Аналіз застосування цитиколіну у доношених новонароджених в гострому періоді гіпоксично-ішемічної енцефалопатії

Механізми дії нейропротекторів при гіпоксично-ішемічної енцефалопатії. Профілактичне призначення барбітуратів. Вплив цитиколіну у порівнянні з групою контролю на показники церебральної гемодинаміки, частоту судом і кінцеві показники лікування малюків.

Рубрика Медицина
Вид статья
Язык украинский
Дата добавления 25.01.2021
Размер файла 1,1 M

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Аналіз застосування цитиколіну у доношених новонароджених в гострому періоді гіпоксично-ішемічної енцефалопатії

Вступ

Мозок в період свого розвитку є дуже чутливим до будь-яких пошкоджень. Важка гіпоксично-ішемічна енцефалопатія (ГШ) та глибока недоношеність разом вважаються у світі причиною майже 50% неонатальної смертності та значного неврологічного дефіциту серед тих малюків, що вижили [1]. ГГБ визначається як клінічний синдром, що за відсутності інших причинних факторів супроводжується порушенням неврологічних функцій у немовлят внаслідок недостатності кисню та зменшення перфузії мозку протягом найближчого антенатального періоду та інтрана- тально. В розвинених країнах ГГБ реєструється з частотою від 1,5 до 4 на 1000 народжених, та у 26 немовлят на 1000 народжених живими в країнах з обмеженими ресурсами [2]. Без інтенсивного лікування дві третини постраждалих новонароджених вмирають, або у них у подальшому розвиваються стійкі неврологічні розлади, які включають розумову відсталість, церебральний параліч, епілепсію, нейросенсорну втрату слуху та зору [3].

Власне, ураження головного мозку при ГІЕ відбувається в три етапи на протязівід декількох днів до тижнів (рис. 1). Розуміння комбінації факторів пошкодження мозку, якіманіфестуютьна кожному етапі, дозволяє розробляти потенційну нейропро- текторну терапію [4].

Терапевтична гіпотермія (^Г) - це сучасний стандарт допомоги у країнах з високим рівнем медицини. Декілька великих рандомізованих клінічних досліджень показали, що ТГ суттєво зменшує поєднаний результат смерть/важке порушення неврологічного розвитку з 65% до 40-50% [6, 7, 8]. Незважаючи на доведені переваги ТГ такий кінцевий відсоток небажаних наслідків вважається неприйнятним, і дослідники вивчають застосування додаткових фармакологічних субстанцій з потенційним нейропротекторним ефектом для подальшого поліпшення результатів лікування ГІЕ. Більшість перспективних фармакологічних агентів для нейропротекції у новонароджених на даний момент знаходяться на стадії або доклінічних експериментальних випробувань, або клінічних досліджень І-ІІ фази (рис. 2).

Рис. 1. Механізм гіпоксично-ішемічного ураження мозку

Рис.2. Механізми дії потенційних нейропротекторів при ГІЕ [5].

Фармакологічні препарати, що знаходяться на стадії клінічних досліджень

Профілактичне призначення барбітуратів: у декількох невеликих рандомізованих дослідженнях було продемонстровано зменшення частоти виникнення судом та кращі неврологічні наслідки у новонароджених з важкою ГІЕ, яким протягом першого часу життя призначали фенобарбітал в дозі 40 мг/кг [9]. Еритропоетин (ЕПО) - це гормон, необхідний для еритропоезу та розвитку мозку. Він діє шляхом зв'язування з ЕПО-рецеп- торами клітинної поверхні і при дослідженні на тваринах зменшує запалення, загибель клітин, а також має регенеративні властивості щодо тканин мозку. Еритропоетин, призначений в дозі 300500 МО/кг, на даний час знаходиться в III фазі клінічних випробувань ^СТ 01913340) як препарат нейропротективної дії для доношених новонароджених з ГІЕ, що знаходяться в стані терапевтичної гіпотермії [10, 11]. Інші потенційні нейропротективні засоби, щодо яких наразі проводяться клінічні дослідження, включають ме- латонін (№ацетил-5-метокситриптамін), ксенон і алопурінол [12, 13, 14]. Терапія стовбуровими клітинами продемонструвала захисний ефект та покращення функціональних результатів лікування в експериментальних моделях ураження головного мозку у новонароджених тварин, але оптимальний тип клітин і режим дозування ще не визначені [15, 16]. Пуповинна кров насичена ме- зенхімальними стовбуровими клітинами і є ауто- логічною для пацієнтів, що робить привабливим її потенційне використання. Дослідження І та II фази показали, що застосування пуповинної крові є безпечним, але можливі нейропротективні властивості поки не доведені [17].

Фармакологічні методи лікування, які вивчаються у доклінічних експериментальних роботах.

№ацетил^-цистеїн є потужним антиоксидантом і попередником глутатіону; знижує запалення і покращує виживання клітин [18]. Поліфеноли - це молекули, присутні у фруктах і травах, мають протизапальні та регенеративні властивості. Кур- кумин, знайдений в куркумі (індійська спеція), а також ресвератрол, який міститься у винограді та червоному вині, виявили певний нейропро-тективний ефект на тваринних моделях ГІЕ [19, 20]. Наномедицина виникла як важливе поле для доставки ліків до конкретних органів і тканин. Наночастинки, такі як полімерні дендриме- ри, можуть зв'язувати фармакологічні молекули, спрямовувати їх поглинання певними типами клітин та модулювати доставку ліків. Це може підвищити біодоступність медикаментів та зменшити дозо-залежні побічні ефекти [21].

Загалом, ідеальна нейропротекторна терапія повинна бути безпечною, легкодоступною, недорогою та ефективною. Декілька перспективних видів лікування, таких як еритропоетин, мелатонін та терапія стовбуровими клітинами, проходять клінічні випробування, спрямовані на оцінку їх вірогідної ефективності при гіпоксично-ішемічній енцефало- патії новонароджених. Проте, на сьогодні не існує фармакологічних препаратів з доведеним нейро- протективним ефектом, які були би рекомендовані для використання при неонатальній гіпоксично- ішемічній енцефалопатії [22]. Тому нашу увагу привернула можливість використання цитиколіну, який в Україні дозволений до застосування в гострій фазі порушень мозкового кровообігу та для лікування ускладнень і наслідків порушень мозкового кровообігу, і не має вікових обмежень (реєстраційне свідоцтво иА/4464/01/02).

Згідно інструкції для застосування, цитиколін (холін 5'-цитідин дифосфат) інгібує активацію деяких фосфоліпаз (А1, А2, С та D), зменшує утворення вільних радикалів, запобігає руйнуванню мембранних систем і зберігає антиоксидантні захисні системи, такі як глутатіон. Цитиколін уповільнює апоптоз та стимулює синтез ацетилхоліну. Експериментально доведено, що цитиколін також проявляє профілактичну нейропротекторну дію при фокальній ішемії головного мозку [23].

На сьогодні немає достовірних даних доказових досліджень щодо ефективності застосування цитико- ліну в неонатальному періоді. Зараз завершений набор даних у двох клінічних дослідженнях І та ІІ фази, але результати поки що не опубліковані [24, 25].

Мета роботи

З'ясувати потенційний нейропротективний ефект цитиколіну в гострому періоді гіпоксично-ішемічної енцефалопатії у доношених новонароджених.

Матеріали та методи досліджень

Проспективне, одноцентрове, рандомізоване, контрольоване дослідження впливу цитиколіну на перебіг і наслідки гострого періоду після перенесеної перинатальної гіпоксії-ішемії було проведене у 205 доношених немовлят, які у 2012-2017 рр. перебували на лікуванні у відділенні анестезіології та інтенсивної терапії для новонароджених (ВАІТН) КЗ «Дніпропетровська обласна дитяча клінічна лікарня ДОР» з діагнозом «Важка гіпоксично-іше- мічна енцефалопатія» (шифр Р91.6 за МКХ-10).

Критерії включення: доношені новонароджені гестаційного віку 37-42 тижнів та масою тіла >2500 г із оцінкою по Апгар при народженні менше 7 балів та оцінкою по Sarnat П-Ш ст., постна- тальний вік до 72 годин після пологів.

Критерії виключення: уроджені вади розвитку серця та центральної нервової системи, гестаційний вік <37 тижнів, маса тіла при народженні <2500 г., постнатальний вік більше 72 годин після пологів.

Діагноз «Гіпоксично-ішемічна енцефалопатія» встановлювався відповідно до Наказу МОЗ України від 08.06.2007 року №312 «Про затвердження клінічного Протоколу з первинної реанімації та після- реанімаційної допомоги новонародженим» та Наказу МОЗ України від 28.03.2014 року №225 «Уніфікований клінічний протокол «Початкова, реанімаційна та післяреанімаційна допомоги новонародженим в Україні» за шкалою Sarnat (H.B. Samat, M.S. Sarnat, 1976 в модифікації A. Hill, I.I. Volpe, 1994).

Всім дітям проводилась рутинна інтенсивна терапія відповідно до Наказу МОЗ України від 28.03.2014 року №225 «Уніфікований клінічний протокол «Початкова, реанімаційна та післяреа- німаційна допомоги новонародженим в Україні», що включала раннє застосування помірної терапевтичної гіпотермії 33-35°С протягом 72 годин.

Цитиколін призначався на підставі методу простої рандомізації в дозі 200 мг 1 раз на добу внутрішньовенно протягом перших 5 днів лікування.

Кінцевими точками були обрані такі показники, як тривалість проведення штучної вентиляції легень, загальний термін лікування у відділенні інтенсивної терапії та частота розвитку церебральної лейкомаляції (шифр P91.2 за МКХ-10) як небажаного наслідку лікування, що підтверджувалась за результатами нейросонографічно- го скринінгу за даними КТ/МРТ, а також частота розвитку судом (шифр P90 за МКХ-10) на підставі моніторингу амплітудно-інтегрованої електроен- цефалографії (аЕЕГ).

На всіх етапах дослідження немовлятам проводилась стандартна нейросонографія з визначенням лінійних швидкостей мозкового кровотоку (максимальна систолічна швидкість (Vs), см/с; максимальна діастолічна швидкість (Vd), см/с; та середня швидкість (Vm); см/с) в передній мозковій артерії (Arteria Cerebri Anterior, ACA) [26], з подальшим розрахунком таких індексів, як:

RI - індекс резистентності мозкових судин Пурсело (Pourcelot Resistive Index)

RI = (Vs - Vd) / Vs

PI - пульсаційний індекс Гослінга мозкового кровотоку (Gosling Pulsatility Index)

PI = (Vs - Vd) / Vm

Оскільки за результатами робіт деяких авторів був доведений зв'язок наслідків лікування ГІЕ з Допплерівськими патернами мозкового кровообігу протягом гострого періоду після перенесеної гіпоксії-ішемії [27, 28], нами також вивчався потенційний вплив застосування цитиколіну на ці показники, а саме на індекс резистентності (RI) та пульсаційний індекс (РІ) в передніх мозкових артеріях, насамперед у перший день при поступленні дитини у відділення та на третій день лікування після закінчення терапевтичної гіпотермії, на початку фази зігрівання та розвитку реперфузії у мозкових судинах. нейропротектор ішемічний енцефалопатія цитиколін

Статистичну обробку матеріалів дослідження проводили з використанням пакету програмного забезпечення JASP 0.9.0.1 (Amsterdam, The Netherlands, 2018) у відповідності із загальноприйнятими стандартами математичної статистики. Перед статистичною обробкою всі дані були перевірені на нормальність розподілу із застосуванням W тесту Шапіро-Вілкса. Для не- параметричних даних первинна статистична обробка даних включала розрахунок медіани М, 25 та 75 персентилів. Для статистичного порівняння значень досліджуваних груп використовували и-критерій Манна-Уітні (Mann-WhitneyU-test).

Результати та їх обговорення

Всього проаналізовані результати лікування 205 доношених новонароджених, середній геста- ційний вік у тижнях склав 39,6±1,4 (37-42), вага при народженні у грамах 3573±549 (2440-5300). За статевою ознакою 128 немовлят (62,4%) були хлопчики та 77 (37,6%) - дівчатка. У перші 0-6 годин від народження до відділення поступили 47 дітей (22,9%), у періоді 6-24 години - 136 (66,3%), 24-72 години - 19 (9,3%) та 3 немовлят (1,5%) поступили у віці 3 днів життя. 28-денна летальність склала 3 з 205 дітей (1,46%).

У 82 випадках (40%) відбулися перші пологи, у 123 (60%) - повторні. Частота кесарських розтинів склала 42 з 205 немовлят (20,5%). З 42 народжених кесарським розтином 17 (40,5%) вперше народжені та 25 (59,5%) - при повторних пологах (р=0,994).

Після проведеної рандомізації до групи із застосуванням цитиколіну увійшла 31дитина, решта 174 малюків склали групу контролю.

Результати порівняння Допплерівських індексів в передніх мозкових артеріях, середнього артеріального тиску як маркеру стабільності центральної гемодинаміки,частоти судом та кінцевих показників лікування доношених новонароджених з ГІЕ представлені в табл. 1.

Таблиця 1 Вплив цитиколіну у порівнянні з групою контролю на показники центральної та церебральної гемодинаміки, частоту судом і кінцеві показники лікування новонароджених з ГІЕ

Група контролю n = 174

Група цитиколіну n=31

Р

Медіана (25%-75%)

RI у 1-й день

0,66 (0,58-0,74)

0,68 (0,61-0,80)

0,287

РІ у 1-й день

1,2 (0,93-1,43)

1,23 (1-1,71)

0,233

RI у 3-й день

0,66 (0,59-0,72)

0,7 (0,61-0,79)

0,026

РІ у 3-й день

1,2 (1,0-1,36)

1,3 (1,04-1,64)

0,036

САТ, мм рт.ст.

55 (47-62)

52 (43-57)

0,948

Судоми у 1-й день

60 (34,5%)

19 (61,3%)

0,005

Судоми на 2-й день

10 (5,74%)

8 (25,8%)

<0,001

Судоми на 3-й день

14 (8,0%)

8 (25,8%)

0,003

Екстубація, день лікування

5(4-7)

5(4-8)

0,913

Тривалість ШВЛ, днів

6 (4-9)

5 (4-10)

0,213

Лікування у ВАІТН, днів

12 (9-16)

10 (8-14)

0,021

Церебральна лейкомаляція

19 (10,9%)

6 (19,4%)

0,186

Наведені в табл. 1 дані демонструють відсутність достовірної відмінності у малюків з групи цитиколіну порівняно із групою контролю індексів RI та РІ у перший день лікування, середнього артеріального тиску, строків екстубації трахеї та загальної тривалості респіраторної підтримки - як інвазивної, так і неінвазивної. Цікавою виявилась достовірна відмінність на 3-й день лікування індексів RI (р=0,026) та РІ (р=0,036), виміряних у передніх мозкових артеріях. Але незважаючи на прогностично більш позитивні значення в групі цитиколіну, це не призвело до зменшення частоти розвитку церебральної лейкомаляції, яка навіть була меншою в групі контролю (10,9% проти 19,4%), але ця відмінність виявилась недостовірною (р=0,186). З іншого боку, не могла не привернути нашої уваги більша частота реєстрації судом у дітей в групі цитиколіну як на 1-й (р=0,005), так і на 2-й (р<0,001) та 3-й дні дослідження (р=0,003).

Таким чином, виходячи з отриманих нами даних, не можна стверджувати про наявність у ци- тиколіну нейропротекторних властивостей щодо немовлят з середньою та важкою гіпоксично-іше- мічною енцефалопатією.

Оскільки у відкритому доступі відсутні дані великих рандомізованих досліджень використання цитиколіну у новонароджених, з метою наукової дискусії ми розглянули останні дані щодо його застосування у дорослих пацієнтів, а саме при важкій черепно-мозковій травмі та гострому ішемічному інсульті.

У 2012 році Zafonte R.D. із співавторами були опубліковані результати великого мультицентрового дослідження Citicoline Brain Injury Treatment Trial (COBRIT), які не виявили покращення функціонального та/або когнітивного стану у постраж- далих на черепно-мозкову травму. У тому ж році Davalos A. Et al. (International Citicoline Trialonac UteStroke (ICTUS) trial, 2012) довели, що цити- колін є безпечним препаратом, якому притаманний певний вплив на стан церебральних функцій, але при його застосуванні у хворих на ішемічний інсульт не з'ясовано достовірного покращення як найближчих, так і відстрочених результатів лікування, тому він не рекомендований у якості рутинної нейропротекторної терапії [29, 30].

Висновки

При застосуванні цитиколіну в гострому періоді ГІЕ у доношених новонароджених, у нього не виявлено нейропротективних властивостей.

Відповідність до етичних стандартів

Дослідження схвалене локальним етичним комітетом КЗ «Дніпропетровська обласна дитяча клінічна лікарня ДОР», протокол № 5 від 21 лютого 2011 року.

Інформація про конфлікт інтересів. Дані про фінансування.

Автор статті не має конфлікту інтересів. Немає зовнішнього джерела фінансування.

Література

1. Kurinczuk JJ, White-Koning M, Badawi N. Epidemiology of neonatal encephalopathy and hypoxic-ischaemic encephalopathy. Early Human Development. 2010;86:329-38.

2. Liu L, Oza S, Hogan D, Perin J, Rudan I, Lawn JE, et al. Global, regional, and national causes of child mortality in 20002013, with projections to inform post-2015 priorities: an updated systematic analysis. Lancet. 2015;385:430-40.

3. Robertson CM, Perlman M. Follow-up of the term infant after hypoxic ischemic encephalopathy. Paediatr Child Health. 2006;11(5):278-82.

4. Northington FJ, Ferriero DM, Flock DL, Martin LJ. Delayed neurodegeneration in neonatal rat thalamus after hypoxia- ischemia is apoptosis. J Neurosci. 2001;21(6):1931-8.

5. Parikh P, Juul SE. Novel targets for neuroprotection in neonatal brain injury. J Pediatr. [Internet]. 2018[cited 2018 Dec 26].

6. Azzopardi D, Strohm B, Marlow N, Brocklehurst P, Deierl A, Eddama O, et al. Effects of hypothermia for perinatal asphyxia on childhood outcomes. N Engl J Med. 2014;371(2):140-9.

7. Guillet R, Edwards AD, Thoresen M, Ferriero DM, Gluckman PD, Whitelaw A, et al. Seven- to eight-year follow-up of the CoolCap trial of head cooling for neonatal encephalopathy. Pediatric Research. 2012;71(2):205-9.

8. Simbruner G, Mittal RA, Rohlmann F, Muche R. Systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: outcomes of neo. nEURO.network RCT. Pediatrics. 2010;126(4):e771-8.

9. Evans DJ, Levene MI, Tsakmakis M. Anticonvulsants for preventing mortality and morbidity in full term newborns with perinatal asphyxia. Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 2007[cited 2018 Dec 28];3:CD001240.

10. Juul SE, Pet GC. Erythropoietin and Neonatal Neuroprotection. Clinics in Perinatology. 2015;42(3):469-481. doi: 10.1016/j. clp.2015.04.004.

11. Zhu C, Kang W, Xu F, Cheng X, Zhang Z, Jia L, et al. Erythropoietin improved neurologic outcomes in newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics [Internet]. 2009 [cited 2018 Dec 24];124(2):e218-226.

12. Alonso-Alconada D, Alvarez A, Arteaga O, Martinez-Ibarguen A, Hilario E. Neuroprotective effect of melatonin: a novel therapy against perinatal hypoxia-ischemia. Int J Mol Sci. 2013;14(5):9379-95.

13. Lobo N, Yang B, Rizvi M, Ma D. Hypothermia and xenon: novel noble guardians in hypoxic-ischemic encephalopathy? J Neurosci Res. 2013;91(4):473-8.

14. Chaudhari T, McGuire W. Allopurinol for preventing mortality and morbidity in newborn infants with hypoxic-ischaemic encephalopathy. Cochrane Database System Review [Internet]. 2012[cited 2018 Dec 18];7:CD006817.

15. Gonzales-Portillo GS, Reyes S, Aguirre D, Pabon MM, Borlongan CV. Stem cell therapy for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Front Neurol [Internet]. 2014[cited 2018 Dec 24];5:147.

16. Mitsialis SA, Kourembanas S. Stem cell-based therapies for the newborn lung and brain: Possibilities and challenges. Semin Perinatol. 2016;40(3):138-51.

17. Cotten CM, Murtha AP, Goldberg RN, Grotegut CA, Smith PB, Goldstein RF, et al. Feasibility of autologous cord blood cells for infants with hypoxic-ischemic encephalopathy. J Pediatr [Internet]. 2014[cited 2018 Dec 12];164(5):973-9.e1.

18. Park D, Shin K, Choi EK, Choi Y, Jang JY, Kim J, et al. Protective effects of N-acetyl-L-cysteine in human oligodendrocyte progenitor cells and restoration of motor function in neonatal rats with hypoxic-ischemic encephalopathy. Evid Based Complement Alternat Med [Internet]. 2015[cited 2018 Dec 22];2015:764251.

19. Zhu HT, Bian C, Yuan JC, Chu WH, Xiang X, Chen F, et al. Curcumin attenuates acute inflammatory injury by inhibiting the TLR4/MyD88/NF-kB signaling pathway in experimental traumatic brain injury. J Neuroinflammation. 2014;11:59.

20. Kesherwani V, Atif F, Yousuf S, Agrawal SK. Resveratrol protects spinal cord dorsal column from hypoxic injury by activating Nrf-2. Neuroscience. 2013;241:80-8.

21. Tiwari SK, Agarwal S, Seth B, Yadav A, Nair S, Bhatnagar P, et al. Curcumin-loaded nanoparticles potently induce adult neurogenesis and reverse cognitive deficits in Alzheimer's disease model via canonical Wnt/b-catenin pathway. ACS Nano. 2014;8(1):76-103.

22. Parikh P, Juul SE. Neuroprotective strategies in neonatal brain injury. The Journal of Pediatrics. 2018;192:22-32.

23. Overgaard K. The Effects of Citicoline on Acute Ischemic Stroke: A Review. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2014;23(7):1764-9.

24. Citicoline in infants with hypoxia. Phase I Trial. Springer [Internet]. 2015[updated 2015 Nov 03; cited 2019 Jan 25].

25. Khushdil A. Role of Citicoline in Treatment of Newborns With Hypoxic Ischemic Encephalopathy (citicoline). Clinical Trials.gov [Internet]. 2017[cited 2019 Jan 10]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03181646

26. Anslid R, editor. Transcranial Doppler sonography. Wien: Springer-Verlag; 1986. 180p.

27. Elstad M, Whitelaw A, Thoresen M. Cerebral resistance index is less predictive in hypothermic encephalopathic newborns. Acta Paediatrica. 2011;100(10):1344-9.

28. Gerner GJ, Burton VJ, Poretti A, Bosemani T, Cristofalo E, Tekes A, et al. Transfontanellar duplex brain ultrasonography resistive indices as a prognostic tool in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy before and after treatment with therapeutic hypothermia. J Perinatol. 2016;36(3):202-6. doi: 10.1038/jp.2015.169.

29. Zafonte RD, Bagiella E, Ansel BM, Novack TA, Friedewald WT, Hesdorffer DC, et al. Effect of citicoline on functional and cognitive status among patients with traumatic brain injury: Citicoline Brain Injury Treatment Trial (COBRIT). JAMA. 2012;308(19):1993-2000.

30. Dвvalos A, Alvarez-Sabm J, Castillo J, Diez-Tejedor E, Ferro J, Martrnez-Vila E, et al. Citicoline in the treatment of acute ischaemic stroke: an international, randomised, multicentre, placebo-controlled study (ICTUS trial). Lancet. 2012;380(9839):349- 57.

Размещено на Allbest.ru

...

Подобные документы

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.