Влияние нейролептической терапии на состояние перекисного окисления липидов и систему глутатиона у больных шизофренией

Размещено на http://www.allbest.ru/

134

НИИ психического здоровья СО РАМН

ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава

Влияние нейролептической терапии на состояние перекисного окисления липидов и систему глутатиона у больных шизофренией

Кротенко Н.М., Смирнова Л.П., Логинов В.Н., Иванова А.С., Семке А.В.

Томск, ул. Алеутская, 4, Московский тракт, 2

Аннотация

Проведено изучение динамики перекисного окисления липидов в эритроцитах и плазме периферической крови, содержания восстановленного и окисленного глутатиона у больных шизофренией в процессе терапии. До терапии установлено повышение концентрации малонового диальдегида в 1,5--2 раза; увеличение содержания в плазме окисленного глутатиона и снижение содержания восстановленного глутатиона на 25 % по сравнению с группой здоровых лиц. Под влиянием терапии нейролептиками наблюдается снижению количества малонового диальдегида в эритроцитах и в плазме. Не обнаружено статистически достоверного влияния терапии на уровень окисленного и восстановленного глутатиона. Ключевые слова: окислительный стресс, глутатион, шизофрения.

Abstract

Influence of neuroleptic therapy on state of lipids peroxidation and glutathione system in schizophrenic patients. Krotenko N. M., Smirnova L. P., Loginov V. N., Ivanova A. S., Semke A. V. Mental Heath Research Institute SB RAMSci, Tomsk. *Siberian State Medical University, Tomsk. Study of dynamic of peroxidation of lipids in erythrocytes and plasma of peripheral blood, content of recovered and oxidized glutathione in schizophrenic patients has been conducted in the process of therapy. Increase of concentration of malonic dyaldehyde as 1,5--2,0 as much has been identified; enhancement of content in plasma of oxidized glutathione and decrease of content of recovered glutathione as 25 % as compared with group of healthy persons. Under influence of therapy with neuroleptics, decrease of number of malonic dyaldehyde is observed both in erythrocytes and in plasma. We have not detected any statistically reliable influence of the therapy on level of oxidized and recovered glutathione. Key words: oxidative stress, glutathione, schizophrenia.

Одним из интенсивно развивающихся направлений в биологической психиатрии является определение роли окислительного стресса (ОС) в патофизиологических процессах, обусловливающих развитие и течение психических расстройств [1, 2]. В частности при шизофрении наблюдается дисбаланс про- и антиоксидантной систем, интенсивная генерация свободно-радикальных продуктов, усиление перекисного окисления липидов. Всё это приводит к нарушению структуры и функции клеточных мембран [3]. Анализ литературных данных позволяет характеризовать шизофрению как заболевание, сопровождающееся активацией свободнорадикальных процессов [4, 5]. эритроцит кровь шизофрения диальдегид

Данные литературы по изучению активности прооксидантной и антиоксидантной систем у больных шизофренией неоднозначны. В последнее время стали появляться работы [6], в которых уделяется большое внимание влиянию нейролептической терапии на антиоксидантный статус организма больных. Выводы их противоречивы и пока невозможно однозначно оценить влияние нейролептиков на уровень окислительного стресса у пациентов с шизофренией.

Целью настоящего исследования явилось изучение системы глутатиона и ТБК-зависимых продуктов ПОЛ у больных шизофренией в ходе нейролептической терапии.

Материалы и методы исследования. Проведено комплексное клинико-биологическое обследование 34 больных шизофренией, проходивших курс лечения в отделении эндогенных расстройств НИИПЗ СО РАМН. Группу контроля составили 20 психически и соматически здоровых лиц с сопоставимыми характеристиками по полу и возрасту. Больные шизофренией на протяжении 4 недель получали нейролептики (сертиндол, клопексол, оланзапин, галоперидол). Критериями включения лиц в исследование были отсутствие соматических, неврологических заболеваний, наркомании и алкоголизма, добровольное согласие на участие в исследовании.

Кровь у обследуемых лиц брали из локтевой вены утром натощак дважды: до начала лечения и через 4 недели терапии. Кровь, стабилизированную гепарином, центрифугировали, отделяли плазму и затем отмывали от плазмы эритроциты, которые впоследствии подвергались гемолизу дистиллированной водой в соотношении 1:10. Гемолизаты и образцы плазмы замораживали и хранили при -20 C°. Состояние ОС оценивали по содержанию в эритроцитах и плазме крови ТБК- связывающих веществ в пересчете на концентрацию малонового диальдегида (МДА) как промежуточного продукта ПОЛ [7].

Состояние антиоксидантных систем (АОС) оценивали в плазме крови по содержанию восстановленного (ГВ) и окисленного (ГО) глутатиона. Уровень ГВ и ОГ определяли по реакции с офталевым альдегидом спектрофлуориметрическим методом [8].

Статистическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере с использованием пакета прикладных статистических программ «Statistika 6.0». Достоверность различий между группами определяли с помощью непараметрических критериев Вилькоксона, Манна-Уитни. Для каждого значения рассчитывали: М - выборочное среднее, m - стандартная ошибка среднего, P - уровень значимости различий. Статистически значимыми считались различия при р<0,05.

Результаты и обсуждение. У больных шизофренией в первой точке обследования обнаружено увеличение концентрации МДА в 2 раза в плазме и в 1,3 раза в эритроцитах периферической крови по сравнению с контрольной группой (табл. 1).

Таблица 3 Показатели перекисного окисления липидов у больных шизофренией (М±m)

Примечание. р - Уровень различий между контрольной группой и больными шизофренией; р* - уровень различий между группами больных до и после терапии.

В результате курса фармакотерапии нейролептиками выявлено достоверное изменение содержания МДА в плазме больных: до терапии концентрация МДА составила 3,37±0,24 нмоль/мл и после терапии - 1,50±0,14 нмоль/мл (р=0,0001). В красных клетках крови в процессе курса фармакотерапии нейролептиками обнаружено снижение ТБК-активных продуктов: до терапии концентрация МДА была равна 60,79±3,99 нмоль/мл, после терапии - 38,31±4,74 нмоль/мл (р=0,058). Увеличение количества МДА до начала терапии свидетельствует об активации ПОЛ у больных шизофренией, что согласуется с литературными данными [9]. Динамика количества МДА в плазме и эритроцитах позволяет предположить, что терапия нейролептиками положительно влияет на уровень ПОЛ в структурах периферической крови у больных шизофренией, причем этот эффект менее выражен в клетках красной крови.

Баланс между перекисными процессами и антирадикальной защитой, по мнению исследователей, в значительной степени определяется обменом неферментативного компонента АОС - глутатиона и его резервами. Тесная связь интенсивности процессов ПОЛ и метаболизма глутатиона была подтверждена В. Е. Высокогорским [10].

Как было показано в нашей предыдущей работе [11], у больных шизофренией в эритроцитах значительно снижается активность фермента АОС - глутатионредуктазы в сравнении с активностью этого фермента в эритроцитах здоровых лиц. При почти пятикратной потере глутатионредуктазной активности в красных клетках периферической крови у пациентов с шизофренией можно ожидать уменьшение содержания ВГ и увеличение ОГ в эритроцитах этих больных, так как глутатионредуктаза - единственный фермент, который обеспечивает восстановление ОГ при оптимальных концентрациях никотинамиддинкулеотидфосфата (НАДФН). Уровень восстановленного и окисленного глутатиона является важным показателем активации ОС в организме обследуемых [12].

В результате проведенного исследования динамики изменения восстановленного глутатиона в плазме крови больных шизофренией в процессе фармакотерапии нейролептиками обнаружено статистически значимое (р<0,05) снижение содержания восстановленного глутатиона в обеих исследованных группах от уровня значений у здоровых лиц, принятого за 100 %. У больных шизофренией до начала терапии наблюдалось снижение концентрации глутатиона на 25 %, после терапии она осталось на том же уровне по сравнению с контрольными показателями.

Рис. 1. Содержание восстановленного глутатиона (%) по отношению к контролю у больных шизофренией до и после терапии нейролептиками

Примечание. * - Достоверность различий к группе контроля.

Обнаруженное снижение уровня восстановленного глутатиона свидетельствует о нарушении равновесия в системе «ПОЛ - неферментативные факторы антиперекисной защиты» у больных под влиянием активированного окислительного стресса. Терапия нейролептиками в течение 4 недель не оказала влияния на уровень восстановленного глутатиона у больных шизофренией, что показывает сниженную ферментативную активность АОС, а именно неспособность глутатионредуктазы больных восстанавливать окисленный глутатион.

При продолжении исследования динамики системы глутатиона в плазме крови больных шизофренией в процессе фармакотерапии подтверждается ожидаемое увеличение содержания окисленного глутатиона в обеих исследованных группах от уровня значений у здоровых лиц, принятого за 100 % (р<0,05). Повышение уровня окисленного глутатиона также свидетельствует о выраженных процессах ОС у больных шизофренией, причем страдает система глутатионовой защиты. Обследование пациентов до и после нейролептической терапии показало, что количество восстановленного и окисленного глутатиона в плазме изменяется незначительно, явного падения и роста концентрации не наблюдается.

Рис. 2. Содержание окисленного глутатиона (%) по отношению к контролю у больных шизофренией до и после терапии нейролептиками.

Примечание. * - Достоверность различий между группой контроля и исследованными группами.

Таким образом, при шизофрении на фоне повышенной интенсивности процессов ПОЛ отмечен наиболее выраженный дисбаланс в звене «восстановленный глутатион - глутатионредуктаза». Терапия нейролептиками в течение 4 недель не влияла на уровень системы глутатиона у больных шизофренией, что объясняется снижением способности АОС больных восстанавливать окисленный глутатион.

Подводя итоги нашим исследованиям, можно заключить, что повышение содержания МДА в эритроцитах и плазме крови больных шизофренией в 1,5--2,0 раза свидетельствует об активации процессов ПОЛ и является признаком активации окислительного стресса в организме больных. Терапия нейролептиками достоверно изменяет уровень ТБК-активных продуктов: обнаружено достоверное снижение концентрации МДА в плазме и эритроцитах больных шизофренией. Изменения, выявленные в метаболизме глутатиона, подтверждают наличие ОС с преобладанием окисленных форм в организме пациентов. Функционирование системы регенерации глутатиона резко снижается и не восстанавливается при терапии. Выявленные факты свидетельствуют о существенной роли активации процессов ПОЛ и снижении активности АОС, являющейся лимитирующим звеном свободнорадикальных процессов при шизофрении.

Литература

1. Akyol О., Herken H., Uz E. et al. The indices of endogenous oxidative and antioxidative processes in plasma from schizophrenic patients // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2002. - Vol. 26, № 5. - P. 995--1005.

2. Fendri C., Mechri A., Khiari G. et al. Oxidative stress involvement in schizophrenia pathophysiology: a review // Encephale. - 2006. - Vol. 32. - P. 244--252.

3. Суханова Г. А., Серебров В. Ю. Биохимия клетки. - Томск : Чародей, 2000. - 96 с.

4. Kozlovsky N., Belmaker R. H., Agam G. GSK-3 and the neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2020. - Vol. 1. - P. 13--25.

5. Ponizovsky A. M., Barshtein G., Bergelson L. D. Biochemical alterations of erythrocytes as an indicator of mental disorders: an overview // Harv. Rev. Psychiatry. - 2003. - Vol. 11, № 6. - P. 317--332.

6. Felicity Ng., Berk M., Dean O., Bush A. I. Oxidative stress in psychiatric disorders: evidence base and therapeutic implications // Internat. J. Neuropsychopharmacology. - 2008. - № 11. - P. 851--876.

7. Коробейникова Э. Н. Модификация определения продуктов перекисного окисления липидов в реакции с тиобарбитуровой кислотой // Лаб. дело. - 1989. - № 7. - С. 8--10.

8. Hissin P. J., Hilf R. A Fluorometric method for determination of oxidized and Reduced glutathione in tissues // Analyt. Biochem. - 1976. - Vol. 74. - P. 214--226.

9. Говорин Н. В., Злова Т. П. Особенности нарушений процессов перекисного окисления липидов при параноидной шизофрении // Социальная и клиническая психиатрия. - 1999. - Т. 9, вып. 4. - С. 53--59.

10. Высокогорский В. Е., Самусева Н. Л. и др. Интенсивность свободнорадикальных процессов и нарушение закономерностей органогенеза у пренатально алькоголизированного потомства // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2003. - № 1. - С. 69--72.

11. Смирнова Л. П., Кротенко Н. В., Кротенко Н. М., Логинов В. Н., Духан М. В., Иванова С. А., Мальцева Ю. Л. Активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах больных психическими и неврологическими расстройствами // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2008. - № 1 (48). - С. 133--135.

12. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания / Е. Б. Меньщикова, Н. К. Зенков, В. З. Ланкин, И. А. Бондарь, В. А. Труфакин. - Новосибирск, 2008. - 284 с.

Размещено на Allbest.ru