Динамика показателей системы "Перекисное окисление липидов – антиоксидантная защита" у больных с первым психотическим эпизодом шизофрении при нейролептической терапии

Размещено на http://www.allbest.ru/

3

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМЫ «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» у больных С ПЕРВЫМ ПСИХОТИЧЕСКИМ ЭПИЗОДОМ шизофрении при нейролептической ТЕРАПИИ

Озорнина Н.В., Озорнин А.С.,

Говорин Н.В., Терешков П.П.

ГОУ ВПО Читинская государственная

медицинская академия Росздрава

672090, Чита, ул. Горького, 39а

Проведена оценка динамики показателей системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» в двух группах больных с первым психотическим эпизодом шизофрении при антипсихотической терапии галоперидолом и рисперидоном. Установлено снижение продуктов липопероксидации и активация факторов антиоксидантной защиты после 8-недельного курса лечения нейролептиками. Сделан вывод, что психофармакотерапия рисперидоном оказывает положительное влияние на процессы пероксидации липидов, однако механизмы антиоксидантного действия требуют дальнейшего изучения. Ключевые слова: окислительный стресс, супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, рисперидон, галоперидол, шизофрения.

Changes of lipid peroxidation and antioxidant defense system in patients with First-Episode Schizophrenia during antipsychotic therapy. Ozornina N. V., Ozornin A. S., Govorin N. V., Tereshkov P. P. Chita State Medical Academy. Gorky Street, 39a, Chita, Russia, 672090. Changes of lipid peroxidation and antioxidant defense system in patients of two groups with first-episode schizophrenia during antipsychotic therapy by with haloperidol and risperidone were estimated. Reduction of lipid peroxidation products and activation of antioxidant defense system after 8-week course of neuroleptic treatment was identifyed. In conclusion, psychopharmacotherapy with risperidone influences on lipid peroxidation positively, but mechanisms of antioxidant effect require further study. Key words: oxidative stress, superoxide dismutase, glutathione peroxidase, glutathione reductase, risperidone, haloperidol, schizophrenia.

атипичный нейролептик психотический эпизод

В течение последних нескольких десятилетий в литературе интенсивно обсуждается роль окислительного стресса в патогенезе шизофрении. Многочисленные отечественные и зарубежные исследования, посвященные перекисному окислению липидов (ПОЛ), позволили выявить усиление процессов липопероксидации у больных шизофренией [4, 8, 10, 11, 12, 13, 14]. Интенсификация процессов ПОЛ при шизофрении может оказывать повреждающее действие на нейроны, что приводит к мембранодеструкции и нарушению функции последних [12]. По мнению В. А. Вилкова (1991), активация свободнорадикальных процессов может способствовать появлению противомозговых антител в крови больных шизофренией. Установлено, что у больных шизофренией некомпенсированные процессы ПОЛ играют патогенетическую роль в формировании резистентности к терапии (Говорин Н. В. и др., 1991). По данным Н. В. Говорина, Т. П. Зловой (1999), нарушение процессов ПОЛ и состояние АОЗ определенным образом зависят от таких клинических характеристик шизофрении, как тип течения, длительность заболевания и выраженность психоза в целом. Установлено, что у больных шизофренией значительно снижается активность ферментов глутатионпероксидазы [10] и глутатионредуктазы [4, 9] в сравнении с активностью этих ферментов в эритроцитах здоровых лиц. Изменения активности супероксиддисмутазы, по данным литературы, неоднозначны: одни исследователи описывают снижение активности данного фермента у больных шизофренией [10], другие - ее повышение [13, 14]. При всем многообразии работ, посвященных исследованию окислительного стресса и системы АОЗ у больных шизофренией, остаются малоизученными данные процессы у больных с первым психотическим эпизодом шизофрении в зависимости от различных видов антипсихотической терапии.

Цель - сравнительное изучение показателей липопероксидации и состояния антирадикальной защиты у больных с первым психотическим эпизодом при проведении антипсихотической терапии типичными и атипичными нейролептиками.

Материал и методы

В исследование были включены 30 больных (мужчин - 66,7 %, женщин - 33,3 %) с диагнозом «параноидная шизофрения», период наблюдения менее 1 года. Диагноз выставляли по критериям МКБ-10 (шифр F20.09). У всех пациентов наблюдалось острое психотическое расстройство в рамках шизофрении (суммарная оценка психического состояния по шкале PANSS до начала терапии была не менее 60 баллов). Средний возраст больных составил 24,40±1,01 года. Критериями исключения из исследования являлись больные шизофренией с сопутствующими органическими заболеваниями ЦНС, острыми и хроническими соматическими заболеваниями, беременные и лактирующие женщины.

Больные в зависимости от вида терапии были разделены на две группы методом случайных выборок. К первой группе были отнесены лица, получающие лечение атипичным нейролептиком рисперидоном (15 чел.) в суточной дозе 6--8 мг. Во вторую группу вошли пациенты, получающие лечение традиционным нейролептиком галоперидолом (15 чел.) в суточной дозе 15--20 мг. Контрольную группу составили 17 психически и соматически здоровых людей, сопоставимых по возрасту и полу с исследуемыми больными.

У всех больных до лечения, через 4 недели и 8 недель терапии оценивали психическое состояние с помощью психометрических шкал и проводили биохимические исследования, включающие изучение показателей активности ПОЛ и состояние антирадикальной защиты в сыворотке и эритроцитах крови. Для изучения уровня промежуточных интермедиатов свободнорадикального окисления липидов использовали тест с тиобарбитуровой кислотой [1]. Общую антиокислительную активность (ОАА) сыворотки крови изучали методом М. Ш. Промыслова и др. (1990) [7] в незначительной модификации. Скорость каталазной реакции определяли методом М. А. Королюк и др. (1988) [3], активность супероксиддисмутазы (СОД), глутатионпероксидазы (ГПО), глутатионредуктазы (ГР) определяли по методике А. И. Карпищенко (2002) [5], устойчивость эритроцитов к перекисному гемолизу - по методу Г. А. Яровой (1987) [2].

Психическое состояние больных изучали клинико-психопатологическим методом, выраженность и динамику психопатологической симптоматики под влиянием терапии оценивали по Шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) (Kay S. R. et al., 1987; русская версия Мосолов С. Н., 2001) [6].

Статистическая обработка данных осуществлена при помощи пакета программ «Biostat», «Microsoft Excel 2003» (Microsoft Office 2003 for Windows XP Professionall). При сравнении показателей системы «ПОЛ - АОЗ» использовались методы непараметрической статистики. Числовые данные приведены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (25, 75 процентилей). Для сравнения двух независимых выборочных совокупностей применялся критерий Манна-Уитни, а для сравнения двух зависимых выборочных совокупностей - критерий Вилкоксона.

Результаты и обсуждение

Изучение параметров системы «ПОЛ - АОЗ» показало, что у больных с первым психотическим эпизодом до начала нейролептической терапии было увеличение интенсивности процессов липопероксидации: статистически повышенным по отношению к контрольным значениям был уровень оснований Шиффа в эритроцитах крови (на 61,9 % - для 1-й группы и 54,2 % - для 2-й), показателей ТБК-активных веществ в сыворотке (на 5,6 и 16,7 %) и эритроцитах (на 2,9 и 2,9 %) (табл. 1). Изменения показателей антирадикальной защиты выглядели следующим образом: в эритроцитах активность селенозависимой ГПО была сниженной по отношению к контрольным значениям: на 34,7 % - в 1-й группе (р<0,001) и на 53,4 % - во 2-й (р<0,001), глутатионредуктазы - на 26,3 % (р<0,001) и 26,7 % (р<0,001). Скорость обезвреживания супероксиданион радикала в эритроцитах была увеличенной по отношению к контролю: на 15,9 % (р=0,023) - в 1-й группе и на 15,6 % (р=0,003) - во 2-й группе больных, а пероксида водорода оставалась на уровне контрольных значений, в сыворотке активность каталазы возросла в обеих группах на 4,8 % (р=0,024 для 1-й группы, р=0,002 для 2-й группы). Общая антиокислительная активность сыворотки крови и устойчивость эритроцитов к перекисному гемолизу не изменялись по отношению к контролю (табл. 1, рис. 1).

Таблица 1 Показатели системы «ПОЛ - АОЗ» крови у больных с первым приступом шизофрении на фоне терапии различными нейролептиками (Me, 25, 75 перицентилей)

Примечание. В первом столбце приведены параметры: 1 - ТБК-активные продукты, мкмоль/мг липидов; 2 - активность каталазы, нмоль/с•мг белка; 3 - ОАА, %; 4 - ТБК-активные продукты, мкмоль/мг липидов; 5 - основания Шиффа, УЕ на мг липидов: 6 - ПРЭ, % гемолизированных клеток. n - Число обследованных; р - уровень значимости достоверных различий по сравнению с контролем (критерий Манна-Уитни); р₁ - уровень значимости достоверных различий по сравнению с таковым до лечения (критерий Вилкоксона); р₂ - уровень значимости достоверных различий между показателями 4-й и 8-й недель терапии (критерий Вилкоксона); р₃ - уровень значимости достоверных различий между показателями различных видов лечения (критерий Манна-Уитни).

Установлено, что у пациентов, принимающих атипичный нейролептик рисперидон, на 4-й неделе терапии наблюдалось увеличение концентрации ТБК-активных веществ в сыворотке крови на 5,3 % по отношению к уровню до лечения и на 11,1 % (р<0,001) к контрольным значениям. У пациентов, принимающих типичный нейролептик галоперидол, данный параметр снижался на 5,0 % (р=0,010) от исходного уровня, но оставался статистически выше по отношению к контролю на 5,6 % (р=0,005). После 8-недельного курса терапии уровень промежуточных интермедиатов ПОЛ сохранялся и был статистически выше контроля как у больных, принимающих рисперидон, так и галоперидол, хотя при использовании последнего значения ТБК-активных веществ достоверно снижались по отношению к показателям до лечения. При этом значения данного параметра в эритроцитах на 4-й неделе терапии нейролептиками были ниже таковых до лечения на 1,4 %, но оставались достоверно выше контрольных на 1,5 %, и к окончанию 8-недельной терапии достигали уровня контрольных значений.

Размещено на http://www.allbest.ru/

3

Рис. 1. Активность ферментов АОЗ эритроцитов у больных с первым приступом шизофрении на фоне терапии различными нейролептиками

Примечание. * - достоверность различий по сравнению с контролем; - достоверность различий по сравнению с до лечением; - достоверность различий между показателями 4-й и 8-й недель терапии; р - уровень значимости достоверных различий между показателями различных видов лечения (критерий Манна-Уитни). Размещено на http://www.allbest.ru/

3

- 75 процентилей 25 процентилей.

При лечении больных галоперидолом отмечался подъем уровня оснований Шиффа на 4,6 % от показателя до лечения, а через 8 недель - на 10,9 % (р=0,033). Применение атипичного нейролептика рисперидона, напротив, приводило к снижению уровня оснований Шиффа на 5,2 % через 4 недели и 10,0 % (р=0,044) - через 8 недель терапии, хотя значение данного параметра оставалось статистически выше контрольных цифр. Можно предположить, что рисперидон обладает более выраженным антиоксидантным действием по сравнению с галоперидолом, так как через 8 недель терапии во 2-й группе уровень оснований Шиффа в 1,2 раза (р=0,029) был выше, чем в 1-й группе (табл. 1).

Через 4 недели после начала лечения процент гемолизированных красных кровяных клеток увеличился на 9,8 % в обеих группах, а к 8-й неделе терапии данный показатель у больных, принимавших рисперидон, снизился на 2,9 %, а у пациентов, получавших лечение галоперидолом - на 7,5 %. Следует указать, что вышеописанные изменения процента гемолизированных эритроцитов были статистически не достоверны ни по отношению к контрольным цифрам, ни к значениям данного показателя до лечения.

Изучение в динамике параметров АОЗ при антипсихотической терапии выявило следующее: значения активности каталазы в сыворотке и эритроцитах не претерпевали существенных изменений в течение указанных сроков лечения по сравнению с исходным уровнем и контрольной группой. Величины скорости супероксиддисмутазной реакции продолжали оставаться на уровне исходных значений и были достоверно выше в среднем на 15 % контрольных значений.

Показатели глутатионредуктазной активности имели разнонаправленные изменения: на 4-й неделе терапии рисперидоном достоверно понижалась активность ГР, составляя 77,9 % от исходных цифр, тогда как при применении галоперидола активность ГР возрастала на 10,7 % по сравнению с показателями до лечения и была в 1,4 раза (р<0,001) выше в сравнении с 1-й группой. После 8-недельного курса терапии активность ГР увеличивалась в 1-й и 2-й группах, но оставалась достоверно ниже контрольных значений, составляя от них 76,5,2 и 92,6 %.

Активность ГПО в группе больных, получавших галоперидол, существенно увеличилась через 4 недели лечения и составила 173,3 % (р=0,013) от исходных показателей, к 8-й неделе терапии ее значения достигли пределов нормы. Следует отметить, что активность ГПО у больных 1-й группы через 4 и 8 недель терапии была меньше на 12,3 (р=0,021) и 10,2 % (р=0,046), чем у больных 2-й группы.

Полученные нами результаты показателей свободнорадикального окисления у больных шизофренией согласуются с некоторыми работами [4, 8, 10, 11, 12, 13, 14], авторы которых также указывали на увеличение интенсивности процессов ПОЛ при шизофрении. При этом необходимо отметить, что как в нашем исследовании, так и в цитируемых работах содержание промежуточных продуктов ПОЛ превышало содержание конечных продуктов. По всей вероятности, у больных с манифестацией острой шизофрении может быть незначительное компенсаторное усиление АОЗ за счет активации супероксиддисмутазы и сохраненной каталазной активности, что может приводить к транзиторному послаблению патологической цепной реакции процессов липопероксидации. При этом в мембранах эритроцитов определяется сниженная активность селенозависимой ГПО и глутатионредуктазы, изменения последнего показателя носят более выраженный характер [9].

Нейролептическая терапия больных с острой шизофренией, наряду с купированием психотической симптоматики, влияет на параметры окислительного стресса по-разному: так, использование атипичного антипсихотика рисперидона достоверно снижает уровень оснований Шиффа, тогда как применение галоперидола этот показатель увеличивает. Показатели ТБК-активных продуктов в эритроцитах снижаются как при применении рисперидона, так и галоперидола и через 8 недель терапии достигают уровня контрольных значений. Аналогичная динамика по ТБК-активным продуктам, но менее выраженная, отмечена при нейролептической терапии и по показателям сыворотки крови, однако при этом после лечения показатели оставались выше контрольных значений. Важно отметить, что через 4 недели терапии рисперидоном происходило заметное снижение активности ГР в эритроцитах, хотя к 8-й неделе лечения ее показатели возрастали, однако оставались ниже в сравнении с контролем. При этом в группе больных, леченных галоперидолом, отмечалось равномерное увеличение активности ГР, показатель которой после 8-недельной терапии хотя и оставался достоверно ниже контроля, но также достоверно возрос по отношению к уровню до начала терапии. Эти данные могут указывать на компенсаторно-защитное усиление активности ГР при применении галоперидола, учитывая интенсификацию ПОЛ у больных этой группы в результате терапии.

Таким образом, у больных с первым психотическим эпизодом шизофрении на фоне повышения интенсивности процессов липопероксидации отмечается дисбаланс в активности ферментов антирадикальной защиты, что подтверждает значение процессов липопероксидации в патогенетических механизмах шизофрении. Психофармакотерапия рисперидоном у больных острой параноидной шизофренией оказывает более гармоничное положительное влияние на процессы «ПОЛ - АОЗ», снижая повышенный уровень интенсификации ПОЛ и умеренно усиливая активность АОЗ. Применение галоперидола, несмотря на отчетливый антипсихотический эффект, сопровождается усилением интенсивности процессов ПОЛ и, по всей вероятности, компенсаторно-защитным увеличением активности антиоксидантных ферментов ГР и ГПО. Полученные данные свидетельствуют о важности дальнейших исследований по влиянию разных антипсихотиков на систему ПОЛ, в том числе с позиций оценки как их эффективности, так и безопасности.

Литература

1.Андреева Л. И., Кожемякин Л. А., Кишкун А. А. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой // Лаб. дело - 1988 - № 11 - С. 41--43.

2.Исследование показателей липидного обмена и перекисного окисления липидов: метод. рекомендации ЦОЛИУВ / под ред. проф. Г. А. Яровой. - М., 1987. - 24 с.

3.Королюк М. А., Иванова Л. И., Майорова И. Г. Метод определения каталазы // Лаб. дело. - 1988. - № 1. - С. 16--19.

4.Кротенко Н. М., Смирнова Л. П., Логинов В. Н. и др. Влияние нейролептической терапии на состояние перекисного окисления липидов и систему глутатиона у больных шизофренией // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2010 - № 2 (59) - С. 133--135.

5.Медицинские лабораторные технологии. Справочник / под ред. А. И. Карпищенко. - СПб. : Интермедика, 2002. - 600 с.

6.Мосолов С. Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. - М., 2001. - 237 с.

7.Промыслов М. Ш., Демчук М. Л. Модификация метода определения суммарной антиоксидантной активности сыворотки крови // Вопр. мед. химии. - 1990. - № 4. - С. 90--92.

8.Рязанцева Н. В., Новицкий В. В., Семин И. Р. Особенности перекисного окисления липидов при шизофреническом процессе // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2000. - № 2. - С. 10--13.

9.Смирнова Л. П., Кротенко Н. В., Кротенко Н. М. и др. Активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах больных психическими и неврологическими расстройствами // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2008. - № 1 (49). - С. 133--135.

10.Ben Othmen L., Mechri A., Fendri C. et al. Altered antioxidant defense system in clinically stable patients with schizophrenia and their unaffected siblings // Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2008. - Jan. - Vol. 32 (1). - P. 155--159.

11.Dadheech G, Mishra S, Gautam S et al. Evaluation of antioxidant deficit in schizophrenia // Indian. J. Psychiatry. - 2008. - Jan. - Vol. 50 (1). - P. 16--20.

12.Dietritch-Muszalska A., Kontek B. Lipid peroxidation in patients with schizophrenia // Psychiatry Clin. Neurosci. - 2010. - Oct. - Vol. 64 (5). - P. 469--475.

13.Gama C. S., Salvador M., Andreazza A. C. et al. Elevated serum thiobarbituric acid reactive substances in clinically symptomatic schizophrenic males // Neurosci Lett. - 2008. - Vol. 433 (3). - P. 270--273.

14.Kunz M., Gama C. S., Andreazza A. C. et al. Elevated serum superoxide dismutase and thiobarbituric acid reactive substances in different phases of bipolar disorder and in schizophrenia // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2008. - Vol. 32 (7). - P. 1677--1681.

15.Padurariu M., Ciobica A., Dobrin I. et al. Evaluation of antioxidant enzymes activities and lipid peroxidation in schizophrenic patients treated with typical and atypical antipsychotics // Neurosci. Lett. - 2010. - Vol. 479 (3). - P. 317--320.

Размещено на Allbest.ru