Особенности нейроиммунорегуляции у лиц с опиоидной зависимостью

Размещено на http://www.allbest.ru

ФГБУ «НИИ психического здоровья» СО РАМН 634014, Томск, ул. Алеутская, 4

ФГБУ «НИИ Общей патологии и патофизиологии» РАМН 125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8

Особенности нейроиммунорегуляции у лиц с опиоидной зависимостью

Батухтина Е.И., Невидимова Т.И., Давыдова Т.В.,

Ветлугина Т.П., Ветрилэ Л.А., Бохан Н.А.

Представлены результаты, указывающие на изменения цитокинового баланса, нейромедиаторного обмена и на их связь с уровнем тревожности, агрессии и поисковой активности у лиц с опиоидной зависимостью. Ключевые слова: психонейроиммуномодуляция, цитокины, антитела к нейромедиаторам, тревожность, агрессия, поисковая активность, наркотическая зависимость.

FEATURES OF NEUROIMMUNOREGULATION IN PATIENTS WITH DRUG DEPENDENCE. Batukhtina E. I.1, Nevidimova T. I.1, Davydova T. V.2, Vetlugina T. P.1, Vetrile L. A.2, Bokhan N. A.1 Mental Health Research Institute SB RAMSci. 634014, Tomsk, Aleutskaya Street, 4. General Pathology and Pathophysiology Research Institute RAMSci. 125315, Moscow, Baltyskaya Street, 8. Cytokines and neuromediators antibodies changes and their relation with anxiety, aggression and search activity in patients with drug dependence have been revealed in this study. Key words: psychoneuroimmunomodulation, cytokines, neuromediators antibodies, anxiety, aggression, search activity, drug dependence.

Основная часть

К настоящему времени описаны общие нейроиммунологические механизмы возникновения алкогольной и наркотической зависимостей, в основе которых лежат нарушения функций гиппокампа, таламуса, гипоталамуса, сенсомоторной коры [1, 2]. Общая схема формирования нейроиммунопатологии включает в себя нарушение иммунорегуляторных функций ЦНС и развитие вторичного иммунодефицитного состояния, усиленный синтез антител к нейромедиаторам, повышенную продукцию цитокинов. Периферическое и центральное действие цитокинов приводит к усилению активности нейронов, составляющих очаг патологически усиленного возбуждения, возникает порочный круг, сопровождающийся непрерывным течением патологического процесса. Показано влияние цитокинов на исследовательскую активность, моторные реакции, депрессию, агрессивное поведение посредством нейроиммунных взаимодействий, установлено изменение их продукции при многих психических расстройствах [3, 4].

Ранее при обследовании пациентов с психическими и поведенческими расстройствами, вызванными употреблением психоактивных веществ (ПАВ), нами было показано, что цитокиновая система вовлекается в патогенетические механизмы формирования аддикции [5]. Изменение цитокинового баланса у наркозависимых лиц на фоне абстинентного синдрома сопровождается сдвигами вегетативной реактивности, повышением агрессии, тревожности, что может быть результатом перестройки метаболизма нейромедиаторных систем и оказывать влияние на характер течения болезни. Собственными предварительными исследованиями установлено, что поисковая активность у наркологических пациентов сочетается с определенными сенсорными, иммунологическими и нейрофизиологическими сдвигами, которые могут быть вовлечены в патогенез расстройств, вызванных употреблением ПАВ.

Целью данного исследования было изучить особенности продукции цитокинов и синтеза антител к нейромедиаторам и их взаимосвязь с уровнями тревожности, агрессии и поисковой активности у лиц с опиоидной зависимостью.

Материалы и методы. Обследовано 76 человек в возрасте от 16 до 28 лет. В основную группу (49 человек) вошли лица с клиническим диагнозом «Психические и поведенческие расстройства вследствие употребления опиоидов» (шифр F11.2). Контрольную группу составили здоровые добровольцы (27 человек) соответствующего возраста. Все испытуемые дали добровольное согласие на участие в эксперименте, исследование было одобрено Локальным Этическим Комитетом при ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН.

Определение митоген-стимулированной продукции интерлейкина-1в (ИЛ-1в), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухолей альфа (ФНО-б) проводили в культуральных жидкостях. С этой целью цельную гепаринизированную кровь (0,6 мл) смешивали с 2,4 мл среды RPMI-1640 («Вектор-Бест», Новосибирск), дополненной 0,3 мг/мл L-глютамина, 5 мМ HEPES-буфера и 80 мг/мл гентамицина. Подготовленные таким образом образцы крови культивировали в иммунологических планшетах в присутствии липополисахарида (ЛПС, Sigma) в конечной концентрации 10 мкг/мл. Культивирование осуществляли в СО2-инкубаторе, после чего осторожно отбирали супернатанты и хранили при -80oС до исследования [6]. Супернатанты ЛПС-индуцированных культур исследовали на наличие ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-б иммуноферментным методом с использованием наборов реагентов производства ООО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург). В сыворотке крови определяли аутоантитела к серотонину, дофамину и норадреналину. Аутоантитела определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа на полистироловых планшетах, активированных тест-антигеном. В качестве тест-антигена использовали конъюгат нейромедиатора с бычьим сывороточным альбумином, синтезированный по ранее описанной методике. В качестве вторичных антител использовали антитела к иммуноглобулинам человека, меченные пероксидазой хрена (МЕДГАМАЛ).

Психологическое тестирование включало оценку показателей и форм агрессии с вычислением индекса агрессивности (ИА), индекса враждебности (ИВ) по A. Buss, A. Durkee, ситуативной (СТ) и личностной тревожности (ЛТ) [7], уровня потребности в ощущениях (ШПО) [8].

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы STATISTICA версия 6.0 для Windows с применением параметрических и непараметрических методов.

Результаты исследования и обсуждение. Исследование митоген-стимулированной продукции цитокинов выявило значимые различия в содержании ИЛ-6 и ФНО-б между лицами с опиоидной зависимостью и здоровыми лицами: у наркологических пациентов уровень продукции ИЛ-6 был более высоким, чем в контрольной группе, при меньшем уровне продукции ФНО-б (табл. 1).

Таблица 1 Продукция цитокинов, содержание кортизола и уровень потребности в ощущениях у лиц с синдромом зависимости от опиоидов и здоровых лиц

Примечание. * - p<0,05 при сравнении с контролем по критерию Манна-Уитни.

Межгрупповых различий в продукции ИЛ-1в не было обнаружено. Исследование поисковой активности выявило различия в значениях ШПО между наркологическими пациентами и контрольной группой: у лиц с синдромом зависимости от опиоидов был отмечен более высокий уровень потребности в ощущениях.

Изучение психологических особенностей выявило значимое повышение уровней тревожности и агрессивности у наркозависимых лиц по сравнению с лицами групп сравнения (табл. 2). Полученные нами данные указывают на то, что существует прямая зависимость между уровнями СТ (R=0,27, p<0,05), ЛТ (R=0,27, p<0,05) и продукцией ИЛ-6, а также между уровнем ЛТ и продукцией ИЛ-1в (R=0,30, p<0,05).

Таблица 2 Психологические параметры в обследуемых группах (M±m)

Примечание. * - p<0,05 при сравнении с контролем по критерию Манна-Уитни.

Экспериментальными исследованиями установлено, что иммунологические параметры, в частности уровень некоторых цитокинов, могут быть связаны со степенью агрессии [9]. Наблюдаемая у наркозависимых лиц повышенная тревожность, наряду с тенденцией к повышенной продукции интерлейкинов, может являться этапом протекания абстинентного синдрома, при котором именно последние определяют механизмы психонейроиммуномодуляции. Возможно, что в зависимости от того, каким образом будет изменяться цитокиновый баланс при отмене ПАВ, будут изменяться психический и иммунный статусы наркозависимых лиц.

Аутоантитела к исследуемым нейромедиаторам в невысоком титре выявлялись практически у всех здоровых лиц. Титр аутоантител к серотонину, дофамину и норадреналину у лиц контрольной группы составил в среднем 1:518 ±64,2, 1:407±47,6 и 1:435±30,9 соответственно. У больных наркоманией аутоантитела к нейромедиаторам выявлялись в более высоких титрах по сравнению с группой контроля. Так, титр аутоантител к серотонину в среднем по группе составил 1:1160±110,0, к дофамину - 1:736±54,2 и к норадреналину - 1:1000±90. Однако по титру выявляемых аутоантител группа больных разделилась на 2 подгруппы: с высокими (1:1200-1:2500) и низкими (на уровне контроля) титрами. Высокие титры аутоантител к серотонину и норадреналину были выявлены у половины больных (51,0 и 52,1 %). Аутоантитела к дофамину в высоких титрах обнаружены лишь у 28,6 %. Частота выявления и уровень аутоантител к нейромедиаторам зависит от периода заболевания: ремиссии, подострой и острой абстиненции. Период ремиссии характеризуется высокими титрами аутоантител к серотонину и норадреналину у большинства больных (61,5 и 69,2 %). Такая же тенденция характерна и для периода подострой абстиненции. Высокие титры аутоантител к серотонину и норадреналину (1:1600 и 1:1500) обнаружены у 75,0 и 62,5 % больных. Период острой абстиненции характеризуется существенным снижением (до контрольного уровня) титра аутоантител к серотонину и норадреналину у большинства больных (78,9 и 66,7 %). В то же время существенных изменений частоты выявления и титра аутоантител к дофамину в зависимости от периода заболевания не обнаружено. Таким образом, полученные предварительные данные показывают, что уровень аутоантител к серотонину и норадреналину является наиболее информативным критерием, а снижение их титра предшествует развитию периода абстиненции. Можно предположить, что аутоантитела к серотонину и норадреналину могут служить биологическими маркерами течения заболеваний.

Заключение

цитокиновый тревожность опиоидный зависимость

В целом проведенное исследование показало, что для лиц с опиоидной зависимостью характерны изменения цитокинового профиля и синтеза аутоантител к нейромедиаторам на разных стадиях заболевания, сочетающиеся с повышением уровней тревожности, агрессии и поисковой активности, что может свидетельствовать о вовлеченности цитокиного и нейромедиаторного звеньев в механизмы аддиктивных расстройств.

Литература

1. Крыжановский Г. Н. Насильственное поведение // Психиатрия. - 2004. - № 3. - С. 17.

2. Евсеев В. А., Давыдова Т. В., Ветрилэ Л. А. и др. Общность нейроиммунологических механизмов наркомании, алкоголизма, эпилепсии, неврогенных болевых синдромов // Вестник РАМН. - 2007. - № 7. - С. 38-43.

3. Dunn A. J. Effects of the Immune System on Brain Neurochemistry / Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology. - 2008. - Part 1. - P. 37--59.

4. Zalcman S. S., Woodruff R. T., Mohla R., Siegel A. Neurochemical and Behavioral Changes Induced by Interleukin-2 and Soluble Interleukin-2 Receptors // The Neuroimmunological Basis of Behavior and Mental Disorders. - 2009. - Part II. - P. 261--284.

5. Коконова Д. Н., Батухтина Е. И., Невидимова Т. И., Найденова Н. Н., Ветлугина Т. П., Редченкова Е. М., Ткач А. Ф., Бохан Н. А. Особенности продукции цитокинов при формировании психических и поведенческих расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2009. - №3. - С. 10--13.

6. Кетлинский С. А., Калинина Н. М. Иммунология для врача. - СПб. : «Гиппократ», 1998. - 156 с.

7. Практикум по общей, экспериментальной и прикладной психологии / под. ред. А. А. Крылова, С. А. Маничева. - СПб. : Питер, 2003. - 560 с.

8. Ильин Е. П. Мотивация и мотивы - СПб.: Изд-во Питер, 2000. - С. 369--370.

9. Kudryavtseva N. N. Agonistic behavior: Model, experiments, perspectives // Neurosci. Behav. Physiol. - 2000. - V. 30, № 3. - P. 293--305.

Транслитерация русских источников

10. Kryizhanovskiy G. N. Nasilstvennoe povedenie // Psi-hiatriya. - 2004. - N 3. - S. 17.Evseev V. A., Davyidova T. V., Vetrile L. A. i dr. Obsch-nost neyroimmunologicheskih mehanizmov narkomanii, alkogolizma, epilepsii, nevrogennyih bolevyih sindromov // Vestnik RAMN. - 2007. - N 7. - S. 38-43.

11. Kokonova D. N., Batuhtina E. I., Nevidimova T. I., Naydenova N. N., Vetlugina T. P., Redchenkova E. M., Tkach A. F., Bohan N. A. Osobennosti produktsii tsitokinov pri formirovanii psihicheskih i povedencheskih rasstroystv, vyizvannyih upotrebleniem psihoaktivnyih veschestv // Sibirskiy vestnik psihiatrii i narkologii. - 2009. - N3. - S. 10--13.

12. Ketlinskiy S. A., Kalinina N. M. Immunologiya dlya vracha. - SPb: «Gippokrat», 1998. - 156 s.

13. Praktikum po obschey, eksperimentalnoy i prikladnoy psihologii / pod. red. A. A. Kryilova, S. A. Manicheva. - SPb. : Piter, 2003. - 560 s.

14. Ilin E. P. Motivatsiya i motivyi - SPb.: Izd-vo Piter, 2000. - S. 369--370.

Размещено на Allbest.ru