Ivanova S. A., Semke V. Ya. The study of gene polymorphisms of serotonin receptor type 2a, 5-htr2a with borderline mental disorders // Sibirskij vestnik psihiatrii i narkologii. - 2007. - №. 4 (47). - S. 12--15.

13. Shmigol' M. V., Levchuk L. А., Lebedeva E. V., Simutkin G. G., Sergiyenko T. N., Ivanova S. А. The study of gene polymorphism of brain-derived neurotrophic factor in patients with comorbid depression and cardiovascular disease // Fundamental'nyye issledovaniya. - 2012. - № 5. - S. 388--392.

14. Bychkov O. Yu., Makeyeva O. А., Puzyrev V. P. Candidate genes for cardiovascular disease: the relationship with life // Genetika cheloveka i patologiya: Sbornik nauchnykh trudov (рod red. V. P. Puzyreva). - Tomsk: Izd-vo «Pechatnaya manufaktura», 2007. - Vyp. 8. - S. 61--66.

15. Torshin I. Yu., Gromova O. А., Nikonov А. А. Genes and cerebrovascular pathology (association studies) // Zhurnal nevrologii i psikhiatrii. - 2009. - № 3. - S. 56--59.

16. Torshin I. Yu., Gromova O. А., Nikonov А. А. Genes and cerebrovascular pathology (genes and nucleotide polymorphisms in certain types of physiological changes and pathological processes) // Zhurnal nevrologii i psikhiatrii. - 2009. - № 5. - S. 77--85.

17. Bulayev O. А. Gurgenova F. R., Guseynov U. M., Bulayeva K. B. Mapping genes large recurrent depression in genetic isolates // Zhurnal nevrologii i psikhiatrii. - 2011. - № 10. - S. 62--69.

18. Nazarenko M. S., Lebedev I. N., Puzyrev V. P. Epigenetic modifications of the genome, and cardiovascular disease // Genetika cheloveka i patologiya: Sbornik nauchnykh trudov (рod red. V. P. Puzyreva). - Tomsk: Izd-vo «Pechatnaya manufaktura», 2011. - Vyp. 9. - S. 64--71.

19. Puzyrev V. P. Hairdryer-genomic relationships and patogenetika multifactorial diseases // Vestnik RАMN. - 2011. - № 9. - S. 17--27.

28. Ivanova S. А. Gutkevich E. V., Semke V. Ya., Ryadovaya L. А., Rakitina N. M., Perchatkina O. E., Epanchintseva E. M. Methodological approaches to the assessment of biological factors of mental maladjustment (for example, neurotic disorders): guidelines. - Tomsk, 2006. - 33 s.

31. Popova Ya. K. From gene to aggressive behavior // Rossiyskiy fiziologicheskiy zhurnal im. I. M. Sechenova. - SPb.: Izd-vo Sankt-Peterburgskaya izdatel'skaya firma «Nauka» RАN. - 2007. - T. 93, № 6. - S. 569--575.

32. Melent'yev I. А. Vershinin А. А., Kolesnikova E. А., Melent'yev А. S., Malygina N. А., Kostomarova I. V., 3aytsev V. P. The clinical course of coronary heart disease, myocardial remodeling, psychological status and length of stay in patients with different genotypes of angiotensin-converting enzyme gene // Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal. - 2006. - № 3. - S. 6--16.

39. Gutkevich E. V. Modern possibilities of genetics psychosomatic disorders // Psikhicheskiye rasstroystva v obshchevrachebnoy praktike: tezisy dokladov nauchno-prakticheskoy konferentsii s mezhdunarodnym uchastiyem (Tomsk, 26-27 maya 2009 g.) / pod red. V. Ya. Semke, А. P. Аgarkova. - Tomsk: Izd-vo «Ivan Fedorov», 2009. - S. 68--70.

Размещено на Allbest.ru