Роль дисфункции эндотелия в механизме развития когнитивных нарушений у пациентов с метаболическим синдромом

Размещено на http://www.allbest.ru/

Роль дисфункции эндотелия в механизме развития когнитивных нарушений у пациентов с метаболическим синдромом

Ефимова Н.Ю.1,

Чернов В.И.*^* Адрес для переписки: 634012, г. Томск, ул. Киевская 111А. Е-mail: chernov@cardio.tsu.ru. НИИ кардиологии РАМН, Чернову Владимиру Ивановичу. Тел.: 382-2-558298 (сл.), 382-2-544441 (дом.)1,

Ефимова И.Ю.1,

Идрисова Е.М.2,

Павлюкова Е.Н.1,

Лишманов Ю.Б.1

1НИИ кардиологии СО РАМН, Томск

634012, Томск, ул. Киевская, 111А

2ГОУ ВПО Сибирский государственный

медицинский университет Росздрава

634050, Томск, Московский тракт, 2

Аннотации

Целью работы явилось исследование роли дисфункции эндотелия в развитии нарушений когнитивной функции и церебральной перфузии у пациентов с метаболическим синдромом (МС). У пациентов с МС отмечалось достоверное снижение показателей когнитивной функции и значений регионарного мозгового кровотока (рМК) по сравнению с контрольной группой. Определена взаимосвязь между показателями функции эндотелия, рМК и когнитивным статусом пациентов. Ключевые слова: метаболический синдром, однофотонная эмиссионная компьютерная томография, церебральная перфузия, дисфункция эндотелия, когнитивная функция. дисфункция церебральный мозговой

ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN COGNITIVE DISORDERS DEVELOPMENT MECHANISM IN PATIENTS WITH METABOLIC SYNDROME. Efimova N. Yu., Chernov V. I., Efimova I. Yu., Idrisova E. M., Pavlukova E. N., Lishmanov Yu. B. Institute of Cardiology, Tomsk, Russia. Siberian medical university, Tomsk, Russia. The aim of our study was estimation of endothelial dysfunction role in development cerebral perfusion and cognitive disorders in patients with metabolic syndrome (MetS). Results of Brain SPECT showed that cerebral perfusion was significantly decreased in MetS patients as comparised with control group. Association between indices of endothelial dysfunction, rCBF and cognitive function was found. Our results suggest that patients with MetS have cognitive disorders, one of pathogenetic mechanisms of which is endothelial dysfunction connected with increase in brain perfusion. Key words: metabolic syndrome, single photon emission tomography, brain perfusion, endothelial dysfunction, cognitive function.

Введение

В последние годы проблема метаболического синдрома (МС) как фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний особо значима. МС, по признанию ВОЗ, представляет собой новую пандемию XX в., распространенность которой в 2 раза превышает частоту встречаемости сахарного диабета. В ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов роста МС на 50 % [1]. В проспективном исследовании ARIC [2] показано, что у лиц с МС случаи развития ишемического инсульта наблюдаются в 2 раза чаще, по сравнению с группой контроля. Цереброваскулярные осложнения во многом определяют судьбу больных МС, являясь причиной стойкой утраты трудоспособности и летального исхода. Актуальность проблемы определяется появлением доказательств взаимосвязи между артериальной гипертонией (АГ) и другими компонентами МС. Вклад в генез и становление АГ при МС вносит эндотелиальная дисфункция (ЭД) [3], которая при АГ носит генерализованный характер [4]. Более того, ЭД является фактором, ухудшающим прогноз и отягчающим течение АГ [4].

Исследования последних 10--15 лет изменили представление о роли эндотелия сосудов в общем гомеостазе. Эндотелий синтезирует биологически активные вещества, играющие важную роль во многих процессах в норме и в патологии (гемодинамике, гемостазе, иммунных реакциях, регенерации и др.). Эндотелий сосудов является "органом-мишенью" в условиях АГ и инсулинорезистентности (ИР), при которых наблюдается усиление продукции эндотелием вазоконстрикторов (эндотелина, тромбоксана А 2) и снижение секреции вазодилататоров (простациклин и оксид азота) [5], при этом ЭД способствует ускорению развития атеросклеротических повреждений сосудов [6]. В литературе обсуждается проблема взаимосвязи МС, когнитивной дисфункции и развития сосудистой деменции [7]. До настоящего времени вопрос, каким образом МС влияет на когнитивную функцию, остается предметом дискуссий.

Целью работы явилось изучение роли дисфункции эндотелия в развитии нарушений церебральной перфузии и когнитивной функции у пациентов с МС.

Материал и методы. В исследование включены 52 пациента (средний возраст 51,6±5,5 года, 8 мужчин и 44 женщины) больных МС. Критериями включения в исследование пациентов с МС явилось наличие у них 3 из 5 нижеперечисленных симптомов (АСЕ): 1) окружность талии более 102 см у мужчин и более 88 см у женщин; 2) повышение уровня триглицеридов до 1,7 ммоль/л и выше; 3) снижение липопротеидов высокой плотности менее 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин; 4) повышение уровня АД выше 130/85 мм рт. ст.; 5) гликемия натощак выше или равна 6,1 ммоль/л и/или гликемия крови больше 7,8 и меньше 11,1 ммоль/л через 2 часа после перорального глюкозотолерантного теста. Медицинским критерием исключения пациентов явилась тяжелая сопутствующая патология, которая могла бы повлиять на проявления основного заболевания. В качестве контрольной группы обследованы 12 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с исследуемой группой. Всем обследуемым выполнены оценка когнитивной функции, однофотонная эмиссионная компьютерная томография головного мозга с 99mТс-ГМПАО (ОЭКТ), исследование функции эндотелия плечевой артерии допплерографическим методом.

Исследование ЭЗВД проводили с использованием окклюзионной пробы Целермайера [8]. Для оценки эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНЗВД) плечевой артерии использовали пробу с нитроглицерином (НТГ). Использовали ультразвуковую систему "Acuson 128 ХР/10" (США) с линейным датчиком 7 МГц с фазированной решеткой. Плечевую артерию лоцировали на 3--15 см выше локтевого сгиба. Исследование проводили в триплексном режиме (двухмерное сканирование, цветное допплеровское картирование потока, спектральный анализ допплеровского сдвига частот) с синхронной записью электрокардиограммы.

Однофотонную эмиссионную компьютерную томографию головного мозга выполняли на двудетекторной гамма-камере "Forte" (Philips) после введения 740 МБк 99mТс - гексаметилпропиленаминоксим (ГМПАО). Расчет значений объемного регионарного мозгового кровотока (рМК) в передней теменной, задней теменной, лобной верхней, лобной нижней, височной и затылочной областях, в полушариях мозжечка производили с использованием трехкомпонентной модели кинетики 99mТс-ГМПАО [9].

Когнитивную функцию оценивали нейропсихологическими тестами [9]: оценка слухоречевой краткосрочной памяти, продуктивности запоминания и долговременной памяти (запоминание 10 слов, воспроизведение рядов цифр в прямом и обратном порядке), оптико-пространственный гнозис (проба Равена), конструктивно-пространственный праксис (проба Хэда), мышление (толкование пословиц и поговорок, "сходство"), исследование пространственного мышления (проба Иеркса), динамика психической деятельности и внимания (таблицы Шульте, корректурная проба, "шифровка").

Проведение работы одобрено этическим комитетом НИИ кардиологии СО РАМН. У каждого пациента получено информированное согласие на исследование. Статистическую обработку проводили с применением пакета программ "STATISTICA". Для оценки отличий количественных признаков между группами использовали тест Манна-Уитни. С целью определения взаимосвязи между признаками использовали одно- или многофакторный регрессионный анализ с вычислением F-критерия Фишера. Качество регрессионной модели оценивалось по величине квадрата множественного коэффициента корреляции (коэффициента детерминации) R2. Уровень значимости (p) принимался равным 0,05. Результаты представлены как М±у, где М - среднее арифметическое, у - стандартное отклонение.

Результаты и обсуждение. Результаты нейропсихологического тестирования показали, что у 90 % пациентов с МС наблюдалась когнитивная дисфункция, проявлявшаяся снижением показателей мышления на 10,6 % (p=0,002), нарушением слухоречевой кратковременной памяти и продуктивности запоминания на 18,5 % (p=0,011) и 13 % (p=0,003) по сравнению с контролем. Выявлено снижение зрительной долговременной памяти на 20 % (p=0,009), психомоторной скорости (по показателем модифицированного теста Шульте) - на 20,3 % (p=0,022).

Исследования оптико-пространственного гнозиса (проба Равена) и пространственного мышления (проба Иеркса) показали достоверное снижение на 23,5 % (p=0,016) и 7,1 % (p=0,040) (табл. 1). По данным стандартного неврологического обследования ни у одного пациента не отмечалось очаговой симптоматики.

Таблица 1

Показатели когнитивной функции пациентов с метаболическим синдромом

Примечание. Достоверность различий: * - р<0,05, ** - р <0,01 по сравнению с контрольной группой, М±SD.

Результаты ОЭКТ показали достоверно снижение значения регионарного мозгового кровотока (рМК) у пациентов с МС, по сравнению с группой контроля. Снижение рМК у пациентов с МС выявлено в правой и левой передних теменных долях на 7,3 % (p=0,003) и 6 % (p=0,028), в левой задней теменной области на 5,9 % (p=0,024), в правой верхней лобной доле на 8,3 % (p=0,007), в правой височной и затылочной долях на 6,6 % (p=0,009) и 5 % (p=0,041) (табл. 2).

Таблица 2

Регионарный мозговой кровоток (мл/100 г/мин) у больных метаболическим синдромом

Примечание. * - р<0,05, ** - р <0,01 по сравнению с контрольной группой, М±SD.

При проведении регрессионного анализа определена взаимосвязь между когнитивным статусом пациентов и церебральным кровотоком. Снижение показателей кратковременной памяти прямо зависело от уровня рМК в передних отделах правой и левой теменных долях (R2=0,182; р=0,002, R2=0,10; р=0,02), в задних отделах левой теменной области (R2=0,159; р=0,005), в правой и левой височных долях (R2=0,122; р=0,014, R2=0,094; р=0,032), от состояния церебрального кровотока в правой затылочной области (R2=0,157; р=0,005). Выявлена корреляция между снижение мышления и ухудшением мозгового кровотока в правой затылочной доле (R2=0,083; р=0,044).

По данным многофакторного регрессионного анализа у пациентов с МС отмечена связь между снижением показателей конструктивно-пространственного гнозиса (по данным пробы Равена) и ухудшением церебрального кровотока в верхних отделах левой лобной доли (R2=0,116; р=0,027), в передних отделах правой и левой теменных долей (R2=0,146; р=0,007, R2=0,094; р=0,032), задних регионах правой и левой теменных областей (R2=0,152; р=0,006, R2=0,268; р=0,0001), левой затылочной доле (R2=0,117; р=0,016).

Результаты пробы Целермайера показали, что у пациентов с МС отмечается снижение показателей ЭЗВД на 41,3 % на пике гиперемии по сравнению с группой контроля (p=0,021). У 32 (61 %) из 52 больных МС наблюдалось неадекватное изменение диаметра плечевой артерии, у 11 (22 %) - констрикторный ответ на реактивную гиперемию, у 9 (17 %) - нормальный прирост диаметра артерии. В группе пациентов с констрикторным ответом диаметра плечевой артерии отмечались более низкие значения продуктивности запоминания (на 19 %) по сравнению с лицами, у которых наблюдались нормальные изменения этого показателя (p=0,038).

По сравнению с группой контроля у лиц с МС выявлено снижение средних значений прироста диаметра плечевой артерии на 3 минуты после приема НТГ (на 28,5 %, p=0,038). Отсроченная реакция на препарат, когда максимальная вазодилатация наблюдалась лишь на 5-й мин, имела место у 31 (60 %) из 52 пациентов МС, что свидетельствовало о более глубоких органических изменениях в сосудистой стенке. У таких больных выявлены низкие показатели мозгового кровотока в передних (на 6,9 %, p=0,017) и задних отделах правой теменной доли (на 7,2 %, p=0,035) по сравнению с лицами, у которых наблюдался адекватный ответ на НТГ.

Индекс вазодилатации (ЭНЗВД/ЭЗВД) у больных МС на 3-й минуте исследования практически не отличался от группы контроля (1,8±0,31 и 1,9±0,33), на 5-й минуте отмечалась статистически значимая разница (2,3±0,42 и 1,65±0,35, р=0,02). Отсроченное увеличение индекса вазодилатации свидетельствует о дефиците эндогенного оксида азота у больных МС в связи с нарушением механизмов синтеза этого метаболита.

О дисфункции эндотелия у больных МС свидетельствуют нулевые и отрицательные значения чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига, которые наблюдались у 16 (30,8 %) и 19 (36,5 %) пациентов основной группы. Средние значения этого показателя при МС значимо отличались от группы контроля (-0,06±0,29 и 0,18±0,04 у. е., р=0,023).

При проведении регрессионного анализа у пациентов с МС определена взаимосвязь между чувствительностью плечевой артерии к напряжению сдвига и уровнем рМК в левой затылочной доле (R2=0,154; р=0,016), а диаметр плечевой артерии в фазу гиперемии прямо коррелировал с показателями церебрального кровотока в верхних отделах левой лобной, височной и передних отделах правой теменной области (R2=0,449; р=0,006, R2=0,320; р=0,277, R2=0,327; р=0,026). Отмечена достоверная зависимость между исходным напряжением сдвига на эндотелии, показателем пиковой систолической скорости на пике гиперемии, усредненной по времени максимальной скоростью кровотока в фазу гиперемии и уровнем рМК в левой затылочной доле (R2=0,115; р=0,030, R2=0,268; р=0,007, R2=0,166; р=0,039). Пиковые систолические скорости на 3-й и 5-й минутах после приема НТГ оказались связаны с церебральной перфузией в правой затылочной доле (R2=0,167; р=0,048 и R2=0,186; р=0,036). По данным многофакторного регрессионного анализа у пациентов с МС отмечена тесная связь между ЭЗВД и уровнем рМК в верхних отделах левой лобной области (R2=0,126; р=0,023).

При проведении регрессионного анализа определена взаимосвязь между показателями функции эндотелия плечевой артерии и когнитивным статусом. Выявлены достоверные корреляции между диаметром плечевой артерии в фазу гиперемии и показателями конструктивно-пространственного гнозиса (по данным пробы Равена) (R2=0,415; р=0,009), пиковой систолической скорости, усредненной по времени максимальной скоростью кровотока, объемной скоростью кровотока на 3-й и 5-й минутах пробы с нитроглицерином и слухоречевой долговременной памятью (R2=0,361; р=0,003, R2=0,291; р=0,010, R2=0,360; р=0,003, R2=0,218; р=0,029, R2=0,273; р=0,013 и R2=0,209; р=0,032). Следует указать на обратную взаимосвязь между индексом периферического сопротивления в фазу гиперемии и показателями зрительной кратковременной памяти (R2=0,176; р=0,041). Отмечена достоверная корреляция ЭНВД на 3-й минуте и показателями пространственного мышления (по данным пробы Иеркса) (R2=0,145; р=0,020), обратная корреляция индексов вазодилатации (ЭНЗВД/ ЭЗВД) на 3-й и 5-й минутах и конструктивно-пространственного гнозиса (R2=0,143; р=0,033, R2=0,134; р=0,040). Вышеперечисленные факты свидетельствуют в пользу предположения о том, что в основе нарушения когнитивной функции у пациентов с МС лежит снижение церебральной перфузии, одним из патофизиологических механизмов которой является дисфункция эндотелия.

По данным И.Е. Чазовой и др. [10], у больных МС нарушение церебральной перфузии протекает без гемодинамически значимых стенозов магистральных артерий головного мозга и связано с поражением сосудов микроциркуляторного русла. Важная роль в развитии микроангиопатии головного мозга с образованием внутрисосудистых микротромбов у пациентов с МС отводится АГ, гипергликемии, дислипидемии, оксидативному стрессу, дисфункции эндотелия, повышенной агрегации тромбоцитов, нарушению процессов фибринолиза, инсулинорезистентности, автономной нейропатии, ожирению, системному воспалению [10]. Сочетание нарушения реологии крови и перечисленных факторов приводит к тромбообразованию и нарушению микроциркуляции в жизненно важных органах, способствуя раннему и тяжелому поражению головного мозга у больных МС [11]. В последние годы появилась концепция о ключевой роли эндотелия в генезе сердечно-сосудистых заболеваний и патологических процессов, приводящих или реализующих развитие АГ. Эндокринная активность эндотелия зависит от его функционального состояния, которое в значительной мере определяется воспринимаемой им информацией. На эндотелии находятся рецепторы к биологически активным веществам; он воспринимает давление и объем движущейся крови (напряжение сдвига), стимулирующее синтез противосвертывающих и сосудорасширяющих веществ [12]. Поэтому чем больше скорость движения крови и выше ее давление на стенку артерии, тем реже образуются тромбы.

В норме существует баланс между вазодилататорами и вазоконстрикторами, выделяемыми сосудистой стенкой. Неповрежденный эндотелий синтезирует вазодилататоры, которые обладают активностью, препятствующей свертыванию крови. Эти биологически активные вещества тормозят рост гладких мышц - стенки сосуда не утолщаются, диаметр его не меняется. Кроме того, эндотелий адсорбирует из плазмы крови противосвертывающие вещества. В физиологических условиях антикоагулянты и вазодилататоры является основой для адекватного кровотока, особенно в сосудах микроциркуляции.

Дисфункция эндотелия в микроциркуляторном русле проявляется увеличением выработки вазоконстрикторных веществ, нарушением биодоступности оксида азота, развитием окислительного стресса, повышенным вазоконстрикторным ответом. Снижение биоактивности оксида азота приводит к ухудшению вазодилататорного ответа на повышение напряжения сдвига и снижению антипролиферативной деятельности [13]. При продолжительном повреждении эндотелия, по мнению исследователей [14], эндотелий играет ключевую роль в патогенезе системных патологий (атеросклероз, гипертония, инсульты, инфаркты и др.). Это объясняется участием эндотелия в активизации ренин-ангиотензиновой и симпатической систем, переключением активности эндотелия на синтез оксидантов, вазоконстрикторов, агрегантов и тромбогенных факторов, уменьшением деактивации эндотелиальных биологически активных веществ из-за повреждения эндотелия некоторых сосудистых областей (в частности в легких). Не только эндотелиальная дисфункция способствует формированию и прогрессированию артериальной гипертонии, но и сама АГ нередко способна усугублять эндотелиальное повреждение. Длительное воздействие повышенного АД на стенку сосудов может привести к дисфункции эндотелия, в результате чего возрастет тонус гладких мышц сосудов и будут запущены процессы сосудистого ремоделирования. При МС снижается деформируемость эндотелиальных клеток, эффективность действия ионных каналов, синтез эндорфина и "притупляется" механочувствительность эндотелиоцитов, что способствует уменьшению чувствительности артерий к напряжению сдвига на текущую кровь [15]. Чувствительность к напряжению сдвига на эндотелии у обследованных была нарушена - на гиперемию наблюдали отсутствие реакции со стороны диаметра плечевой артерии (30,1 %) либо сосудосуживающую реакцию (36,5 %), что, вероятно, обусловлено суммацией факторов, неблагоприятно влияющих на эндотелий сосудов в рамках МС (АГ, дислипидемия, ожирение ИР, гиперинсулинемия, нарушения углеводного обмена и т. д.).

Выводы

У пациентов с МС наблюдается нарушение когнитивной функции, одним из патогенетических звеньев которой является снижение регионального мозгового кровотока, взаимосвязанное с эндотелиальной дисфункцией.

Литература

1. Zimmet P., Alberti G. The metabolic syndrome: progress towards one definition for an epidemic of our time // Nat. Clin. Prac.t Endocrin. Metab. - 2008. - V.4, № 5. - P. 239.

2. The ARIC Investigators. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study: design and objectives // Am. J. Epidemiol. - 1989. - V.129. - P. 687--702.

3. Lind L. Grantsam S., Millgard J. Endothelium-dependent vasodilatation in hypertension - A review // Blood Pressure. - 2000. - V.9. - P. 4--15.

4. Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Г. Метаболические и сосудистые эффекты антигипертензивной терапии - М. : Универсум Паблишинг, 2005. - 104 с.

5. Mombouli J. V., Vanhoutte P. M. Endothelial dysfunction a novel therapeutic target: endothelial dysfunction from physiology to therapy // Mol. Cell. Cardiol. - 1999. - V.31. - P. 61--74.

6. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // Рус. мед. журн. - 2001. - Т. 9, № 2. -С. 56--60.

7. Yaffe K., Kanaya A., Lindquist K. et al. The metabolic syndrome, inflammation, and risk of cognitive decline // J.A.M.A. - 2004. - V.292, №18. - P. 2237--2242.

8. Celermajer D., Sorensen K., Bull C. et al. Endothelium-dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - V.24. - P. 1468--1474.

9. Чернов В.И., Ефимова Н.Ю., Ахмедов Ш.Д., Ефимова И.Ю., Подоксенов Ю.К., Шипулин В.М. Диагностика и профилактика цереброваскулярных осложнений коронарного шунтирования: пособие для врачей / под ред. Ю.Б. Лишманова. - Томск: STT, 2005. - 36 с.

10. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Горностаев В.В. и др. Состояние перфузии головного мозга у больных с метаболическим синдромом // Инсульт. - 2005. - № 3. - С. 8--13.

11. Дедов И.И., Александров А.А., Кухаренко С.С. Ожирение: кардиальные проблемы // Рус. мед. журн. - 2006. - Т. 14, № 13. - С. 930--935.

12. Хаютин В.М., Лукошкова Е.В., Рогоза А.И., Никольский В.П. Отрицательные обратные связи в патогенезе первичной артериальной гипертонии // Физиолог. журн. - 1993. - № 8. - С. 1--12.

13. Paniagua O. A., Bryant M. B., Panza J. A. Role of endothelial nitric oxide in shear stress-induced vasodilatation of human microvasculature: diminished activity in hypertensive and hypercholesterolemic patients // Circulation. - 2001. - V.103, № 13. - P. 1752--1758.

14. Furchgott R. E., Ignore L. S., Murad F. Nutrie oxide as a signaling molecule in the cardiovasenlar system // Press Releause: The 1998 Nobel Prize in Physiology of Medicine. - Webmaster.

15. Иванова О.В., Рогоза A. Н,. Балахонова Т.В. и др. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации // Кардиология. - 1998. - № 3. - С. 37--41.

Размещено на Allbest.ru