Глутатион как критерий прогноза риска лекарственно-индуцированной поздней дискинезии у больных шизофренией

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГЛУТАТИОН КАК КРИТЕРИЙ ПРОГНОЗА РИСКА ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННОЙ ПОЗДНЕЙ ДИСКИНЕЗИИ У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ

Щигорева Ю. Г , Бойко А. С.², Кротенко Н. М.², Смирнова Л. П.¹,

Корнетова Е. Г.¹, Семке А. В.¹, Иванова С. А.

1 ФГБУ «НИИ психического здоровья» СО РАМН, г. Томск

2 ГБОУ ВПО «Сибирский ГМУ» МЗСР России, г. Томск

В статье представлены результаты клинико-биохимического исследования 23 больных параноидной шизофренией на фоне антипсихотической терапии. У больных с признаками поздней дискинезии выявлено достоверное снижение количества восстановленного глутатиона в сыворотке крови и индекса отношения количества восстановленного глутатиона к окисленному глутатиону. Перекисное окисление липидов по уровню малонового диальдегида и активность каталазы не отличаются у больных с побочными двигательными расстройствами и при их отсутствии. Показатели глатутиона позволяют прогнозировать риск развития поздней дискинезии и могут быть использованы в качестве дополнительных параклинических критериев.

Ключевые слова: окисленный и восстановленный глутатион, поздняя дискинезия, шизофрения.

шизофрения антипсихотический глутатион дискинезия

GLUTATHIONE AS A FACTOR OF PREDICTION DRUG-INDUCED TARDIVE DYSKINESIA risk IN PATIENTS WITH SCHIZOPHRENIA

Schigoreva Yu. G.¹, Boyko A. S.², Krotenko N. M.², Smirnova L. P.¹, Kornetova E. G.¹, Semke A. V.¹, Ivanova S. A.^{1 1}

The paper presents results of clinical and biochemical study of 23 patients with paranoid schizophrenia against antipsychotic therapy. Patients with symptoms of tardive dyskinesia presented with significant decrease in number of reduced glutathione in blood and index of ratio of reduced glutathione to oxidized glutathione. Lipid peroxidation in terms of malondialdehyde and catalase activity did not differ in patients with adverse movement disorders and in their absence. Indices of glatuthione allow prediction risk of tardive dyskinesia and may be used as additional paraclinical criteria.

Key words: oxidized and reduced glutathione, tardive dyskinesia, schizophrenia.

Основным методом лечения шизофрении является антипсихотическая терапия [1]. Антипсихотики улучшают долгосрочный прогноз заболевания и способствуют переходу заболевания в состояние ремиссии. Пациент нуждается в постоянном приеме этих препаратов, которые, кроме основного антипсихотического действия, обладают спектром побочных эффектов, включая метаболические, сердечно-сосудистые и двигательные нарушения.

Проблема побочных эффектов антипсихотиков имеет важную социальную значимость в связи с тем, что в России около 70--80 % больных шизофренией получают терапию традиционными нейролептиками, которые зачастую приводят к развитию двигательных расстройств [2, 3]. Экстрапирамидная симптоматика (дистония, паркинсонизм, акатизия и дискинезия) наблюдается у 50-60 % больных, получающих традиционные нейролептики [2], и требует дополнительного применения антихолинергических препаратов. Экстрапирамидные побочные эффекты, в свою очередь, осложняют течение основного заболевания, увеличивая выраженность негативных и когнитивных расстройств, и приводят к дополнительной социальной стигматизации больных. По данным других авторов, доля больных в России, получающих современные атипичные антипсихотики, не превышает 10 % [4].

Под поздней (тардивной) нейролептической дискинезией понимают любой гиперкинез, если он удовлетворяет двум основным критериям: во-первых, возникает вследствие длительного приема нейролептика, во-вторых, стойко сохраняется после отмены препарата [5]. Поздняя дискинезия (ПД) является серьёзным побочным эффектом длительной антипсихотической терапии у больных шизофренией и развивается у 20--30 % больных, получающих нейролептики [6].

Позднюю дискинезию вызывают традиционные нейролептики, блокирующие D₂-рецепторы (галоперидол, хлорпротиксен, хлорпромазин, трифлуоперазин и др.) [7]. Данный побочный эффект в целом не характерен для атипичных нейролептиков, за исключением рисперидона, который также обладает сродством к D₂-рецепторам, в редких случаях возможна острая или поздняя дискинезия при применении амисульпирида.

Патогенез экстрапирамидных нейролептических осложнений до настоящего времени не ясен. Появление гиперкинеза при применении нейролептиков, блокирующих D₂-рецепторы, позволяет говорить об угнетении дофаминергической передачи. Помимо того, в ответ на блокаду рецепторов компенсаторно усиливаются синтез и высвобождение дофамина, который активирует незаблокированные D₁- или гиперчувствительные D₂-рецепторы. Угнетение нейротрансмиссии в мезолимбической системе ответственно за развитие собственно антипсихотического эффекта, в нигростриальной области - за экстрапирамидные побочные эффекты.

В связи с развитием дисбаланса в нейротрансмиттерной системе при шизофрении активируются процессы окислительного стресса [8, 9, 10]. Антипсихотики благодаря своей липофильности способны встраиваться в клеточные мембраны и нарушать метаболизм нейронов [11, 12]. Показано, что окислительный стресс и снижение антиоксидантной защиты способствует гибели нейронов и развитию поздней дискинезии [13, 14].

В настоящее время не существует достоверных предикторов риска развития поздней дискинезии на фоне приема нейролептиков. Учитывая высокие экономические затраты в связи с длительностью применения нейролептиков и факты, что тардивная дискинезия существенно ухудшает качество жизни пациентов и зачастую является причиной отказа приема антипсихотиков, необходим поиск критериев прогноза риска развития дискинезии.

Целью исследования явилось изучение перекисного окисления липидов (по концентрации малонового диальдегида как конечного продукта ПОЛ), активности каталазы и показателей системы глутатиона для оценки степени риска развития поздней дискинезии и ее прогноза.

Проведено обследование 23 больных с диагнозом «параноидная шизофрения». Психопатологическая симптоматика описывалась согласно руководству «Оценочный перечень симптомов и глоссарий для психических расстройств» для МКБ-10. Каждый пациент при поступлении в клинику до назначения фармакотерапии и через 6 недель фармакотерапии был обследован по шкале AIMS (оценка патологических непреднамеренных движений). В качестве нейролептической терапии пациенты получали следующие препараты в виде монотерапии или их комбинаций. Из традиционных нейролептиков назначались: галоперидол 10--30 мг/сут, хлорпротиксен 100--200 мг/сут, хлорпромазин 100--200 мг/сут, трифлуоперазин 20--40 мг/сут, клопиксол 40--80 мг/сут; из числа атипичных нейролептиков: рисперидон 4--6 мг/сут, амисульпирид 600--800 мг/сут.

Шкала патологических непреднамеренных движений (AIMS), которая применяется для оценки поздней дискинезии [15], состоит из 7 основных шкал: по шкалам 1-4 оцениваются мимические движения лица и области рта; 5 - движения верхних конечностей, включая хореподобные движения и атетоидные движения; 6 - движения нижних конечностей; 7 - движение туловищем.

Степень выраженности по каждой шкале оценивается от 0 до 4: 0 - отсутствует, 1 - минимально выражено, 2 - слабо выражено, 3 - средне выражено, 4 - сильно выражено. Диагноз «поздняя дискинезия» ставится в международной практике с использованием двух различных критериев: 1) наличие у больного слабо выраженных расстройств (2) по двум шкалам или средневыраженных расстройств (3) по одной шкале (критерий Schooler, Kane); 2) более распространенный критерий - наличие слабовыраженных расстройств (2) по одной шкале [16, 17, 18]. В наших исследованиях мы использовали второй критерий.

Через 6 недель терапии группа пациентов на основании оценки по шкале AIMS была разделена на две группы: с признаками поздней дискинезии и без признаков. У 7 пациентов наблюдались признаки поздней дискинезии, развившейся в результате лечения. В данную группу вошли 3 мужчин и 4 женщины; возрастной диапазон варьировал от 25 до 50 лет, средний возраст 32,6±5,75 года; средняя продолжительность заболевания 5,78±3,72 года. Группа больных шизофренией без признаков поздней дискинезии составила 16 человек, из них 7 мужчин и 9 женщин; их возрастной диапазон от 20 до 47 лет, средний возраст 30,9±3,78 года, средняя продолжительность заболевания 5,19±2,88 года. В качестве контрольной группы для биохимических анализов обследовано 20 психически и соматически здоровых лиц, соответствующих по полу и возрасту группе пациентов.

Состояние перекисного окисления липидов оценивали в сыворотке крови и гемолизате эритроцитов по содержанию ТБК-связывающих веществ в пересчете на концентрацию малонового диальдегида как промежуточного и наиболее изученного продукта ПОЛ спектрофотометрическим методом [19]. Активность каталазы определяли в сыворотке крови по изменению концентрации перекиси водорода при добавлении исследуемого образца. Расчет активности фермента производили на мг белка. Содержание белка в исследуемом образце определяли по методу Лоури. Состояние неферментативных механизмов антиоксидантной системы оценивали по содержанию восстановленного и окисленного глутатиона в сыворотке крови спектрофлуориметрическим методом [20]. Статистическая обработка проводилась с помощью пакета программ Statistica 6.0 for Windows. Производили расчеты средней арифметической (М) и ошибки средней арифметической (m).

В результате проведенного исследования не выявлено статистически значимых различий в процессах перекисного окисления липидов и активности каталазы у больных с поздней дискинезией по сравнению с пациентами без ее признаков (табл. 1).

Таблица 1

Про- и антиоксидантные показатели у больных шизофренией в зависимости от наличия поздней дискинезии и у здоровых лиц

Характерной особенностью группы больных с поздней дискинезией является достоверное снижение количества восстановленного глутатиона в сыворотке крови в сравнении с больными без ПД и со значениями здоровых лиц (118,92±5,617 мкг/мл, 101,52±3,613 мкг/мл, 141,26±19,21 мкг/мл, p<0,05) (рис. 1). В отношении содержания окисленного глутатиона в сыворотке у пациентов с шизофренией между группой больных с поздней дискинезией и больных без дискинезии достоверных различий не выявлено (рис. 2). Кроме того, обнаружена разница между группами в числовом значении индекса отношения количества восстановленного глутатиона к окисленному глутатиону: у больных с развившейся тардивной дискинезией это отношение имеет более низкое значение (0,52±0,009 - у больных без ПД; 0,471±0,011 - у больных с ПД).

Рис. 1. Содержание окисленного и восстановленного глутатиона в сыворотке крови больных шизофренией с поздней дискинезией и без поздней дискинезии

Примечание. Контроль - здоровые лица (значения контрольной группы приняты за 100 %). Группа 1 - больные без поздней дискинезии. Группа 2 - больные с поздней дискинезией. * - Достоверные различия группы больных с дискинезией с группой больных без дискинезии и со здоровыми лицами (p<0,05).

Уменьшение количества восстановленного глутатиона у больных шизофренией снижает общий антиоксидантный статус организма и, следовательно, способность связывать избыточное количество свободных радикалов, активно участвующих в патогенезе шизофрении, а также снижает способность клетки утилизировать ксенобиотики. Индекс отношения количества восстановленного глутатиона к окисленному глутатиону характеризует окислительно-восстановительный потенциал клетки: чем выше его значение, тем выше восстановительная способность клетки. Снижение этих показателей является неблагоприятным фактором и вносит вклад в развитие поздней дискинезии у пациентов.

Антипсихотики первого поколения могут приводить к гиперпродукции реактивных форм кислорода, нарушению активности антиоксидантных ферментов, вызывать нейротоксичность клеток, что, по мнению некоторых авторов, может лежать в основе развития двигательных побочных эффектов (11, 13, 14, 21).

Выявленные особенности изменения количества глутатиона послужили основой для разработки способа прогнозирования риска развития поздней дискинезии при шизофрении (22). Использование определения концентрации глутатиона и индекса отношения его восстановленной и окисленной форм в сыворотке крови больных шизофренией в качестве дополнительных параклинических критериев позволяет оценить риск возникновения побочных явлений терапии и своевременно назначить для пациента индивидуальную тактику лечения.

Литература

1. Стандарты оказания помощи больным шизофренией. Московский НИИ психиатрии Росздрава / под ред. В. Н. Краснова, И. Я. Гуровича, С. Н. Мосолова, А. Б. Шмуклера. - М., 2006. - 54 с.

2. Мосолов С. Н. Современная антипсихотическая фармакотерапия шизофрении // Русский медицинский журнал. - 2004. - Т. 12, № 10. - С. 646--652.

3. Психиатрическая помощь больным шизофренией: Клиническое руководство / ред.: В. Н. Краснов, И. Я. Гурович, С. Н. Мосолов и др. - М. : ИД Медпрактика, 2007. -260 с.

4. Белоусов Ю. Б., Белоусов Д. Ю., Омельяновский В. В. Фармакоэкономическая эффективность атипичных антипсихотиков у больных шизофренией // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2007. - № 4. - С. 49--55.

5. Jeste D. V., Wyatt R. J. Therapeutic strategies against tardive dyskinesia: two decades of experience // Arch. Gen. Psychiatry. - 1982. - Vol. 39. - P. 803--816.

6. Klawans H. L. Recognition and diagnosis of tardive dyskinesia // J. Clin. Psychiatry. - 1985. - Vol. 46, N 4 (Sec. 2). - P. 3--7.

7. Neuroleptics and classic tardive dyskinesia / V. Khot, M. F. Egan, T. M. Hyde, R. J. Wyatt // Drug-induced movement disorders. - 1992. - P. 121--166.

8. Узбеков М. Г., Мисионжник Э. Ю., Шмуклер А. Б., Гурович И. Я., Грызунов Ю. А., Смолина Н. В., Калинина В. В., Соколова Т. Н., Москвитина Т. А., Шевченко В. А. Активность моноаминоксидазы и показатели эндогенной интоксикации у больных с первым эпизодом шизофрении // Журн. неврологии и психиатрии. - 2009. - № 5. - С. 48--52.

9. Boskovic M., Vovk T., Plesnicar B. K., Grabnar I. Oxidative Stress in Schizophrenia // Current Neuropharmacology. - 2011. - N 9. - P. 301--312.

10. Смирнова Л. П., Кротенко Н. В., Кротенко Н. М., Логинов В. Н., Духан М. В., Иванова С. А., Мальцева Ю. Л. Активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах больных психическими и неврологическими расстройствами // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2008. - № 1. - С. 133--135.

11. Oxidative stress during treatment with first- and second-generation antipsychotics / S. Kropp, V. Kern, K. Lange et al. // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. - 2005. - Vol. 17. - P. 227--231.

12. Antioxidant enzymes and lipid peroxidation in different forms of schizophrenia treated with typical and atypical antipsychotics / X. Y. Zhang, Y. L. Tan, L. Y. Cao et al. // Schizophr. Res. - 2006. - Vol. 81. - P. 291-300.

13. Galecki P., Pietras T., Florkowki A. Pro- and antioxidant processes in schizophrenics with tardive dyskinesia // Psychiatr. Pol. - 2005. - Vol. 39, N 6. - P. 1131--1141.

14. Zhang X. Y., Tan Y. L., Zhou D. F. et al. Disrupted antioxidant enzyme activity and elevated lipid peroxidation products in schizophrenic patients with tardive dyskinesia // J. Clin. Psychiatry. - 2007. - Vol. 68, N 5. - P. 754--760.

15. Guy W. A. Abnormal involuntary movement scale (AIMS) // ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Washington, DC: US Department of Health Education and Welfare. - 1976. - Р. 534--537.

16. Task Force on Tardive Dyskinesia: Tardive Dyskinesia: A Task Force Report of the American Psychiatric Association. Washington, DC, APA, 1992. - Р. 265--268.

17. Schooler N. R., Kane J. M. Research diagnoses for tardive dyskinesia // Arch. Gen. Psychiatry. - 1982. - Vol. 39. - Р. 486--487.

18. Hadithy A. F. Y., Ivanova S. A., Pechlivanoglou P. et al. Tardive dyskinesia and DRD3, HTR2A and HTR2C gene polymorphisms in Russian psychiatric inpatients from Siberia // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. - 2009. - N 33. - P. 475--481.

19. Камышников В. С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике. - Минск: Беларусь, 2000. - 953 с.

20. Hissin P. J., Hilf R. A Fluorometric method for determination of oxidized and Reduced glutathione in tissues // Analyt. Biochem. - 1976. - V. 74. - P. 214--226.

21. Andreassen O. A., Jorgensen H. A. Neurotoxicity associated with neuroleptic-induced oral dyskinesias in rats. Implications for tardive dyskinesia? // Progress in Neurobiology. - 2000. - V. 61. - P. 525-541.

22. Иванова С. А., Смирнова Л. П., Семке А. В., Кротенко Н. М., Рудиков Е. В., Иванова А. С., Корнетова Е. Г. Способ прогнозирования риска развития поздней дискинезии при нейролептической терапии больных шизофренией / Патент № 2447832. Зарегистр. в Государственном реестре изобретений РФ 20.04.2012.

Транслитерация русских источников

1. Standartyi okazaniya pomoschi bolnyim shizofreniey. Moskovskiy NII psihiatrii Roszdrava / pod red. V. N. Krasnova, I. Ya. Gurovicha, S. N. Mosolova, A. B. Shmuklera. - M., 2006. - 54 s.

2. Mosolov S. N. Sovremennaya antipsihoticheskaya far-makoterapiya shizofrenii // Russkiy meditsinskiy zhurnal. - 2004. - T. 12, N 10. - S. 646--652.

3. Psihiatricheskaya pomosch bolnyim shizofreniey: Klinicheskoe rukovodstvo / red.: V. N. Krasnov, I. Ya. Gurovich, S. N. Mosolov i dr. - M. : ID Medpraktika, 2007. -260 s.

4. Belousov Yu. B., Belousov D. Yu., Omelyanovskiy V. V. Farmakoekonomicheskaya effektivnost atipichnyih an-tipsihotikov u bolnyih shizofreniey // Psihiatriya i psihofarmakoterapiya. - 2007. - N 4. - S. 49--55.

8. Uzbekov M. G., Misionzhnik E. Yu., Shmukler A. B., Guro-vich I. Ya., Gryizunov Yu. A., Smolina N. V., Kalinina V. V., Sokolova T. N., Moskvitina T. A., Shevchenko V. A. Aktivnost monoaminoksidazyi i pokazateli endogennoy intoksikatsii u bolnyih s pervyim epizodom shizofrenii // Zhurn. nevrologii i psihiatrii. - 2009. - N 5. - S. 48--52.

10. Smirnova L. P., Krotenko N. V., Krotenko N. M., Loginov V. N., Duhan M. V., Ivanova S. A., Maltseva Yu. L. Aktivnost antioksidantnyih fermentov v eritrotsitah bolnyih psihicheskimi i nevrologicheskimi rasstroystvami // Sibirskiy vestnik psihiatrii i narkologii. - 2008. - N 1. - S. 133--135.

19. Kamyishnikov V. S. Spravochnik po kliniko-biohimicheskoy laboratornoy diagnostike. - Minsk: Belarus, 2000. - 953 s.

22. Ivanova S. A., Smirnova L. P., Semke A. V., Krotenko N. M., Rudikov E. V., Ivanova A. S., Kornetova E. G. Sposob prognozirovaniya riska razvitiya pozdney diskinezii pri neyrolepticheskoy terapii bolnyih shizofreniey / Patent N 2447832. Zaregistr. v Gosudarstvennom reestre izobreteniy RF 20.04.2012.

Исследование выполнено в рамках НИР подпрограммы «Психические расстройства» ФЦП «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007--2011 гг.)», государственный контракт № К-16-НИР/46-8 от 07.06.2010 г.

Размещено на Allbest.ru