Успехи в исследовании нейротрофического фактора мозга (BDNF) при действии опиатов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Успехи в исследовании нейротрофического фактора мозга (BDNF) при действии опиатов

Лазарева Н.А.3,

Онуфриев М.В.3,

Гуляева Н.В.3

1 ФГБУ ННЦ наркологии МЗСР РФ

119002, Москва, Мал. Могильцевский пер., 3

2 ФГБУ НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН

125315, Москва, ул. Балтийская, 8

3 ФГБУ Институт высшей нервной деятельности

и нейрофизиологии РАН

117485, Москва, ул. Бутлерова, 5а

Аннотации

Патологическая зависимость от психоактивных веществ, в том числе и от опиатов, может рассматриваться как результат пластических процессов в ЦНС. Нейротрофический фактор мозга (BDNF, brain-derived neurotrophic factor) может играть ключевую роль в регуляции нейропластичности в норме и при патологии, включая заболевания наркологического профиля. В настоящем обзоре представлены современные представления о роли BDNF в реализации фармакологических эффектов опиатов, основанные на данных литературы, а также результатах собственных исследований. Ключевые слова: нейротрофический фактор мозга, опиаты.

Advances in the BDNF (brain-derived neurotrophic factor) research on action of opiates. Peregud D. I.1,2, Yakovlev A. A.1,2,3, Stepanichev M. Yu.2, Lazareva N. A.2,Onufriev M. V.2, Panchenko L. F.1,3, Gulyaeva N. V.2 1 National Research Centre on Addictions, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation. 119002, Moscow, Mal. Mogiltsevsky Lane, 3. 2 Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology, Russian Academy of Sciences. 125315, Moscow, Baltyskaya Street, 8. 3 Institute of General Pathology and Pathophysiology, Russian Academy of Medical Sciences. 117485, Moscow, Butlerov's Street, 5a. Addictions including opiate addicton are believed to be a form of neuroplasticity. BDNF (brain-derived neurotrophic factor) can play a role in neuroplasticity under physiological conditions and pathology such as chemical addictions. The review presents recent advances in the BDNF research on action of opiates. We summarize our own results as well as data of other investigators. Key words: brain-derived neurotrophic factor, opiates.

Наркотические анальгетики, к которым относятся препараты опийного ряда, являются действенными препаратами при купировании любых видов боли. При многократном использовании опиатов и опиоидов развивается патологическая зависимость, которая характеризуются непреодолимой тягой к приему препарата и манифестацией синдрома отмены при прекращении его приема. В Российской Федерации патологическая зависимость от препаратов опийного ряда традиционно занимает ведущее место после алкоголизма в структуре наркологических заболеваний. Существующие на сегодняшний день терапевтические подходы в лечении зависимости являются малоэффективными. Изучение молекулярно-клеточных механизмов развития опийной зависимости позволит разработать и внедрить в практическую медицину новые средства коррекции опийной зависимости, что определяет актуальность фундаментальных исследований в данной области.

Химическая зависимость, в частности опийная зависимость, рассматривается как вид нейропластичности - способности нейронов к морфологическим и функциональным изменениям в ответ на разнообразные стимулы (1). Нейротрофины - обширное семейство секретируемых белков, которые, помимо способности регулировать выживаемость, рост и дифференцировку нервных клеток, могут играть ключевую роль в регуляции нейропластичности в ЦНС зрелого организма (2). Исторически наибольший интерес исследователей механизмов функционирования нервной ткани в норме и при патологии привлекает нейротрофический фактор мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF). BDNF проявляет широкий спектр биологической активности в нервной ткани на разных стадиях онтогенеза: участвует в процессах выживаемости и дифференцировки стволовых клеток - предшественников нейронов, синаптогенезе, в формировании нейронных сетей, участвует в передаче нервного импульса как нейромодулятор и как нейромедиатор (3). Специфичность функционирования BDNF определяется наличием рецепторов, связывание с которыми запускает специфические внутриклеточные сигнальные каскады. TrkB - рецептор, обладающий тирозинкиназной активностью, характеризуются высокой аффиностью в отношении BDNF, тогда как рецептор p75NTR, принадлежащий к семейству рецепторов к фактору некроза опухолей, характеризуется меньшим аффинитетом в отношении BDNF и может связываться с другими нейротрофинами (2). зависимость психоактивный опиат

Согласно современным представлениям, сигнальные каскады, запускаемые BDNF, могут составлять один из механизмов формирования патологической зависимости от психоактивных препаратов разных классов, в том числе и от препаратов опийного ряда (4, 5). При этом количество исследований, посвященных данной тематике сравнительно не велико, а результаты зачастую противоречивы. Целью настоящего обзора явился анализ данных литературы, а также собственных результатов, посвященных исследованию BDNF при действии опиатов.

1. Экспрессия BDNF в ЦНС при действии опиатов. Очевидно, что биологическая активность любого соединения зависит от его локальной концентрации, поэтому важно понимать характер изменений экспрессии BDNF в отделах головного мозга при интоксикации опиатами.

Острая интоксикация. Очевидно, что характер изменений экспрессии при острой интоксикации может зависеть от способа доставки опиата и от типа рецептора, с которым он преимущественно связывается, а также зависеть от региона головного мозга. Показано, что однократное интрацеребровентрикулярное, но не системное введение морфина или DAMGO (агонист м-опиоидных рецепторов) (6) или системное введение (+)BW373U86 (агонист д-опиоидных рецепторов) (7) повышает уровень мРНК BDNF во фронтальной коре, полях CA1 и CA3 и зубчатой фасции гиппокампа, базолатеральном амигдалоидном комплексе, эндопириформном ядре и сенсорной коре крыс. Интрацеребровентрикулярное введение (+)BW373U86 увеличивает содержание мРНК BDNF во фронтальной коре, тогда как лей- и мет-энкефалины повышают уровень мРНК BDNF в гиппокампе посредством активации µ- и д-опиоидных рецепторов. При этом в-эндорфин, эндоморфин-1 и эндоморфин-2 значительно повышают экспрессию мРНК BDNF во фронтальной коре, гиппокампе и амигдале (8). Согласно результатам наших исследований, через 1 или 2 часа после острой интоксикации морфином не отмечается значимых изменений уровня мРНК BDNF и TrkB во фронтальной коре, стриатуме, гиппокампе и среднем мозге крыс (неопубликованные данные). Наши данные согласуются с результатами работ Vargas-Perez et al., которые не выявили изменений экспрессии BDNF на уровне полипептида или мРНК в вентральной области покрышки крыс при острой интоксикации героином (9), и с работой Hatami et al., в которой продемонстрировано, что острая интоксикация морфином не сопровождается изменением экспрессии мРНК BDNF в парагигантоклеточном ядре крыс (10).

Хроническая интоксикация и абстиненция. Характер изменений экспрессии BDNF в отделах головного мозга при хронической интоксикации опиатами, при формировании зависимости и после отмены также неоднозначен. Хроническая интоксикация морфином, а в большей степени его отмена до 20 часов сопровождаются повышением мРНК BDNF в голубом пятне, но не вентральной области покрышки. При этом отмечается незначительное, но достоверное увеличение экспрессии рецептора TrkB в вентральной области покрышки и голубом пятне на начальных этапах отмены (11). Экспрессия BDNF на уровне мРНК и полипептида повышается во фронтальной коре и гиппокампе мышей, получавших морфин хронически (12). При хронической интоксикации героином отмечается увеличение уровня мРНК и полипептида BDNF в вентральной области покрышки у крыс. При этом после продолжительной отмены (15 дней) после хронической интоксикации изменений не наблюдается (9). В работе Matsushita, Ueda указывается на специфику экспрессии вариантов мРНК BDNF: содержание транскрипта, соответствующего экзонам I и IV, а также транскрипта с общим экзоном VI, кодирующего полипептид BDNF, повышается на 6-й день интоксикации морфином в околоводопроводном сером веществе мышей (13). В работе Yu et al. с помощью иммуногистохимического подхода установлено, что уровень белка BDNF повышается у зависимых от морфина животных; еще более выраженное повышение было выявлено при отмене морфина в префронтальной коре, голубом пятне и гиппокампе, но не в прилежащем ядре и вентральной области покрышки; при этом повышение содержания BDNF на уровне мРНК более выражено при отмене морфина (14). Уровень мРНК BDNF достоверно повышается в вентральной области покрышки и голубом пятне крыс через 7 дней отмены морфина, но не в течение суток после отмены (15). Экспрессия мРНК BDNF в парагигантоклеточном ядре - главном афференте голубого пятна увеличивается начиная с 6 часов отмены до 72 часов после спонтанной отмены интоксикации морфином у зависимых крыс (10). На модели самовведения героина после двух недель вынужденной абстиненции уровень мРНК BDNF в префронтальной коре крыс значительно повышается, что сопровождается условно-рефлекторным усилением положительного подкрепления, связанного с действием героина (16). Результаты собственных исследований показали, что у зависимых от морфина крыс через 40 часов после спонтанной отмены отмечается увеличение экспрессии мРНК BDNF во фронтальной коре, среднем мозге и гиппокампе (17). Тогда как экспрессия мРНК TrkB увеличивается только во фронтальной коре в соответствии с полученными нами данными. В двух работах продемонстрировано снижение экспрессии BDNF в головном мозге при хронической интоксикации опиатами. Так, после 6 дней интоксикации морфином уровень BDNF в плазме крови и мРНК BDNF значительно снижается в прилежащем ядре и медиальной префронтальной коре крыс (18). Хроническое воздействие морфина посредством имплантации капсулы или интраперитонеальное введение на протяжении 7 дней снижает уровень экспрессии мРНК BDNF в вентральной области покрышки у мышей (19). Интересно, что результаты нескольких работ демонстрируют, что хроническое воздействие опиатов может и не оказывать влияния на экспрессию в ЦНС экспериментальных животных. Указывается, что хроническое воздействие морфина не оказывает влияния на содержание BDNF и его рецептора TrkB на уровне белка в гиппокампе мышей (20) и на уровне мРНК в гиппокампе крыс (21).

Таким образом, экспрессия BDNF при опийной интоксикации и формировании зависимости изменяется неоднозначно и может зависеть от многих переменных: видовой специфичности объекта исследования (мышь или крыса), режима и способа введения наркотика, отдела головного мозга.

2. Функциональная роль BDNF в реализации фармакологических эффектов опиатов. Таким образом, очевидно, что опийная интоксикация сопровождается специфическими изменениями экспрессии BDNF в отделах головного мозга, что позволяет предположить о том, что BDNF может опосредовать, по крайней мере, некоторые фармакологические эффекты опиатов.

Ранее показано, что инфузии BDNF в вентральную область покрышки крыс предотвращают характерные для хронической интоксикации морфином нейрохимические изменения в ЦНС: увеличение уровня тирозин гидроксилазы в данной области, а также активности цАМФ-зависимой протеинкиназы А и аденилатциклазы в прилежащем ядре (22). Кроме того, предотвращают повышение активности митоген-активируемой протеинкиназы ERK в вентральной области покрышки (23).

Рядом исследований показано, что BDNF может регулировать морфогенез нейронов при опийной интоксикации. Так, инфузии BDNF в вентральную область покрышки предотвращают снижение объема и изменение формы дофаминергических нейронов данной области (24). Известно, что периферическая электростимуляция предотвращает морфологические изменения дофаминергических нейронов вентральной области покрышки при хронической морфинизации. Электростимуляция сопровождается повышением уровня BDNF в этой области мозга, что косвенно подтверждает участие BDNF в структурно-функциональных перестройках нейронов вентральной области покрышки при опийной интоксикации (25). Однако в исследовании Arguello et al. указывается, что при снижении числа пролиферирующих клеток в субгранулярной зоне гиппокампа мышей, отмечаемом при хронической интоксикации морфином, содержание белка BDNF и его рецептора TrkB остается неизменным (20). В исследовании Russo et al. указывается, что один из сигнальных каскадов - инициируемый BNDF каскад белок-адаптор IRS2/протеинкиназа Akt в вентральной области покрышки - может играть важную роль в регуляции морфологических изменений дофаминергических нейронов при хроническом воздействии морфина, а также положительно-подкрепляющего эффекта морфина (26).

Характерной чертой опиатов, в первую очередь морфина и героина, является их способность оказывать выраженное положительное подкрепление, при этом BDNF может модулировать этот эффект. Однократная инфузия BDNF в вентральную область покрышки стимулирует дофамин-зависимый положительно-подкрепляющий эффект опиатов, что основано на способности BDNF стимулировать возбуждающую активность ГАМК-А рецептор на ГАМК-ергических нейронах вентральной области покрышки (9). Кроме того, в нескольких исследованиях есть косвенные указания на то, что BDNF может быть вовлечен в реализацию положительно-подкрепляющего эффекта опиатов (12, 18). В работе Koo et al., напротив, указывается, что BDNF подавляет положительно-подкрепляющий эффект морфина. Так, ингибирование сигналинга BDNF через рецептор TrkB в вентральной области покрышки увеличивает способность морфина стимулировать активность дофаминергических нейронов в данной области и положительно-подкрепляющий эффект морфина, что зависит от проекций нейронов вентральной области покрышки в прилежащее ядро (19). При этом с помощью полногеномного исследования содержания мРНК в прилежащем ядре выявлены гены, которые могут опосредовать данный эффект BDNF, в частности была валидирована роль транскрипционного фактора sox11 и предраннего гена gadd45g в прилежащем ядре при реализации положительно-подкрепляющего эффекта морфина (19).

Сигналинг BDNF, опосредованный TrkB, и активация дофаминергических нейронов, опосредованная через рецептор Drd3 в прилежащем ядре крыс, необходимы для реализации феномена сенситизации двигательной активности, индуцированной контекст-специфической обстановкой, связанной с введением морфина (27).

Развитие толерантности к анальгетическому эффекту является характерной особенностью хронического воздействия опиатов, при этом имеется несколько исследований, косвенно указывающих на вовлеченность BDNF в реализацию данного эффекта. У мышей, нокаутированных по низкоаффинному рецептору BDNF - p75NTR, не формируется толерантность к анальгетическому эффекту морфина. При этом нокаут данного гена не оказывает влияние на формирование зависимости или манифестацию абстиненция (28). Куркумин, который вводили за 1 час до введения морфина при хронической интоксикации, предотвращал как повышение уровня экзон-специфических транскриптов BDNF в околоводопроводном сером веществе мышей, так и развитие толерантности к анальгетическому эффекту морфина (13).

BDNF также может быть вовлечен в реализацию негативных аспектов опийной зависимости - в первую очередь абстиненции. Ингибирование сигналинга, опосредованного BDNF, предотвращает затухание отрицательного подкрепления на модели условно-рефлекторного избегания места, связанного с острой отменой морфина (29). У мышей, нокаутированных по гену BDNF, выраженность синдрома отмены морфина, вызванного введением налоксона, снижается, что проявлялось в меньшей выраженности как соматических, так и вегетативных признаков абстиненции (30). Кроме того, в адренергических нейронах голубого пятна у животных с нокаутированным геном BDNF отмечаются более выраженные нарушения функционирования, характерные для опийной интоксикации (30). Добровольная двигательная активность (voluntary excercise) в колесе предотвращает нарушения пространственной памяти и ослабляет выраженность зависимости у мышей, получавших морфин хронически. При этом отмечается повышение уровня белка BDNF в гиппокампе, а ингибирование сигналинга, опосредованного BDNF в гиппокампе, ослабляет эффект добровольной двигательной активности на память при морфинизации (31). Согласно нашим исследованиям на крысах с выработанной зависимостью от морфина, однократное введение BDNF в вентральную область покрышки в период отмены морфина ослабляет выраженность соматических, но не вегетативных проявлений отмены. Кроме того, мы установили, что введение BDNF снижает частоту встречаемости характерного признака абстиненции у грызунов - скрежет зубами.

3. Возможные механизмы экспрессии BDNF при действии опиатов. Принимая во внимание, что BDNF может опосредовать некоторые фармакологические эффекты опиатов, а также, что экспрессия BDNF в отделах головного мозга при опийной интоксикации претерпевает изменения, чрезвычайно важно понимать молекулярные механизмы экспрессии BDNF в данных условиях. К сожалению, исследований, посвященных данной тематике, чрезвычайно мало, и механизмы экспрессии BDNF при формировании зависимости от опиатов остаются практически не изученными, в связи с чем данное направление исследований представляется актуальным и перспективным.

BDNF транскрибируется при активации нейронной активности и определяется транскрипционными регуляторами (активаторами и репрессорами) (32). Достаточно изученными регуляторами транскрипции BDNF являются активатор транскрипции CREB и репрессор транскрипции REST. Способность CREB активировать транскрипцию отчасти определяется тем, что он рекрутирует к промотерным областям гена BDNF ацетилтрансферазный комплекc, состоящий из белков p300 и CBP. Тогда как способность REST репрессировать BDNF, напротив, связана с тем, что он рекрутирует корепрессорный комплекс белков, обладающих деацетилазной активностью в отношении гистонов. Модификация гистонов индивидуальных промотерных областей BDNF является известным механизмом эпигенетической регуляции транскрипции BDNF, в частности их ацетилирование сопряжено с активацией транскрипции, тогда как деацетилирование, напротив, приводит к репрессии транскрипции.

В исследовании Matsushita, Ueda было показано, что куркумин (натуральное вещество, известное своей способностью ингибировать гистон ацетилтрансферазную активность коактиваторного комплекса p300/CBP), который вводили за 1 час до введения морфина при хронической интоксикации, предотвращает повышение уровня экзон-специфических транскриптов BDNF в околоводопроводном сером веществе мышей (13). Повышение уровня мРНК BDNF в вентральной области покрышки и голубом пятне при отмене морфина сопровождается снижением уровня триметилированного в положении К 9 гистона H3 (маркер хроматина, с которого не идет транскрипция) в районе промотеров II и III гена BDNF. При этом уровень маркера активного хроматина, ацетилированного в положениях K9 и K14 гистона H3, достоверно повышается только в районе промотера II в голубом пятне (15). На модели условнорефлекторного избегания места, связанного с острой отменой морфина, показано, что при ослаблении памяти о негативных переживаниях, связанных с острой отменой, наблюдается увеличение уровня транскрипционного фактора CREB, связанного с промотером I гена BDNF, а также уровня ацетилированного гистона H3 в данном регионе, что сопровождается увеличением уровня мРНК и полипептида BDNF в вентромедиальной префронтальной коре крыс (29). При этом указывается, что данные изменения определяются активностью деацетилаз гистонов и протеинкиназы ERK, которые, в свою очередь, контролируются глутаматергической нейромедиаторной системой.

Нокаут белка RACK1, который способен проникать в ядро и участвовать в модификации хроматина в районе промотерных областей гена BDNF, предотвращает повышение экспрессии BDNF при хронической интоксикации морфином, что ослабляет положительно подкрепляющий потенциал морфина в тесте предпочтения места (12).

Согласно нашим результатам, сигнальные каскады, запускаемые оксидом азота (NO), могут регулировать экспрессию мРНК BDNF и TrkB в определенных отделах головного мозга крыс при зависимости от морфина. В частности мы продемонстрировали, что ингибирование синтеза NO на протяжении хронической интоксикации морфином предотвращает повышение экспрессии TrkB, но не BDNF во фронтальной коре, которое отмечается при отмене морфина. Также при отмене морфина происходит выраженное увеличение экспрессии мРНК BDNF в гиппокампе и среднем мозге. Однако ингибирование синтеза NO при интоксикации препятствует увеличению мРНК BDNF только в среднем мозге. Интересно, что ингибирование синтеза NO на протяжении хронической интоксикации морфином сопровождается усилением абстинентных расстройств при отмене, что позволяет предположить о том, что увеличение экспрессии BDNF и его рецептора в отделах мезокортиколимбической системы при формировании зависимости от опиатов может составлять часть молекулярного механизма, противодействующего развитию зависимости.

4. Клинические исследования. При наличии определенных успехов в исследовании роли BDNF при патологических состояниях, связанных с действием опиатов в эксперименте, исследования BDNF у больных с патологической зависимостью от опиатов единичны. Так, было продемонстрировано, что уровень BDNF в сыворотке крови больных опийной зависимостью был увеличен, что было взаимосвязано с клиническим показателем - тягой к наркотику (33). Однако, согласно другому исследованию, уровень BDNF в сыворотке крови был снижен у потребителей героина со сформированной зависимостью (34). В работе de Cid et al., в которой исследовали взаимосвязь между однонуклеотидными полиморфизмами в гене BDNF человека и эффективностью метадоновой заместительной терапии у больных опийной зависимостью, был выявлен гаплотип из 6 полиморфизмов, у носителей которого эффективность программы была снижена (35).

Носители однонуклеотидного полиморфизма в гене BDNF, состоящего в замене валина на метионин в положении 66 (val66met), которая может иметь значение в созревании, локализации и секреции полипептида, характеризуются меньшим объемом некоторых отделов головного мозга, а также нарушением памяти (36, 37). Интересно, что у носителей полиморфизма val66met гена BDNF отмечается более ранний дебют употребления героина по сравнению с носителями аллелей val66val и met66met (38). Также носители аллеля met полиморфизма val66met демонстрируют более выраженную тягу к употреблению героина (39).

Заключение

Таким образом, к настоящему времени накоплен достаточный экспериментальный материал, свидетельствующий о перспективности использования BDNF в терапевтических целях при многих неврологических и психиатрических заболеваниях (40). Об этом свидетельствуют данные литературы, а также результаты собственных исследований заболеваний наркологического профиля, в частности опийной зависимости. К сожалению, использование BDNF в клинической практике пока ограничено отсутствием безопасного и неинвазивного способа доставки и дозирования действующего вещества в специфические структуры головного мозга.

Исследования выполнены при поддержке грантов РФФИ № 10-04-01403-а, 13-04-01415-а, 12-04-31478-мол-а.

Литература

1. Kalivas P. W., O'Brien C. Drug addiction as a pathology of staged neuroplasticity // Neuropsychopharmacology. - 2008. - V. 33, № 1. - P. 166--180.

2. Chao M. V. Neurotrophins and their receptors: a convergence point for many signalling pathways // Nat. Rev. Neurosci. - 2003. - V. 4, № 4. - P. 299--309.

3. Park H., Poo M. M. Neurotrophin regulation of neural circuit development and function // Nat. Rev. Neurosci. - 2013. - V. 14, № 1. - P. 7--23.

4. Russo S. J., Mazei-Robison M. S., Ables J. L., Nestler E. J. Neurotrophic factors and structural plasticity in addiction // Neuropharmacology. - 2009. - V. 56, Suppl 1. - P. 73--82.

5. Autry A. E., Monteggia L. M. Brain-derived neurotrophic factor and neuropsychiatric disorders // Pharmacol. Rev. - 2012. - V. 64, № 2. - P. 238--258.

6. Zhang H. N., Ko M. C. Seizure activity involved in the up-regulation of BDNF mRNA expression by activation of central mu opioid receptors // Neuroscience. - 2009. - V. 161, № 1. - P. 301--310.

7. Torregrossa M. M., Isgor C., Folk J. E., Rice K. C., Watson S. J., Woods J. H. The delta-opioid receptor agonist (+)BW373U86 regulates BDNF mRNA expression in rats // Neuropsychopharmacology. - 2004. - V. 29, № 4. - P. 649--659.

8. Zhang H., Torregrossa M. M., Jutkiewicz E. M., Shi Y. G., Rice K. C., Woods J. H., Watson S. J., Ko M. C. Endogenous opioids upregulate brain-derived neurotrophic factor mRNA through delta- and micro-opioid receptors independent of antidepressant-like effects // Eur. J. Neurosci. - 2006. - V. 23, № 4. - P. 984--994.

9. Vargas-Perez H., Ting-A Kee R., Walton C. H., Hansen D. M., Razavi R., Clarke L., Bufalino M. R., Allison D. W., Steffensen S. C., van der Kooy D. Ventral tegmental area BDNF induces an opiate-dependent-like reward state in naive rats // Science. - 2009. - V. 324, № 5935. - P. 1732--1734.

10. Hatami H., Oryan S., Semnanian S., Kazemi B., Bandepour M., Ahmadiani A. Alterations of BDNF and NT-3 genes expression in the nucleus paragigantocellularis during morphine dependency and withdrawal // Neuropeptides. - 2007. - V. 41, № 5. - P. 321--328.

11. Numan S., Lane-Ladd S. B., Zhang L., Lundgren K. H., Russell D. S., Seroogy K. B., Nestler E. J. Differential regulation of neurotrophin and trk receptor mRNAs in catecholaminergic nuclei during chronic opiate treatment and withdrawal // J. Neurosci. - 1998. - V. 18, № 24. - P. 10700--10708.

12. Wan L., Xie Y., Su L., Liu Y., Wang Y., Wang Z. RACK1 affects morphine reward via BDNF // Brain Res. - 2011. - V. 1416. - P. 26--34.

13. Matsushita Y., Ueda H. Curcumin blocks chronic morphine analgesic tolerance and brain-derived neurotrophic factor upregulation // Neuroreport. - 2009. - V. 20, № 1. - P. 63--68.

14. Yu H., Hu H., Meng H., Deng W., Fu Y., Luo Q. Brain-derived neurotrophic factor and Bcl-2 expression in rat brain areas following chronic morphine treatment // Neural. Regen. Res. - 2011. - V. 6, № 7. - P. 528--533.

15. Mashayekhi F. J., Rasti M., Rahvar M., Mokarram P., Namavar M. R., Owji A. A. Expression levels of the BDNF gene and histone modifications around its promoters in the ventral tegmental area and locus ceruleus of rats during forced abstinence from morphine // Neurochem Res. - 2012. - V. 37, № 7. - 1517--1523.

16. Kuntz-Melcavage K. L., Brucklacher R. M., Grigson P. S., Freeman W. M., Vrana K. E. Gene expression changes following extinction testing in a heroin behavioral incubation model // BMC Neurosci. - 2009. - V. 10. - P. 95.

17. Peregud D. I., Yakovlev A. A., Panchenko L. F., Gulyaeva N. V. Expression of the mRNA of neurotrophins in brain regions of rats after spontaneous morphine withdrawal // Neurochemical Journal. - 2011. - V. 5, № 2. - P. 126--132.

18. Chen S. L., Tao P. L., Chu C. H., Chen S. H., Wu H. E., Tseng L. F., Hong J. S., Lu R. B. Low-dose memantine attenuated morphine addictive behavior through its anti-inflammation and neurotrophic effects in rats // J. Neuroimmun. Pharmacol. - 2012. - V. 7, № 2. - P. 444--453.

19. Koo J. W., Mazei-Robison M. S., Chaudhury D. et al. BDNF is a negative modulator of morphine action // Science. - 2012. - V. 338, № 6103. - P. 124--128.

20. Arguello A. A., Fischer S. J., Schonborn J. R., Markus R. W., Brekken R. A., Eisch A. J. Effect of chronic morphine on the dentate gyrus neurogenic microenvironment // Neuroscience. - 2009. - V. 159, № 3. - P. 1003--1010.

21. Nibuya M., Morinobu S., Duman R. S. Regulation of BDNF and trkB mRNA in rat brain by chronic electroconvulsive seizure and antidepressant drug treatments // J. Neurosci. - 1995. - V. 15, № 11. - P. 7539--7547.

22. Berhow M. T., Russell D. S., Terwilliger R. Z. et al. Influence of neurotrophic factors on morphine- and cocaine-induced biochemical changes in the mesolimbic dopamine system // Neuroscience. - 1995. - V. 68, № 4. - P. 969--979.

23. Berhow M. T., Hiroi N., Nestler E. J. Regulation of ERK (extracellular signal regulated kinase), part of the neurotrophin signal transduction cascade, in the rat mesolimbic dopamine system by chronic exposure to morphine or cocaine // J. Neurosci. - 1996. - V. 16, № 15. - P. 4707--4715.

24. Sklair-Tavron L., Shi W. X., Lane S. B. et al. Chronic morphine induces visible changes in the morphology of mesolimbic dopamine neurons // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - V. 93, № 20. - P. 11202--11207.

25. Chu N. N., Zuo Y. F., Meng L. et al. Peripheral electrical stimulation reversed the cell size reduction and increased BDNF level in the ventral tegmental area in chronic morphine-treated rats // Brain Res. - 2007. - V. 1182. - P. 90--98.

26. Russo S. J., Bolanos C. A., Theobald D. E., DeCarolis N. A., Renthal W., Kumar A., Winstanley C. A., Renthal N. E., Wiley M. D., Self D. W., Russell D. S., Neve R. L., Eisch A. J., Nestler E. J. IRS2-Akt pathway in midbrain dopamine neurons regulates behavioral and cellular responses to opiates // Nat. Neurosci. - 2007 - V. 10, № 1 - P. 93--99.

27. Liang J., Zheng X., Chen J., Li Y., Xing X., Bai Y., Li Y. Roles of BDNF, dopamine D(3) receptors, and their interactions in the expression of morphine-induced context-specific locomotor sensitization // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2011. - V. 21, № 11. - P. 825--834.

28. Trang T., Koblic P., Kawaja M., Jhamandas K. Attenuation of opioid analgesic tolerance in p75 neurotrophin receptor null mutant mice // Neurosci. Lett. - 2009. - V. 451, № 1. - P. 69--73.

29. Wang W. S., Kang S., Liu W. T., Li M., Liu Y., Yu C., Chen J., Chi Z. Q., He L., Liu J. G. Extinction of aversive memories associated with morphine withdrawal requires ERK-mediated epigenetic regulation of brain-derived neurotrophic factor transcription in the rat ventromedial prefrontal cortex // J. Neurosci. - 2012. - V. 32, № 40. - P. 13763--13775.

30. Akbarian S., Rios M., Liu R. J. et al. Brain-derived neurotrophic factor is essential for opiate-induced plasticity of noradrenergic neurons // J. Neurosci. - 2002. - V. 22, № 10. - P. 4153--4162.

31. Miladi-Gorji H., Rashidy-Pour A., Fathollahi Y., Akhavan M. M., Semnanian S., Safari M. Voluntary exercise ameliorates cognitive deficits in morphine dependent rats: the role of hippocampal brain-derived neurotrophic factor // Neurobiol. Learn. Mem. - 2011. - V. 96, № 3. - 479--491.

32. Ooi L., Wood I. C. Regulation of gene expression in the nervous system // Biochem. J. - 2008. - V. 414, № 3. - P. 327--341.

33. Heberlein A., Dьrsteler-MacFarland K. M., Lenz B., Frieling H., Grцsch M., Bцnsch D., Kornhuber J., Wiesbeck G. A., Bleich S., Hillemacher T. Serum levels of BDNF are associated with craving in opiate-dependent patients // J. Psychopharmacol. - 2011 - V. 25, № 11. - Р. 1480--1484.

34. Angelucci F., Ricci V., Pomponi M., Conte G., Mathй A. A., Attilio Tonali P., Bria P. Chronic heroin and cocaine abuse is associated with decreased serum concentrations of the nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor // J. Psychopharmacol. - 2007. - V. 21, № 8. - Р. 820--825.

35. de Cid R., Fonseca F., Gratacтs M., Gutierrez F., Martнn-Santos R., Estivill X., Torrens M. BDNF variability in opioid addicts and response to methadone treatment: preliminary findings // Genes. Brain Behav. - 2008. - V. 7, № 5. - P. 515--522.

36. Hariri A. R., Goldberg T. E., Mattay V. S., Kolachana B. S., Callicott J. H., Egan M. F., Weinberger D. R. Brain-derived neurotrophic factor val66met polymorphism affects human memory-related hippocampal activity and predicts memory performance // J. Neurosci. - 2003. - V. 23, № 17. - P. 6690--6694.

37. Egan M. F., Kojima M., Callicott J. H., Goldberg T. E., Kolachana B. S., Bertolino A., Zaitsev E., Gold B., Goldman D., Dean M., Lu B., Weinberger D. R. The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function // Cell. - 2003. - V. 112, № 2. - P. 257--269.

38. Hou H., Qing Z., Jia S., Zhang X., Hu S., Hu J. Influence of brain-derived neurotrophic factor (val66met) genetic polymorphism on the ages of onset for heroin abuse in males // Brain. Res. - 2010. - V. 1353. - P. 245--248.

39. Greenwald M. K., Steinmiller C. L., Sliwerska E., Lundahl L., Burmeister M. BDNF Val(66) Met genotype is associated with drug-seeking phenotypes in heroin-dependent individuals: a pilot study // Addict. Biol. - 2012.

40. Nagahara A. H., Tuszynski M. H. Potential therapeutic uses of BDNF in neurological and psychiatric disorders // Nat. Rev. Drug. Discov. - 2011. - V. 10, № 3. - P. 209--219.

Размещено на Allbest.ru