Нейрофизиологический анализ фармакорезистентных форм эпилепсии у взрослых

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава

НИИ психического здоровья СО РАМН

Нейрофизиологический анализ фармакорезистентных форм эпилепсии у взрослых

Гребенюк О.В.,

Казенных Т.В.,

Светлик М.В.,

Алифирова В.М.

г. Томск

Аннотация

эпилепсия высокочастотный ритм мозговой

Проведенный нейрофизиологический анализ спектральных характеристик ЭЭГ у взрослых пациентов с эпилепсией de novo, резистентных к стартовой противоэпилептической терапии, позволил выявить ранние предикторы рефрактерности заболевания в виде нарушения мозговой ритмики в a- и Д-полосе при световой стимуляции у пациентов с дебютом эпилепсии и нарушение реактивности ритмов в высокочастотной части спектра при когнитивной стимуляции.

Ключевые слова: эпилепсия, фармакорезистентность, нейрофизиологический анализ, предикторы рефрактерности ПЭП.

Abstract

Neurophysiologic analysis of pharmaco-resistant forms of epilepsy in adults

Grebenyuk O.V.¹, Kazennykh T.V.², Svetlik M.V.¹, Alifirova V.M.^{1 1}Siberian State Medical University of Ministry of Healthcare and Social Development of Russian Federation. 634050, Tomsk, Moskovsky Trakt, 2. ²Mental Health research Institute SB RAMSci. 634014, Tomsk, Aleutskaya Street, 4.

Conducted neurophysiologic analysis of spectral characteristics of EEG in adult patients with epilepsy de novo, resistant to start antiepileptic therapy has allowed revealing of early predictors of refractory character of disease in the kind of brain rhythmic disturbance in a - and Д-stripe during photo-stimulation in patients with debut of epilepsy and disturbance of reactivity of rhythms in high-frequency part of the spectrum during cognitive stimulation. Key words: epilepsy, pharmaco-resistance, neurophysiologic analysis, predictors of refractory character of AEP.

Основная часть

Актуальность. В настоящее время известно, что заболеваемость эпилепсией различается в разных возрастных группах. В популяции от 20 до 60 лет она составляет 30Ї40 случаев на 100 000 в год [1]. Во взрослом возрасте могут дебютировать идиопатические и локально-обусловленные формы заболевания [2, 3].

Общепризнанным стандартом лечения эпилепсии считается монотерапия препаратом, адекватно подобранным соответственно виду эпилептического синдрома, что предполагает освобождение пациента от приступов при сохранении адаптационного потенциала в социуме [4]. В то же время успешность стартового лечения эпилепсий, по данным разных авторов, колеблется от 15 до 50% [5, 6].

Согласно данным отечественных исследований, эффективную терапию получают до 30% пациентов [7]. Зачастую срыв медикаментозной ремиссии возникает в результате необоснованной замены правильно назначенного противоэпилептического препарата (ПЭП) [8].

Предрасполагающим условием для развития устойчивых к противоэпилептической терапии форм эпилепсии считается комплекс исходных клинико-анамнестических, нейрофизиологических и морфологических факторов, таких как наличие семейной отягощенности по эпилепсии, органического поражения мозга, вторично-генерализованных приступов, склонность к серийности или высокая частота приступов, изменения электроэнцефалограммы (ЭЭГ) в состоянии расслабленного бодрствования и при функциональных нагрузках [9, 10].

К плохому прогнозу эпилепсии предрасполагает не только регистрация эпилептиформных паттернов, но и выявление периодического регионального замедления, что может рассматриваться как следствие реализации механизмов противоэпилептической защиты при неблагоприятном варианте течения заболевания [11].

Одним из современных методов количественной оценки нейродинамических нарушений являеся спектральный анализ, позволяющий судить о реактивности мозговых структур [12, 22]. Обычно в рамках спектрального анализа рассматриваются средний, максимальный, минимальный ритмы частотного диапазона, индекс определенного ритма в совокупности ко всем ритмам, взаимная корреляция ритмов, когерентность ритмов, а также частота доминирующего ритма в определенном частотном диапазоне. В литературе подробно описаны представленные значения ритмов, характеризующих состояние мозга [13]. Многими авторами указывается, что соотношение ритмов в процессе регистрации ЭЭГ показывает картину реактивности мозга на различные нагрузки [14].

В последние годы накапливаются клинические данные о реорганизации спектрального состава ЭЭГ под влиянием различных психотропных препаратов. Показано влияние ПЭП на церебральную ритмику в высокочастотных («невизуальных») диапазонах [15]. Можно предполагать, что существующие возможности методов математической обработки ЭЭГ являются далеко не исчерпанными, и их применение в диагностике неврологических заболеваний, в том числе и при эпилепсии, будет только возрастать. Безусловным преимуществом спектрального анализа над визуальной оценкой ЭЭГ является получение и документирование количественных характеристик исследуемого набора данных, что уже в настоящее время представляется полезным как с практической, так и теоретической точек зрения.

Актуальность ранней диагностики эпилепсий, рефрактерных к монотерапии, несомненна, и при отсутствии показаний к хирургическому лечению на первый план выходит стратегия «рациональной политерапии», способной повысить вероятность контроля над приступами у этой категории пациентов [21, 16]. Как оказалось, одним из значимых предикторов фармакорезистентности является неэффективность стартового ПЭП, при условии его адекватного назначения в режиме монотерапии [17].

В связи с этим ретроспективное изучение спектральных характеристик ЭЭГ пациентов с дебютом эпилепсии, оказавшихся резистентными к стартовой терапии ПЭП, представляется актуальным как в методологическом аспекте дальнейшей разработки количественных методов оценки нейродинамических нарушений, так и в клинической плоскости уточнения ранних предикторов рефрактерности заболевания.

Цель работы: провести нейрофизиологический анализ спектральных характеристик ЭЭГ у взрослых пациентов с эпилепсией de novo, резистентных к стартовой противоэпилептической терапии.

Материалы и методы. Материалом для исследования послужили файлы, содержащие наборы данных, полученные при регистрации ЭЭГ у 49 пациентов с эпилепсией (женщины / мужчины - 26/23), впервые обратившихся для назначения противоэпилептической терапии. Ниже приводится краткая характеристика исследуемой группы.

Анамнестические сведения. Все пациенты перед началом терапии имели два или более неспровоцированных тонико-клонических приступа. Приступы были расценены как фокальные с генерализацией у 62,0% пациентов, как первично-генерализованные - у 8,0%. Не удалось уточнить характер начала приступа по анамнестическим данным у 30% пациентов.

Клинический осмотр. При объективном исследовании у всех пациентов не было выявлено грубых нарушений в интеллектуально-мнестической сфере и неврологическом статусе.

Нейрофизиологическое исследование. Межприступные эпилептиформные паттерны при регистрации ЭЭГ были зафиксированы у 67,0%, из них в период бодрствования - у 49,0%, в период сна - у 56,0% (от числа прошедших мониторирование цикла «сон - бодрствование»). Региональные и диффузные межприступные эпилептиформные паттерны были выявлены у 36,0%, генерализованные - у 18,0%. В исследование не включались пациенты с документированным по результатам видео-ЭЭГ-мониторирования дебютом миоклонических и абсансных форм идиопатических эпилепсий.

Нейровизуализация. Магнитно-резонансная томография на момент включения в исследование была проведена у 55,0% пациентов. Томографические признаки эпилептогенного поражения коры головного мозга были выявлены у 44,0%, отсутствовали - у 55,0% пациентов.

В исследование не включались пациенты после перенесенных нейрохирургических вмешательств по поводу объемных образований головного мозга и черепно-мозговых травм.

Симптоматические локально-обусловленные формы эпилепсии (СПЭ) были диагностированы у 24,5%, вероятно симптоматические (КПЭ) - у 63,5%, идиопатическая эпилепсия с приступами Grand mal (ГСП) - у 12,0%. У всех пациентов стартовая терапия проводилась ПЭП препаратами карбамазепина (CBZ) и вальпроевой кислоты (VPA). Оценка эффективности лечения проводилась через год после начала терапии.

За критерий разделения по группам приняли факт смены стартового ПЭП в связи с его неэффективностью. Таким образом, были сформированы 2 группы. Основную группу (А) составили 30 пациентов (средний возраст 28,7±11,4 года) в возрасте от 17 до 57 лет с дебютом эпилепсии, не достигшие ремиссии после назначения стартового ПЭП. В основную группу вошло 18 человек с КПЭ, 9 пациентов с СПЭ и 3 пациента с ГСП. CBZ был назначен в качестве стартового ПЭП у 20 пациентов, VPA - у 10. Группу сравнения (В) составили 19 пациентов (средний возраст 30,9±12,9 года) в возрасте от 18 до 58 лет с дебютом эпилепсии, достигшие ремиссии после назначения стартового ПЭП. В группу сравнения вошло 13 человек с КПЭ и по 5 пациентов с СПЭ и ГСП. CBZ был назначен в качестве стартового ПЭП у 4 пациентов, VPA - у 15.

Достоверных различий между группами КПЭ, СПЭ и ГСП, CBZ и VPA по исследуемым признакам в основной и сравниваемой группах не найдено, поэтому дальнейший анализ проводился безотносительно клинической формы заболевания. В обеих группах проводилось стандартное ЭЭГ-исследование на компьютерном энцефалографе «Нейрон-Спектр 4ВП» фирмы «Нейрософт» с наложением поверхностных электродов (по системе 10Ї20) на основе использования монополярного способа регистрации электрической активности головного мозга. В качестве референтного использовался ушной электрод, прикрепляемый к мочке уха.

После регистрации фоновой ЭЭГ в состоянии расслабленного бодрствования всем пациентам проводилась проба с открыванием и закрыванием глаз, и 25 пациентам проводилась регистрация когнитивных аудиальных вызванных потенциалов (ВП) Р300 по стандартной методике в ситуации случайно возникающего события (в ответ на слуховую невербальную стимуляцию). Условия стимуляции: бинауральная, длительность стимула - 50 мс, интенсивность 80 дБ, период между стимулами 1 с. Параметры регистрации: стимул частотой тона 2000 Гц с 30% (значимый), 1000 Гц с 70% (незначимый) [18].

С использованием пакета SciLab-5 методом спектрометрии оценивали спектральный состав мозговых ритмов в исследованных физиологических состояниях и их реактивность при функциональных нагрузках.

Для проведения спектрального анализа отбирались безартефактные участки, свободные от визуальных патологических паттернов в состоянии спокойного бодрствования при открывании и закрывании глаз и при выполнении пробы когнитивных аудиальных ВП. Данные выбирались не ранее чем за секунду после смены функционального состояния, а при когнитивных нагрузках не ранее 30-го стимула с обязательным включением участка в 500 мс до предъявления стимула, длительность эпохи анализа составила 3 с. Для оценки реактивности рассчитывали отношение в парах открывание и закрывание глаз, когнитивные ВП и «спокойное бодрствование». Участок записи ЭЭГ «спокойное бодрствование» отбирался не ранее чем за 4 секунды до начала регистрации ВП Р300.

Статистическую обработку проводили с использованием статистического пакета R-2.10.1 с использованием непараметрических статистических методов анализа, использовали метод сравнения Вилкоксона.

Результаты и обсуждение. В таблице 1 представлены результаты спектрометрии в состоянии спокойного бодрствования при закрытых глазах. Спектральный состав мозговых ритмов существенно не различался в исследованных группах пациентов с дебютом эпилепсии перед проведением функциональных проб. У пациентов из группы А отмечалась большая активность в диапазоне в-ритма в состоянии расслабленного бодрствования, однако различия не достигали достоверных.

Таблица 1. Статистические характеристики относительных значений ритмов в состоянии спокойного бодрствования при закрытых глазах (1st Qu - первый квантиль, Med - медиана, 3rd Qu - третий квантиль)

При открывании глаз в исследованных группах пациентов с дебютом эпилепсии были выявлены достоверные различия изучаемых показателей (табл. 2). Так, у пациентов из группы А было выявлено достоверное повышение по сравнению с группой В уровня a- и Д-ритмов. Известно, что в физиологических условиях основной нейродинамической характеристикой a-ритма и непатологических вариантов медленно-волновой активности в период бодрствования является уменьшение их выраженности при активации.

Таблица 2. Статистические характеристики относительных значений ритмов в состоянии спокойного бодрствования при открытых глазах (1st Qu - первый квантиль, Med - медиана, 3rd Qu - третий квантиль)

Согласно литературным данным, слабая реактивность a-ритма на открывание глаз является феноменом, отражающим нарушение физиологической нейродинамики, и может являться маркером некоторых форм генерализованной эпилепсии [19].

Нельзя исключить, что выявленные межгрупповые различия в спектральном составе мозговых ритмов по отношению к эффективности терапии стартовым ПЭП могут быть обусловлены генетическими факторами, характеризующими данные особенности нейродинамики. Общепринятых стандартов стимуляции умственной активности в настоящее время не существует. Обычно при регистрации ЭЭГ пациенту предлагается выполнить различные тесты и задачи. В литературе приводятся данные о высокой эффективности когнитивной нагрузки при провокации эпилептической активности у пациентов с идиопатическими генерализованными эпилепсиями по сравнению с локально-обусловленными формами заболевания [20].

В настоящей работе в качестве теста, вызывающего когнитивную активацию, использована методика ВП Р300 с задачей дифференциации значимого и незначимого аудиального стимулов в случайно предъявляемом порядке.

На следующем этапе работе оценивали реактивность ритмов мозга в реакции открывания / закрывания глаз (табл. 4, рис. 2).

Таблица 3. Статистические характеристики относительных значений ритмов в состоянии когнитивной нагрузки (1st Qu - первый квантиль, Med - медиана, 3rd Qu - третий квантиль)

Результаты спектрального анализа во время когнитивной нагрузки представлены в таблице 3. У пациентов из группы А отмечалось достоверное повышение относительного значения Д-активности по сравнению с группой пациентов, удержавших ремиссию на стартовом ПЭП. Следует заметить, что межгрупповых различий в показателях высокочастотной полосы спектра выявлено не было, однако в группе В отмечался более высокий уровень в-ритма, что наряду с г-активацией характерно для физиологической реактивности мозга в ответ на когнитивную нагрузку.

Спектральный состав ЭЭГ в исследованных функциональных состояниях у пациентов с дебютом эпилепсии приведен на рисунке 1.

Рис. 1. Распределение ритмов при регистрации ЭЭГ в исследованных состояниях

Примечание. 1Ї2 - EC; 3Ї4 - ЕО; 5Ї6 - ВП P300; 1, 3, 5 - группа А; 2, 4, 6 - группа В. EO - открытые глаза, спокойное бодрствование; EC - закрытые глаза, спокойное бодрствование; ВП Р300 - когнитивная нагрузка; W - значение статистики Вилкоксона; р - достоверность статистического результата

Как видно из таблицы 4, у пациентов из группы А наблюдалось увеличение показателей, характеризующих реактивность a- и Д-ритмов в ответ на световую стимуляцию, по сравнению с группой В, однако различия в значениях рассчитанных коэффициентов не достигли уровня достоверных. В группе В было выявлено статистически значимое повышение реактивности в диапазоне и-ритма при проведении пробы с открыванием / закрыванием глаз. При этом в группе В отмечались более высокий уровень среднего значения и-ритма и большая вариабельность исследуемого признака.

Таблица 4. Статистические характеристики реактивности относительных значений ритмов при открывании / закрывании глаз (1st Qu - первый квантиль, Med - медиана, 3rd Qu - третий квантиль)

Как известно, повышение и-активности как в период расслабленного бодрствования, так и при функциональных нагрузках является характерным для пациентов с эпилепсией [12]. Однако работ, содержащих систематизированные данные спектрометрической оценки ритмов мозга в сочетании с уточнением статуса пациентов с эпилепсией по отношению к терапии ПЭП, найти не удалось.

Можно предполагать, что активация медленных ритмов в и-полосе, являясь нефизиологическим паттерном, у пациентов с благоприятным прогнозом при дебюте эпилепсии, характеризует компенсаторные механизмы, вероятно, сдерживающие распространение эпилептической активности при функциональной нагрузке.

Рис. 2. Отношения ЕО к ЕС в состояниях группа В (1) и группа А (2), относительные значения ритмов

Примечание. Ритм - диапазоны ритмов, W - значение статистики Вилкоксона, р - достоверность статистического результата.

Исследование реактивности спектральных характеристик мозговых ритмов при когнитивной нагрузке выявило достоверное повышение уровня в-активности и недостоверное повышение уровня г-активности, что отражает сохранность нормальной активации коры у пациентов с благоприятным прогнозом при дебюте эпилепсии (табл. 5, рис. 3).

Таблица 5. Статистические характеристики реактивности относительных значений ритмов в состоянии когнитивной активации (1st Qu - первый квантиль, Med - медиана, 3rd Qu - третий квантиль)

Рис. 3. Отношения ВП Р300 к в состояниях группа В (1) и группа А (2), относительные значения ритмов

Примечание. Ритм - диапазоны ритмов, W - значение статистики Вилкоксона, р - достоверность статистического результата

Напротив, профиль реактивности в группе лиц с неблагоприятным прогнозом характеризовался активацией медленно-волновой части спектра, что согласуется с данными, полученными в пробе открывание / закрывание глаз, однако различия не достигали достоверных уровней.

При оценке влияния реактивности ритмов мозга при когнитивной нагрузке не выявлено достоверных различий на эффективность назначения стартового ПЭП. Однако можно отметить, что у пациентов, вошедших в группу В и получавших препараты VPA, наблюдалось устойчивое повышение мощности в высокочастотной части спектра при проведении когнитивной активации.

Суммируя полученные результаты, необходимо заметить, что выявленные в данной работе изменения спектрального состава оказались неспецифичными по отношению к нозологии вошедших в исследование форм эпилепсии, однако нельзя не предположить, что как исходные генетически обусловленные особенности нейродинамики, так и реактивная перестройка нейрональных структур в условиях развивающегося патологического процесса может оказывать свое влияние на эффективность стартовой терапии ПЭП.

Вероятно, выявление аномальной, нефизиологической реактивности может оказаться более ранним, чем регистрация визуальных паттернов, признаком патологической активности мозга, однако диагностическая специфичность спектрометрии при различных эпилептических синдромах нуждается в дальнейшем изучении.

Выводы. 1. Выявленные нарушения мозговой ритмики в a- и Д-полосе при световой стимуляции у пациентов с дебютом эпилепсии могут рассматриваться как потенциально неблагоприятный прогностический фактор при оценке эффективности терапии стартовым ПЭП. 2. Выявленное нарушение реактивности ритмов в высокочастотной части спектра при когнитивной стимуляции может рассматриваться как потенциально неблагоприятный прогностический фактор для достижения ремиссии при начале терапии ПЭП.

Литература

1. Hauser W.A., Annegers J.F., Kurland L.T. Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: 1935Ї1984 // Epilepsia. - 1993. - Vol. 34 (3). - P. 453Ї468.

2. Гехт А.Б., Авакян Г.Н., Гусев Е.И. Современные стандарты диагностики и лечения эпилепсии в Европе // Журн. неврологии и психиатрии. - 1999. - Вып. 7. - С. 4Ї7.

3. Fisher R.S., van Emde Boas W., Elger C., Genton P., Lee P. et al. Epileptic seizures and epilepsy definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE) // Epilepsia - 2005. - V. 46. - P. 470Ї472.

4. Карлов В.А. Стратегия и тактика эпилепсии сегодня // Журн. неврологии и психиатрии. - 2004. - №. 8. - С. 28Ї34.

5. Зенков П.С., Притыко А.Г. Фармакорезистентные эпилепсии. - М.: МЕДпресс-информ, - 2003. - 208 с.

6. Brodie M.J. Management strategies for refractory localization related seizures // Epilepsia. - 2001. - V. 42. Suppliment 3. - P. 27Ї30.

7. Гехт А.Б., Мильчакова Л.Е., Чурилин Ю.Ю. и др. Эпидемиология эпилепсии в России // Журн. неврологии и психиатрии. - Эпилепсия. Приложение к журналу. - 2006. - №1. - С. 3Ї7.

8. Власов П.Н. Алгоритмы диагностики и терапии эпилепсии у взрослых в поликлинических условиях // Фарматека. - 2006. - №7. - C. 96Ї104

9. MacDonald B.K., Johnson A.L., Goodridge D.M. et al. Factors predicting prognosis of epilepsy after presentation with seizures // Ann. Neurol. - 2000 - V. 48. - P. 833Ї841.

10. Shafer S.Q., Hauser W.A., Annegers J.F. et al. EEG and other early predictors of epilepsy remission - a community study // Epilepsia. - 1988. - Vol. 29. - P. 590Ї600.

11. Карлов В.А., Теплышова A.M., Андреева О.В. Возможности ранней идентификации медикаментозно-резистентной эпилепсии // Неврологический вестник. - 2004. - Т. XXXVI, вып. 1Ї2. - С. 35Ї39.

12. Зенков Л.Р. Клиническая электроэнцефалография (с элементами эпилептологии). - М.: МЕДпресс-информ, 2001. - 368 с.

13. Докукина Т.В., Мисюк Н.Н. Картирование ЭЭГ в выявлении признаков органического поражения головного мозга у больных с психическими заболеваниями // Журн. неврологии и психиатрии - 2000. - Вып. 5. - С. 39Ї44.

14. Стрелец B. Б., Гарах Ж.В., Новотоцкий-Власов В.Ю., Магомедов Р.А. Соотношение между мощностью и синхронизацией ритмов ээг в норме и при когнитивной патологии // Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. - 2005. - Т. 55, №4. - С. 496Ї504.

15. Arzy S., Allali G., Brunet D. et al. Antiepileptic drugs modify power of high EEG frequencies and their neural generators // Eur. J. Neurol. - 2010. (http://www3.interscience. wiley.com/journal/123340844/abstract)

16. Brodie M. Natural history and rational treatment of epilepsy // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. - 2005. - T. 105 (10). - P. 62Ї68.

17. Kwan P., Brodie M.J. Early identification of refractory epilepsy // N. Engl. J. Med - 2000 - V. 341. - P. 314Ї323.

18. Гнездицкий В.В. Вызванные потенциалы в клинической практике. - Таганрог, 1997. - 252 с.

19. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю. Эпилепсия. Атлас электроклинической диагностики. - М.: «Альварес Паблишинг», - 2004. - 440 с.

20. Matsuoka H, Takahashi T, Sasaki M et al. Neuropsychological EEG activation in patients with epilepsy // Brain. - 2000. - Vol. 123, №2. - P. 318Ї330.

21. Бурд Г.С. Международная классификация эпилепсии и основные направления ее лечения // Журн. неврологии и психиатрии. - 1995. - Вып. 3. - С. 4Ї12.

22. Курбанова С.А., Олейникова О.М., Авакян Г.Н. Нейрофизиологический анализ симптоматической посттравматической эпилепсии // Журн. неврологии и психиатрии. - 2007. - Вып. 6. - С. 50Ї53.

Размещено на Allbest.ru