Государственная фармакопея России и фармакопея иностранных государств

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Государственная фармакопея России и фармакопея иностранных государств

Красницкая Зоя Олеговна

Введение

Фармакопея (с др.-греч. - лекарство, яд и др.-греч. - делаю, изготовляю) - сборник официальных документов (свод стандартов и положений), устанавливающих нормы качества лекарственного сырья - медицинских субстанций, вспомогательных веществ, диагностических и лекарственных средств и изготовленных из них препаратов.

Положения фармакопеи основаны на достижениях фармацевтической химии и ее фармацевтического анализа, его критериев, способов и методов. Этот документ включает указания по изготовлению, проверке качества лекарств. Определяет высшие дозы препаратов и устанавливает требования к лекарственному сырью. Выполнение изложенных норм и требований Фармакопеи в сочетании с исполнением требований стандарта GMP обеспечивает надлежащее качество лекарственных субстанций и препаратов.

Государственная фармакопея - фармакопея, находящаяся под государственным надзором. Государственная фармакопея является документом общегосударственной законодательной силы, его требования обязательны для всех организаций данного государства, занимающихся изготовлением, хранением и применением лекарственных средств, в том числе растительного происхождения.

1. Основная часть

Определение фармакопеи

Государственная Фармакопея - это основной документ, регламентирующий фармацевтический анализ.

Фармакопея (pharmakopiea) - греческое слово, содержащее два корня: Pharmakon - лекарство и poieo - делаю (искусство приготовления лекарств).

Фармакопея - это официальное руководство для фармацевтов (провизоров), содержащее описание свойств, проверки подлинности и качества, условий хранения.

Фармакопея содержит обязательные общегосударственные стандарты и положения, нормирующие качество лекарственных средств.

ГФ состоит из общих фармакопейных статей (ОФС) и фармакопейных статей (ФС).

Общая фармакопейная статья - это Государственный стандарт качества ЛС, содержащий основные требования к лекарственной форме и/или описание стандартных методов контроля качества лекарственных средств. ОФС включает перечень нормируемых показателей или методов испытания для конкретной лекарственной формы, описание физических, физико-химических, химических, биохимических, биологических, микробиологических методов анализа ЛС, требование к используемым реактивам, титрованным растворам, индикаторам.

Фармакопейная статья - это Государственный стандарт качества ЛС под международным непатентованным названием (МНН), которое дает Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) для однокомпонентных ЛС (если оно имеется), содержащий обязательный перечень показателей и методов контроля качества (с учетом его лекарственной формы), соответствующих требованиям ведущих зарубежных фармакопей.

Общие фармакопейные статьи и фармакопейные статьи должны пересматриваться Научным центром экспертизы и государственного контроля ЛС Минздрава России не реже, чем через пять лет.

Фармакопейная статья предприятия - стандарт качества лекарственного средства под торговым названием, содержащий перечень показателей и методов контроля качества ЛС производства конкретного предприятия, учитывающий конкретную технологию данного предприятия, и прошедший экспертизу и регистрацию в установленном порядке.

фармакопея медицинский лекарственный

2. Структура фармакопейной статьи

Структура фармакопейной статьи на субстанцию включает название субстанции на русском языке и химическое название в соответствии с правилами ИЮПАК. Ниже и в центре изображается структурная формула. В эмпирической формуле первым записывается углерод, затем водород, а далее - все элементы в алфавитном порядке. Если относительная молекулярная масса ЛВ превышает 400 а.е.м,, то она указывается до первого знака после запятой, а если менее - то до второго. Содержание основного действующего вещества указывается в массовых долях, процентах или единицах действия (антибиотики). Далее описывается природа ЛС и физико-химические свойства.

В разделе «Описание» обычно приводятся показатели внешнего вида ЛС: его физическое состояние (агрегатное - аморфное или кристаллическое), форма и величина кристаллов, цвет, запах. Указываются гигроскопичность и возможные изменения при хранении на воздухе или на свету.

В разделе «Растворимость» указывается растворимость в воде, 95 % этаноле, хлороформе, эфире и других растворителях.

Как бы ни пытался исследователь ЛВ запомнить все приведенные категории растворимости, в конечном итоге ему все равно придется обратиться к классической количественной (физико-химической) характеристике растворимости. Под растворимостью обычно подразумевают концентрацию насыщенного раствора вещества при определенной температуре. В химии используют следующие характеристики растворимости: растворимый (более 1 г в 100 г растворителя), малорастворимый (растворимость от 1 мгдо 1 г в 100 г растворителя), нерастворимый (растворимость менее 1 мг в 100 г растворителя). В Фармакопее рассматривается семь позиций растворимости.

В разделе «Подлинность» указываются характеристики УФ и ИК спектров поглощения или других методов, а также 2 - 3 химические реакции, наиболее специфичные для данного ЛС.

При определении подлинности с помощью химических цветных реакций могут применяться групповые или специфические реагенты. Общие (групповые) реакции на подлинность могут быть использованы, например, при обнаружении ароматических аминосоединений с образованием анилиновых красителей.

Частная (специфическая) реакция на подлинность, например, определение ионов натрия в хлориде натрия, осуществляется качественными реакциями на присутствие иона натрия - с цинкуранилацетатом или по окраске пламени.

Температурные пределы перегонки, температуры плавления, затвердевания, а также плотность, удельное вращение, удельный показатель поглощения, показатель преломления и другие физические константы могут использоваться как показатели подлинности и чистоты ЛС.

В разделе «Посторонние (специфические) примеси» приводятся методики обнаружения и допустимые нормы технологических примесей или примесей, образующихся в процессе хранения. При использовании хроматографии для обнаружения примесей указывают вид сорбента, состав фаз, количество испытуемого вещества, реактив для проявления и другие условия хроматографирования.

Источники примесей в лекарственном средстве разнообразны. Различают два типа примесей. Примеси «наследственные» попадают в ЛС из плохо очищенных реагентов, растворителей, материала аппаратуры, вспомогательных веществ. Например, в препарате «Кислота борная» могут содержаться примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов, кальция, железа, мышьяка, а также буры. Примеси «приобретенные» образуются при несоблюдении условий хранения (например, примесь хинона при окислении фенола на свету). Примеси, содержащиеся в ЛС, не должны влиять на его физические, химические свойства и фармакологическую активность.

Приблизительную (в определенных пределах) оценку содержания некоторых допустимых примесей осуществляют с помощью эталонных растворов.

Эталонный метод основан на наблюдении в одинаковых условиях окраски или мутности, возникающих под действием какого-либо реактива на испытуемое вещество в сравнении с эталонным раствором. Эталон представляет собой стандартный образец, содержащий некоторое количество определяемой примеси. Установление наличия примесей производят визуально, фотоколориметрическим или нефелометрическим методом. Для этого сравнивают результаты реакций в растворе эталона и в растворе препарата после добавления одинаковых количеств соответствующих реактивов.

Например, для испытаний на хлориды эталонный раствор готовят, смешивая растворы хлорида натрия и нитрата серебра. Эталонный раствор на сульфат-ион получают при смешивании хлорида бария и сульфата калия.

Многие частные статьи ГФ рекомендуют применение эталонного метода для определения примесей органических веществ. В результате дегидратации или окисления при действии серной кислоты образуются окрашенные продукты. Интенсивность полученной окраски не должна превышать интенсивности окраски соответствующего эталона цветности.

Эталоны для определения окраски жидкостей готовят из солей кобальта(II), хрома(VI), меди(II) и железа(III). При этом получают эталонные растворы коричневых, желтых, розовых и зеленых оттенков. Окраску наблюдают на белом фоне.

Для определения прозрачности жидкость рассматривают под углом 90° к направлению падающего света (максимальное рассеяние света по закону Рэлея). Исследуемый и эталонный растворы помещают перед черным экраном в сравнении с растворителем. Эталонами для определения степени мутности служат взвеси, получаемые при смешении растворов из гидразина сульфата и гексаметилентетрамина.

При выполнении испытаний на чистоту необходимо строго соблюдать общие указания, предусмотренные Фармакопеей. Вода и используемые реактивы не должны содержать определяемые ионы; пробирки должны быть одинакового диаметра и бесцветными; пробу отбирают с точностью до 0,001 г; реактивы добавляют одновременно и в одинаковых количествах к эталонному и испытуемому растворам.

Следует иметь в виду, что в отличие от аналитической химии, ЛС классифицируются в зависимости от степени чистоты не как «чистые» (Ч), «чистые для анализа» (ЧДА), «химически чистые» (ХЧ) и «особо чистые» (ОСЧ), а как вещества «фармакопейного качества».

В разделе «Остаточные органические растворители» приводятся результаты определения остаточных количеств растворителей, если они использовались в технологическом процессе изготовления ЛС.

В разделах «Хлориды», «Сульфаты», «Сульфатная зола и тяжелые металлы» указываются допустимые пределы этих примесей, в разделе «Мышьяк» указываются допустимые пределы или требования на отсутствие мышьяка.

В разделах «Потеря массы при высушивании» и «Вода» указываются условия сушки, нормы потери в массе при высушивании или содержание влаги.

Одним из критериев качества является постоянство состава ЛC.

Препарат в присутствии влаги и при нагревании может гидролизоваться:

При этом состав лекарственного средства изменяется. Необратимые изменения состава происходят также при выветривании - потере кристаллизационной воды. Кроме того, свойства ЛC изменяются при поглощении углекислого газа из воздуха.

В разделах «Токсичность», «Пирогенность», «Содержание веществ гистаминподобного действия» указываются тест-дозы, способы введения, срок наблюдения эффекта.

В разделе «Микробиологическая чистота» описывается метод определения микроорганизмов и допустимые пределы их содержания.

В разделе «Количественное определение» дается описание метода(ов) количественного определения основного вещества, содержащегося в ЛC, его массовая доля в процентах или активность в единицах действия на миллиграмм (ЕД/мг) при пересчете на активное вещество.

Далее следуют разделы «Упаковка», «Маркировка», «Транспортирование» и «Хранение». В последнем из перечисленных разделов указываются условия хранения, которые обеспечивают сохранность ЛC, срок годности, отмечаются особенности хранения для ЛC, отнесенных к ядовитым, сильнодействующим, психотропным, наркотическим средствам.

Раздел «Применение» содержит информацию о лекарственных формах препарата, способах введения и дозировке.

3. Требования к контролю качества GP

Все экономически развитые страны осуществляют фармацевтическую деятельность в соответствии с критериями GP (Good Practice - надлежащая деятельность). Эти правила применяются в США с 1963 г. и касаются как производства (GMP - Good Manufacturing Practice - надлежащая производственная деятельность), так и требованиям при проведении лабораторных и клинических исследований или образовательной деятельности - GLP, GCP, GEP - (Laboratory, Clinical, Education соответственно). Система сертификации ВОЗ, основанная на правилах GMP, признана в 140 странах мира.

Таким образом, в период бурного развития фармацевтической промышленности возникли проблемы качества готовых лекарственных средств, которые не могли быть решены только путем усиления фармакопейного анализа. Обеспечение качества ЛC стало возможным только на базе правил GMP. Поводом для их введения явилось использование талидомида - снотворного средства с тератогенным эффектом (врожденные уродства).

В наше время стал бурно развиваться выпуск воспроизведенных (дженериковых) препаратов, которые требовали специфических подходов к контролю качества. В настоящее время качество готовых ЛС определяется не только фармакопейными требованиями, как это было в эпоху галеновых препаратов, но и такими фармакокинетическими характеристиками, как биодоступность и биоэквивалентность.

Согласно правилам GМР, объектом контроля становится весь процесс производства ЛС, мира включая помещения, персонал, документацию.

Надлежащая практика контроля качества фармацевтических препаратов обеспечивается комплексом мероприятий при их разработке и исследовании с учетом требований не только GMP, но также GLP и GCP. Контроль качества включает контроль качества исходного сырья, полупродуктов, лекарственных субстанций и готовых лекарственных форм.

Каждая методика должна содержать обоснование преимуществ в сравнении с другими в виде представленных сравнительных результатов ее применения (валидация).

Валидация метода включает следующие метрологические характеристики:

- правильность (accuracy) - близость результатов к истинному значению, что может быть проведено при сравнении с результатами, полученными с помощью иной методики, валидированной ранее;

- точность (precision) - согласованность между отдельными результатами испытаний (отклонение отдельных результатов от среднего значения - относительное стандартное отклонение);

- сходимость (repeatability) - точность методики при ее выполнении одним и тем же аналитиком при одних и тех же условиях (реактивы, оборудование, лаборатория);

- воспроизводимость (reproducibility) - точность методики при использовании ее в различных условиях для идентичных образцов, отобранных из одной и той же однородной серии материала (разные лаборатории, исполнители, оборудование, время).

- надежность (robustness) - способность методики давать результаты анализа с приемлемой правильностью и точностью при изменении условий работы для предположительно идентичных образцов из одной и той же однородной серии материала;

- чувствительность (sensitivity) - способность методики испытания регистрировать небольшие изменения концентрации (наклон калибровочной кривой);

- предел обнаружения (limit of detection) - наименьшее содержание, при котором анализируемое вещество может быть обнаружено.

Постоянно ведутся дискуссии о роли метрологии при испытании лекарственных веществ на доклиническом и клиническом уровнях, при описании действия родственных веществ в лекарственном препарате, например оптических изомеров. В фармакопейной статье в описании этих испытаний необходимо указывать число опытов при проведении анализа.

Не теряет своей актуальности вопрос об аналитических стандартных образцах (СО).

Основные типы СО:

официальный СО - фармакопейный стандарт (государственный стандартный образец - ГСО). Это особая серия (партия) лекарственного вещества, приготовленная определенным образом. ГСО может быть изготовлен либо независимым синтезом, либо с использованием дополнительной очистки получаемого вещества. Достоверность высокой степени чистоты устанавливается аналитическими тестами. Такое вещество становится основой для создания рабочего стандартного образца;

рабочий стандартный образец (РО) - лекарственное вещество установленного качества и чистоты, полученное с помощью основного стандарта и используемое как стандартное вещество в анализе определенных серий, новых лекарственных веществ и новых лекарственных препаратов.

Стандартизацию лекарств на международном уровне (для установления единообразия в номенклатуре, методах исследования, оценке качества лекарств, дозировке веществ) проводит Всемирная организация здравоохранения Организации Объединенных Наций (ВОЗ ООН), при участии которой было осуществлено издание Международной Фармакопеи.

Международная фармакопея издается Всемирной организацией здравоохранения в соответствии с резолюцией WHA 3.10 Всемирной ассамблеи здравоохранения.

Первое издание было опубликовано в двух томах, первый том - в 1951 г., второй - в 1955 г., затем было выпущено Дополнение 1959 г. Эти три тома были выпущены на английском, французском и испанском языках. Были опубликованы также переводы на немецкий и японский языки.

Второе издание было выпущено в свет в 1967 г., а Дополнение к нему - в 1971 г. Эти два тома были выпущены на английском, французском, русском и испанском языках.

Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов в своих 25-м и 26-м докладах рассмотрел вопросы организации работы по пересмотру Международной фармакопеи и по созданию и пересмотру спецификаций качества лекарственных средств, публикуемых Всемирной организацией здравоохранения. Комитет рекомендовал подходящие процедуры и установил порядок очередности выполнения положений, содержащихся в резолюции Всемирной ассамблеи здравоохранения WHA 20.34, в которой Генеральному директору предлагалось «...продолжать работу над спецификациями для аналитического контроля», и резолюции WHA 28.66, в которой Генеральному директору предлагалось «...продолжать разрабатывать мероприятия, относящиеся к созданию и пересмотру международных стандартов, требований и инструкций в отношении профилактических и терапевтических средств».

Следуя этим рекомендациям, ВОЗ продолжала работу по подготовке третьего издания Международной фармакопеи, которая опубликована в нескольких томах.

Том 1 содержит описание общих методов анализа; затем следуют тома, содержащие частные статьи, т.е. спецификации качества для отдельных лекарственных средств, преимущественно для тех из них, которые наиболее широко используются в медицинской практике.

При выборе методов и процедур, включенных в том 1 третьего издания, учитывалась их полезность для целей обеспечения качества фармацевтических препаратов. В описания методов, содержавшиеся в предыдущих изданиях, были внесены многочисленные изменения для приведения их в соответствие с достижениями в разработке новых аналитических средств. При этом, однако, принимались в расчет различные технические и экономические ограничения и выбор рекомендованных методик опирался на оптимальное решение; надо надеяться, что это позволит использовать эти методики в лабораториях контроля качества лекарственных средств, находящихся в развивающихся странах.

Пересмотр общих методов анализа, включенных в том 1 третьего издания, был осуществлен с помощью членов Экспертно-консультативного совета ВОЗ по международной фармакопее и фармацевтическим препаратам, а также других специалистов. Сам процесс пересмотра проходил в форме серии совещаний в течение 1974-1977 гг. и путем переписки.

В июле 1978 г. проект текста тома 1 третьего издания Международной фармакопеи был разослан для получения окончательных замечаний всем государствам - членам ВОЗ, членам Экспертно-консультативного совета ВОЗ по международной фармакопее и фармацевтическим препаратам.

Том 1 третьего издания Международной фармакопеи содержит описание 42 общих методов анализа. Для большинства физических и физико-химических методов вначале приводится вводная часть, а затем излагаются рекомендованные методики. Такое общее изложение имеет целью облегчить использование этих методов для обеспечения качества лекарственных средств, даже если они используются для контроля лекарственных средств, спецификации для которых не содержатся в Международной фармакопее.

В соответствии с резолюцией WHA 30.39 Тридцатой Всемирной ассамблеи здравоохранения единицы измерения, используемые в третьем издании Международной фармакопеи, основаны на Международной системе единиц (СИ).

Общие замечания, которые предшествуют тому 1 третьего издания, в первую очередь касаются терминов и положений, применяемых в связи с общими методами анализа; этот раздел расширен в последующих томах Фармакопеи.

В соответствии с упомянутой выше резолюцией Всемирной ассамблеи здравоохранения WHA 3.10 Международная фармакопея представляет собой сборник рекомендованных методов и спецификаций, которые ни в одной стране не должны носить законодательного характера, если они специально не введены в действие для этой цели соответствующим законодательным актом. Эти методы и спецификации предназначены для того, чтобы служить справочным материалом, на основании которого в любой стране могут быть разработаны национальные требования. Любое государство - член Всемирной организации здравоохранения может полностью или частично включать эти положения в свои национальные требования.

Разработка и пересмотр спецификаций качества, включенных в том 2 третьего издания, осуществлялись в течение 1977- 1979 гг. с помощью членов Экспертно-консультативного совета ВОЗ по международной фармакопее и фармацевтическим препаратам, а также других специалистов.

Том 2 содержит спецификации для 126 индивидуальных фармацевтических веществ. Для некоторых из этих веществ ранее не существовало международных спецификаций качества. Спецификации для веществ, включенных во второе издание Международной фармакопеи, были подвергнуты тщательному пересмотру.

Для веществ, применяемых более чем в одной форме (например, безводной или водной, не для инъекций и стерильной), требования для соответствующих форм объединены в одной статье, но для каждой конкретной формы, как это требуется, приведены отдельные испытания.

Методы анализа, используемые в статьях, включенных в том 2, описаны в томе 1 третьего издания. Общие замечания, приводимые в настоящем томе, следует рассматривать совместно с соответствующими общими замечаниями, помещенными в томе 1. То же касается указаний в отношении патентов и товарных знаков, а также использования торговых наименований, включенных в том 1.

Международные химические стандартные образцы, упоминаемые в соответствующих статьях, могут быть получены от Сотрудничающего центра ВОЗ по химическим стандартным образцам, адрес которого: WHO Collaborating Centre for Chemical Reference Substances, Box 3045, 171 03 Solna, 3, Sweden.

В ряде статей упоминаются инфракрасные спектры сравнения. Предполагается выпустить отдельное Издание, в котором будут воспроизведены эти спектры.

В соответствии с упомянутой выше резолюцией Всемирной ассамблеи здравоохранения WHA 3.10 Международная фармакопея представляет собой сборник рекомендованных методов и спецификаций, которые ни в одной стране не должны носить законодательного характера, если они специально не введены в действие для этой цели соответствующим законодательным актом. Эти методы и спецификации предназначены для того, чтобы служить справочным материалом, на основании которого в любой стране могут быть разработаны национальные требования. Любое государство - член Всемирной организации здравоохранения может полностью или частично включать эти положения в свои национальные требования.

В томе 3 для веществ, применяемых более чем в одной форме (например, безводной и водной, неинъекционной и стерильной), требования для соответствующих форм объединены в одной статье, но для каждой отдельной формы, как это требуется, приведены отдельные испытания.

Заключение

В связи с непрерывным развитием фармацевтической науки и фармацевтического анализа, необходимостью вносить новые методы анализа и новые препараты, Государственная фармакопея РФ периодически переиздается.

Стандартизация и контроль качества лекарственных средств -- основная задача фармакопейного анализа. Вся история развития российской государственной фармакопеи, которой в 2015 г. исполнилось 250 лет, неразрывно связана с решением этой задачи. Введение в действие Государственной фармакопеи Российской Федерации XIII издания, в разработке общих фармакопейных статей и фармакопейных статей которой активное участие принимали ведущие ученые и специалисты отечественной фармацевтической отрасли, является надежным гарантом качества лекарственных средств, представленных на российском фармацевтическом рынке и их соответствия требованиям мировых стандартов.

Литература

1. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 29 октября 2015 года № 771 «Об утверждении общих фармакопейных и фармакопейных статей».

2. Цындымеев А. Г, Олефир Ю. В, Меркулов В. А, Саканян Е. И. Российская фармакопейная практика и перспективы ее развития. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2016; (2): - с. 4--7.

3. Меркулов В. А, Саканян Е. И, Шемерянкина Т. Б, Мочикина О. А, Бунятян Н. Д. Общие фармакопейные статьи и фармакопейные статьи Государственной фармакопеи Российской Федерации XIII издания. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2015; (2): 54--58.

4. Краснюк И. И, Дёмина Н. Б. Государственная фармакопея в системе высшего профессионального образования. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2016; (3): 46--48.

5. Цындымеев А. Г, Олефир Ю. В, Меркулов В. А, Саканян Е. И. Российская фармакопейная практика и перспективы ее развития. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2016; (2): 4--7.

6. Биченова К.А., Сакаева И.В., Саканян Е.И. Стандартизация требований, предъявляемых к лекарственным формам. Научный центр экспертизы средств медицинского применения. 2017; 43. С. 3-5.

7. Наркевич И. А. Государственная фармакопея Российской Федерации в практике современного фармацевтического анализа. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2016; (2): 35--37.

8. Меркулов В. А, Саканян Е. И, Шемерянкина Т. Б, Мочикина О. А, Бунятян Н. Д. Общие фармакопейные статьи и фармакопейные статьи Государственной фармакопеи Российской Федерации XIII издания. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2015; (2): 54--58

9. Здорик А. А, Савченко Л. П, Георгиянц В. А, Гризодуб А. И. Разработка частных фармакопейных статей на лекарственные средства аптечного приготовления для Государственной фармакопеи. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2016; (3): 12--15.

10. Карякин А. В, Каргина Т. М, Саканян Е. И, Осипова И. Г, Мовсесянц А. А, Кудашева ЭЮ. Современные подходы к разработке проектов проектов общих фармакопейных статей и фармакопейных статей на медицинские препараты. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2015; (3): 47--52.

Размещено на Allbest.ru