Полиморфизмы генов нейромедиаторного обмена у больных шизофренией с двигательными расстройствами

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Полиморфизмы генов нейромедиаторного обмена у больных шизофренией с двигательными расстройствами

С.А. Иванова, О.Ю. Федоренко, Л.А. Рядовая, Е.Г. Корнетова, Е.В. Рудиков, А.В. Семке, А. Лунен

Изучены полиморфизмы генов нейромедиаторных рецепторов - дофамин D3 (DRD3), serotonin 2A (HTR2A) и2C (HTR2C) DRD3 и серотонина HTR2A и HTR2C) в отношении двигательных расстройств у больных шизофренией на фоне получения нейролептической терапии. Выявлены ассоциации ряда полиморфизмов с риском развития тардивной дискинезии у больных шизофрений. Ключевые слова: тардивная дискинезия, шизофрения, нейролептики, полиморфизмы генов.

Polymorphisms of dopamine D3 (DRD3), serotonin 2A (HTR2A) and 2C (HTR2C) receptors have been studied in relation to (with) neuroleptic-induced movement disorders. Associations of the some polymorphisms with risk of tardive dyskinesia in schizophrenia patients are revealed. Key words: tardive dyskinesia, schizophrenia, neuroleptics, polymorphisms. Ivanova Svetlana, professor, Tel.: (382-2) 792470, e-mail: Svetlana@mail. tomsknet. ru.

Нейролептическая терапия, применяемая при шизофрении, улучшает долгосрочный прогноз, даже несмотря на серьёзные побочные эффекты, включающие метаболические, сердечнососудистые и двигательные нарушения, в частности позднюю (тардивную) дискинезию. Обнаружено, что более 40 % больных шизофренией перестают принимать нейролептики из-за низкой эффективности, толерантности к терапии или развития серьезных побочных эффектов. Разработка методов, позволяющих индивидуализировать психофармакотерапию, является одной из важнейших задач клинической фармакологии и биологической психиатрии на современном этапе [1].

Патогенез двигательных нейролептических осложнений до настоящего времени не ясен, однако показано, что особая роль принадлежит генетическим факторам, которые могут быть основой чувствительности к развитию тардивной дискинезии (ТД) у многих пациентов [2]. Появление гиперкинеза при применении нейролептиков, блокирующих D2-рецепторы, позволяет говорить об угнетении дофаминергической передачи. Помимо того, в ответ на блокаду рецепторов компенсаторно усиливается синтез и высвобождение дофамина, который активирует незаблокированные D1- или гиперчувствительные D2-рецепторы. Развитие тех или иных клинических эффектов блокады D2-рецепторов зависит от воздействия на различные дофаминергические пути в центральной нервной системе (ЦНС). Угнетение нейротрансмиссиив мезолимбической системе ответственно за развитие собственно антипсихотического эффекта, в нигростриальной области - за экстрапирамидные побочные эффекты. В мезокортикальных структурах у больных шизофренией наблюдается снижение дофаминергической активности. Антипсихотические препараты не одинаково связываются с D2-рецепторами в разных структурах мозга. Одни вещества обладают сильным сродством и блокируют рецепторы на длительное время, другие, напротив, быстро высвобождаются из мест связывания [3].

В реализацию терапевтических и побочных эффектов антипсихотиков вовлечены дофамин D3, серотонин 2A и 2C-рецепторы, которые кодируются соответственно генами DRD3, HTR2A и HTR2C [3]. Генетические вариации в нейромедиаторных рецепторах могут влиять на индивидуальную чувствительность к тардивной дискинезии. В ряде исследований показано, что Ser9Gly полиморфизм DRD3 гена может быть ассоциирован с поздней дискинезией у больных шизофренией [4]. HTR2A иHTR2C гены могут быть также фармакогенетически важными для развития ТД [5, 6].

Целью настоящего исследования явилось изучение ассоциаций различных полиморфных аллельных вариантов генов нейромедиаторного обмена с развитием двигательных нарушений у больных шизофренией, получающих нейролептики.

Материалы и методы. Исследование проведено в рамках выполнения российско-голландского проекта «Фармакогенетические исследования тардивной дискинезии у больных шизофренией» совместно с отделением фармакотерапии и фармацевтической помощи научно-исследовательского института фармации Гронингенского Университета (Нидерланды). Частично результаты данного исследования представлены в журнале «Progressin Neuro-Psychopharmacology&Biological Psychiatry» [7].

Обследовано 153 человека, проходивших курс стационарного лечения в отделении эндогенных расстройств НИИПЗ СО РАМН. Все пациенты дали информированное согласие на обследование согласно протоколу, утвержденному биоэтическим комитетом НИИПЗ СО РАМН. Основными критериями включения являлись клинически верифицированные диагнозы шизофрении (МКБ-10: F20) или шизотипического расстройства (F21), принадлежность к европеоидной расе, отсутствие органических или неврологических расстройств.

Степень выраженности тардивной дискинезии определялась по шкале патологических непреднамеренных движений AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale) [8]. Сумма первых четырех показателей по шкале AIMS была использована для оценки орофациолингвальной дискинезии (TDof), сумма 5--7-й шкал соответствовала выраженности лимбтранкальной дискинезии (TDlt).

Материалом для исследования служила венозная кровь обследуемых лиц, взятая утром натощак из локтевой вены в пробирки, содержащие ЭДТА. Выделение геномной ДНК проводилось из ядросодержащих клеток венозной крови сорбентным методом с использованием стандартных наборов.

Определение аллельных вариантов генов проводили методом полимеразно-цепной реакции в реальном времени со специфическими праймерами, результат детектировали с помощью флуоресцентных Taq-man зондов комплиментарных полиморфному участку ДНК на приборе «AppliedBiosystem» (США). Были определены однонуклеотидные замены в генах DRD3 (Ser9Gly), HTR2A (-1438G>A) и HTR2C (Cys23Ser).

Распределение генотипов по исследованным полиморфным локусам проверяли на соответствие равновесию Харди-Вайнберга с помощью критерия ч2.

Для оценки влияния определенных полиморфизмов на выраженность поздней дискинезии был применен специализированный пакет статистических программ с использованием логистического регрессионного анализа (LR), двухсоставного модельного анализа (TPM) и log-нормальной регрессии (LNR) [9,10].

Во всех случаях этих трех статистических подходов применялся пошаговый алгоритм посредством использования Akaike's Information Criterion(AIC) [11]. AIC-критерий позволяет последовательно выбирать все переменные, которые могут оказывать влияние на полученные результаты и определять наиболее высокий вклад каждой переменной. В качестве переменных анализировались: носительство каждого аллеля, пол, возраст, применение нейролептической и антихолинергической терапии.

Результаты. Для анализа полученных результатов из исследования были исключены 7 пациентов, которые принимали клозапин и не имели признаков тардивной дискинезии. Это связано с тем, что клозапин оказывает положительное воздействие на редукцию поздней дискинезии. Около 95 % пациентов имели клинически верифицированный диагноз шизофрении (n=138) и только 5 % - шизотипического расстройства (n=8). В день обследования все пациенты получали нейролептическую терапию. Дневная доза антипсихотиков была пересчитана на хлорпромазиновый эквивалент (мг/день) согласно международным стандартам пересчета [12]. В качестве антихолинергической терапии использовался только циклодол.

Демографические и клинические данные представлены в таблице 1.

29,5 % пациентов имели признаки поздней дискинезии (?2 балла по любой AIMS шкале).

психофармакотерапия генетический шизофрения дискинезия

Таблица 1. Демографические и клинические характеристики пациентов (М±стандартное отклонение) абс., %

Распределение генотипов и аллелей представлено ниже в таблице 2.

Следует отметить, что распределение генотипов Ser9Gly и -1438G>A (DRD3 и HTR2A) соответствовало ожидаемым при равновесии Харди-Вайнберга, за исключением однонуклеотидной замены Cys23Ser (HTR2C), которая находится в Х-хромосоме, в связи с чем распределение не подчиняется закону Харди-Вайнберга. Для мужчин, гемизиготных по X-хромосомным аллелям Cys23 и Ser23, соответствующие полиморфные варианты в таблице обозначены как Cys23/Cys23 и Ser23/Ser23.

Таблица 2. Распределение генотипов и аллелей рецепторов нейромедиаторного обмена у больных шизофренией

Примечание. 2 (p) - Вероятность для равновесия Харди-Вайнберга.

Таблица 3. Результаты логистического регрессионного анализа (LR) двухсоставной модели (TPM) и log-нормальной регрессии (LNR) в отношении риска развития орофациолингвальной и лимбтранкальной дискинезии

Примечание. * p - вероятность ?0,05.

В результате проведения первой части двухсоставного модельного статистического анализа (табл. 3) в отношении орофациолингвальной дискинезии выявлено, что носительство -1438-аллеля (HTR2A) в 2,4 раза повышает риск наличия признаков тардивной дискинезии, определяемых по 1--4-й шкалам AIMS (p=0,037), в то время как носительство 23Ser-аллелей (HTR2C) в 5 раз уменьшает такой риск (p=0,034).

Однако использование далее логистического регрессионного анализа и log-нормальной регрессии, в результате которых проводился пошаговый анализ влияния различных переменных (пола, возраста, клинической картины, нейролептической терапии), не подтверждает этой ассоциации и доказывает, что данные полиморфизмы не имеют отношения к риску развития орофациолингвальной дискинезии. В отношении развития лимбтранкальной дискинезии выявлено, что данные двигательные расстройстваассоциированы с полиморфизмами Ser9Gly и Cys23Ser. 9Gly-аллель является предиспонирующим, т. е. ее носительство достоверно повышает риск развития, в то время как 23Ser-аллель - протективным в отношении высокого уровня лимбтранкальной дискинезии.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о существовании ассоциации полиморфизмов генов дофаминового рецептора DRD3 и серотонинового рецептора HTR2Cсриском развития определенной формы тардивной дискинезии, а именно с лимбтранкальными двигательными расстройствами у больных шизофренией на фоне приема нейролептической терапии. Для подтверждения данных находок необходимо продолжение исследования с использованием большего количества клинических наблюдений.

Авторы выражают огромную благодарность коллегам Al Hadithy, P. Pechlivanoglou, J.Brouwers, B. Wilffert, R. Bruggeman, A. Loonen, сотрудникам научно-исследовательского института фармации Гронингенского Университета (Нидерланды) за существенный вклад в проведение настоящего исследования.

Литература

1. Середенин С. Б. Лекции по фармакогенетике - М. : МИА, 2004. - 303с.

2. Kane J. M., Woerner M., Lieberman J. Tardive dyskinesia: prevalence, incidence, and risk factors // J.Clin.Psychopharmacol. - 1988. -V. 8. - 52S-56S.

3. Reynolds G. P. Receptor mechanisms in the treatment of schizophrenia // J.Psychopharmacol. - 2004. -V. 18. - P. 340--345.

4. Bakker P. R., van Harten P. N., van Os J. Antipsychotic-induced tardive dyskinesia and the Ser9Gly polymorphism in the DRD3 gene: A meta analysis //Schizophr. Res. - 2006. - V. 83. - P. 185--192.

5. Lerer B., Segman R. H., Tan E. C., Basile V. S., Cavallaro R., Aschauer H. N. et al.Combined analysis of 635 patients confirms an age-related association of the serotonin 2A receptor gene with tardive dyskinesia and specificity for the non-orofacial subtype // Int. J.Neuropsychopharmacol. - 2005. -V. 8. - P. 411--425.

6. Segman R. H., Goltser T., Heresco-Levy U., Finkel B., Shalem R., Schlafman M. et al. Association of dopaminergic and serotonergic genes with tardive dyskinesia in patients with chronic schizophrenia // Pharmacogenomics J. - 2003. - V. 3. - P. 277--283.

7. HadithyA.l., Ivanova S., Pechlivanoglou P., Semke A., Fedorenko O., Kornetova E., Ryadovaya L., Brouwers J., Wilffert B., Bruggeman R., Loonen A. J. M. Tardive dyskinesia and DRD3, HTR2A and HTR2C gene polymorphisms in Russian psychiatric inpatients from Siberia // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry - 2009. - N 33. - P. 475--481.

8. Gardos G., Cole J. O., La B. R. The assessment of tardive dyskinesia // Arch. Gen. Psychiatry. - 1977. -V. 34. - P. 1206--1212.

9. Delucchi K. L., Bostrom A. Methods for analysis of skewed data distributions in psychiatric clinical studies: working with many zero values // Am. J. Psychiatry. - 2004. -V. 161. - P. 1159--1168.

10. Dow W. H., Norton E. C. Choosing between and interpreting the Heckit and two-part models for corner solutions // Health. Serv. Outcomes. Res.Methodol. - 2003. -V. 4. - P. 5--18.

11. Akaike H. A new look at the Statistical Model Identification // IEEE Trans. Automat. Control. - 1974. -V. 19. - P. 716--723.

12. Rey M.J., Schulz P., Costa C., Dick P., Tissot R. Guidelines for the dosage of neuroleptics. I: Chlorpromazine equivalents of orally administered neuroleptics // Int. Clin. Psychopharmacol. - 1989. - V. 4. - P. 95--110.

Размещено на Allbest.ru