Поиск биомаркеров и разработка фармакогенетических подходов к персонализированной терапии больных шизофренией

Размещено на http://allbest.ru

ФГБУ «НИИ психического здоровья» СО РАМН

Поиск биомаркеров и разработка фармакогенетических подходов к персонализированной терапии больных шизофренией

Иванова С.А.*^* Иванова Светлана Александровна, д.м.н., проф., зав. лаб. клеточных и молекулярно-биологических исследований НИИПЗ СО РАМН , Федоренко О.Ю., Смирнова Л.П., Семке А.В.

г. Томск

Аннотация

В статье представлены предварительные результаты исследований в области трансляционной психиатрии. Основные направления связаны с поиском биомаркеров и разработкой фармакогенетических подходов к персонализированой терапии больных шизофренией. В протеомном спектре сыворотки крови больных шизофренией обнаружены белки, не встречающиеся у здоровых лиц.

Выявлены механизмы нарушения функционирования нейрональных протеинкиназ, что может приводить к формированию дофаминергического и глутаматергического дисбаланса. Показаны ассоциации генетических полиморфизмов с риском развития поздней дискинезии у больных шизофренией, получающих длительную антипсихотическую терапию. Полученные фундаментальные данные могут послужить основой для разработки новых медицинских технологий.

Ключевые слова: шизофрения, персонализированная терапия, протеомика, биомаркеры, фармакогенетика

Abstract

Search for biomarkers and development of pharmacogenetic approaches to the personalizad therapy of schizophrenic patients

Ivanova S.A. Svetlana Alexandrovna Ivanova, M. D., professor, Head of Laboratory of Cellular and Molecular-Biological Investigations of MHRI SB RAMSci,, Fedorenko O. Yu., Smirnova L. P., Semke A. V. Mental Health Research Institute SB RAMSci, Tomsk

The preliminary results in translational psychiatry research carried out in the Mental Health Research Institute SB RAMSci are presented in this paper. The main research strategies are the biomarkers search and development of pharmacogenetic approaches to the personalized therapy of schizophrenic patients. Proteomic serum profiling in schizophrenic patients has revealed proteins that are absent in healthy persons. The mechanisms of neuronal protein kinase pathways dysfunction leading to the dopaminergic and glutamatergic imbalance are discovered. The association between genetic polymorphisms and tardive dyskinesia induced by long-term antipsychotic treatment in schizophrenic patients is shown. Our fundamental discoveries may further promote development of new medical technologies.

Key words: schizophrenia, personalized therapy, proteomics, biomarkers, pharmacogenetic.

Введение

В последние годы популярна концепция развития трансляционной медицины.

Трансляционная медицина (Translational medicine) - новый прорыв в развитии молекулярной медицины, основная цель которой состоит в применении достижений фундаментальных медико-биологических наук для поиска эффективных методов диагностики и лечения (1, 2).

Первая фаза исследований в трансляционной медицине - фундаментальные исследования - включает исследование механизмов заболеваний, поиск молекулярных маркеров; вторая - клиническая - направлена на исследование эффективности и безопасности (3).

В области трансляционной психиатрии основные направления исследований связаны с поиском биомаркеров, которые могут быть использованы для диагностики психических расстройств, а в перспективе являться молекулярными мишенями для терапевтического воздействия (4) и разработки фармакогенетических подходов к персонализированной терапии (5).

Шизофрения относится к социально значимым заболеваниям человека в связи с высокой распространенностью, прогредиентностью, тяжестью социальных последствий и высоким бременем экономических затрат.

Несмотря на многолетние фундаментальные исследования шизофрении, этиология и патогенез заболевания не известны.

Согласно мнениям зарубежных исследователей, прогресс в области изучения нейропатологии этого заболевания будет связан с протеомными, метаболомными исследованиями и поиском биомаркеров эндогенных психических расстройств (6).

В данной статье будут представлены предварительные результаты, полученные за последние 5 лет в лаборатории клеточных и молекулярно-биологических исследований ФГБУ НИИПЗ СО РАМН в области трансляционной психиатрии.

Целью проводимых исследований является поиск биомаркеров и разработка фармакогенетических подходов к персонализированой терапии больных шизофренией.

Материалы и методы

Проведено комплексное клинико-биологическое обследование более 600 пациентов, в 2005-2012 гг. стационарно пролеченных в отделении эндогенных расстройств НИИПЗ СО РАМН.

Состояние пациентов на момент обследования соответствовало диагностическим критериям шизофрении (F20) и шизотипического расстройства (F21) по МКБ-10.

Контрольную группу составили 198 соматически и психически здоровых лиц, соответствующих по полу и возрасту обследуемым больным.

Отбор здоровых лиц проводили, используя углубленный опрос с помощью «Анкеты обследования здоровых лиц». Все больные и испытуемые из контрольной группы дали информированное согласие на участие в клиническом исследовании.

Исследование проведено с соблюдением протокола, утвержденного комитетом по биомедицинской этике НИИПЗ СО РАМН и в соответствии с Хельсинской Декларацией для экспериментов, включающих людей.

Статистическую обработку проводили с помощью программ STATISTICA (версия 6.0) и SPSS (версия 15) в зависимости от поставленных задач.

Протеомный анализ сыворотки крови больных шизофренией

Протеомный подход характеризует посттрансляционную модификацию белков, изменение их функций, регуляцию синтеза в ответ на болезнь.

Применение масс-спектрометрических методов в протеомике позволяет анализировать высокомолекулярные белки плазмы крови больных.

Протеомные исследования проводятся совместно с Институтом химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (Новосибирск, зав. лаб. исследования модификации биополимеров - проф. О. С. Федорова) в рамках выполнения Междисциплинарного интеграционного проекта СО РАН № 90 (2008-2010 гг.) «Медицинская протеомика и метаболомика человека. Химические и генетические подходы к персонализированной терапии» и Интеграционного проекта СО РАН и СО РАМН № 5 «Медицинская протеомика: поиск маркеров социально значимых психических расстройств (2012--2014 гг.)».

Основные этапы проведения протеомного анализа сыворотки крови больных шизофренией с использованием MALDI-масс спектрометрии включают: хроматографическую очистку исследуемых образцов сыворотки крови больных шизофренией и здоровых от 6 мажорных белков; разделение обогащенных белковых фракций с помощью гель-электрофореза; определение отличий в протеомах больных шизофренией и здоровых на основе анализа электрофоретических профилей; проведение трипсинолиза белковых образцов в геле, отмывку из геля и нанесение на матрицу масс-спектрометра; идентификацию найденных белков путем поиска совпадения значений экспериментальных масс с массами белков, аннотипированных в соответствующих базах данных с использованием ресурсов программы Mascot («Matrix Science», США).

По результатам электрофоретического разделения белков сыворотки крови пациентов с шизофренией и здоровых лиц выявлены различия по количеству полос в распределении белков с разными молекулярными массами (7).

При проведении дальнейшего масс-спектрометрического анализа в сыворотке крови больных шизофренией в отличие от здоровых лиц обнаружены 5 белков, в том числе белок семейства тирозин-киназ (EC 2.7.1.112) и ядерный клеточно-специфичный эпителиальный гаплоидный белок, не встречающиеся у здоровых лиц (табл. 1).

Таблица 1

Сводная таблица белков, выделенных из сыворотки крови больных шизофренией, не встречающихся у здоровых людей

Примечание. Score - вероятность нахождения пептида в исследуемом образце (белки, имеющие Score больше 45 и встречающиеся более чем у 1 больного)

Возможно, идентифицированные белки могут играть роль маркеров или регуляторных белков, участвующих в патогенезе шизофрении. Данные результаты являются предварительными и необходимо проведение дальнейших исследований при увеличении количества исследуемых лиц.

Участие протеинкиназных сигнальных путей в патофизиологических процессах при шизофрении

Изучается роль киназ в патофизиологических процессах при шизофрении, в частности сыворотко- и глюкокортикоидиндуцируемой киназы SGK1 и фосфатидилинозитол 4-фосфат 5-киназы тип 2 альфа (PIP5K2A), задействованных в нарушении внутриклеточных сигнальных путей при шизофрении и выполняющих разные функции, в том числе влияющих на нейрональную возбудимость и апоптоз. Исследование фосфатидилинозитол 4,5-бифосфат (PIP₂)-опосредованных сигнальных путей представляет собой новое и быстро развивающееся направление в области нейрональной сигнальной трансдукции. Данное исследование было начато в кооперации с Институтом физиологии Тюбингенского университета (Германия) в рамках договора о совместных исследованиях и гранта ИНТАС № 04-83-3764 «Нарушение регуляции семейства сыворотко- и глюкокортикоид-индуцируемых киназ и генетические основы психических расстройств» (2005-2007).

В настоящее время участие протеинкиназных сигнальных путей в патофизиологических процессах при психических расстройствах проводится при финансовой поддержке грантов ФЦП 2012-1.2.1-12-000-1014-1009 «Разработка комплекса маркеров основных социально значимых психических расстройств на основе изучения молекулярно-генетических механизмов дизрегуляции нейрональных протеинкиназных сигнальных путей» (2012-2013); РФФИ 11-04-01102-а «Изучение ассоциации полиморфизма гена PIP5K2A киназы с социально значимыми психическими и поведенческими расстройствами» (2011-2013); РФФИ 12-04-01317а «Роль полиморфизма генов SGK1 и CLCNKB в патофизиологии психических расстройств» (2012-2014).

Впервые проведены комплексные исследования функциональной регуляции нейрональной PIP5K2A киназой и её мутантной формой (N251S)-PIP5K2A, ассоциированной с шизофренией в отношении нейрональных KCNQ калиевых каналов, отвечающих за стабильность потенциала покоя нейронов, глутаматных EAAT3 транспортёров, предотвращающих нейротоксический эффект. Продемонстрировано, что PIP5K2A киназа повышает активность KCNQ2/3 и KCNQ3/5 гетеромерных калиевых каналов в ооцитной экспрессирующей системе (8). В то же время эта стимулирующая функция PIP5K2A киназы нарушена при (N251S)-мутации, ассоциированной с шизофренией, что способствует повышенной дофаминергической нейротрансмиссии при шизофрении (9).

Выявлен новый механизм регулирования нейрональных глутаматных транспортёров EAAT3 нейрональной фосфатидилинозитол-4-фосфат-5-киназой (тип 2 альфа). Мутация (N251S)-PIP5K2A, ассоциированная с шизофренией, препятствует нормальной функциональной регуляции нейрональных глутаматных транспортёров EAAT3, что играет роль в нарушении метаболизма глутамата в мозге у больных шизофренией, носителей этой мутации (10).

Кроме экспериментальных работ, обнаружено снижение уровня сывороточного нейростероида дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) у больных шизофренией по сравнению с психически и соматически здоровыми лицами (11). Выявлены корреляции уровня ДГЭАС в сыворотке крови у больных шизофренией с длительностью заболевания, преобладанием негативной или позитивной симптоматики и проводимой фармакотерапией (12). На основе собственных и литературных данных представлена схема участия протеинкиназных сигнальных путей и нейростероидов в патофизиологических процессах при шизофрении (рис. 1).

Рис. 1. Схема участия протеинкиназных сигнальных путей и нейростероида ДГЭАС в патофизиологических процессах при шизофрении (по собственным результатам и литературным данным)

Выраженные функциональные нарушения регуляции нейрональных KCNQ калиевых каналов и глутаматных EAAT3 транспортёров мутантной, ассоциированной с шизофренией (N251S)-PIP5K2A киназой, в значительной мере объясняют повышение мезэнцефалического дофаминового потенциала действия у больных шизофренией (носителей этой мутации), а также нарушение метаболизма глутамата в мозге у больных, которое ведёт к развитию психотических симптомов.

Антиоксидантные ферменты и система глутатиона у больных шизофренией

Многолетними и многочисленными исследованиями доказана активация окислительного стресса на организменном уровне при шизофрении (13, 14). Предполагается, что гиперстимуляция дофамином и глутаматом постсинаптических нейронов ведёт к усилению транспорта Са внутрь клетки, приводит к активации протеаз, киназ, эндонуклеаз и липоксигеназ, повреждающих нейроны. Активация Са-зависимой фосфолипазы А2 вызывает гидролиз мембранных фосфолипидов, образование свободных жирных кислот и неконтролируемый синтез гидро- и липопероксидных радикалов.

В результате увеличения уровня ПОЛ образуется группа токсических альдегидов, которые ингибируют синтез белков и активность многих ферментов, в том числе и ферментов антиоксидантной системы. Таким образом, дисбаланс дофамино-глутаматного гомеостаза при шизофрении приводят к развитию окислительного стресса на уровне организма. Активация окислительного стресса также приводит к накоплению молекул средней массы и усилению процессов эндогенной интоксикации (15).

В опубликованных ранее наших исследованиях представлены разнонаправленные изменения в активности антиоксидантных ферментов у больных шизофренией, способствующие поддержанию выраженного окислительного стресса на уровне организма. Так, активность глутатионтрансферазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы у больных снижена, а каталазы - повышена в сравнении со здоровыми лицами (16). Количество МДА в эритроцитах больных шизофренией до терапии не отличается от количества МДА у здоровых лиц.

После курса нейролептической терапии уровень МДА в эритроцитах достоверно снижается в сравнении с контрольной группой. Выявлено, что функционирование системы регенерации глутатиона резко снижается и не улучшается под действием терапии (17). В настоящее время продолжающиеся исследования в этом направлении имеют персонализированную ориентированность и направлены на разработку новых технологий диагностики и прогнозирования риска развития побочных эффектов антипсихотической терапии (18, 19).

Фармакогенетические исследования лекарственно-обусловленных побочных эффектов у больных эндогенными психическими расстройствами

Основным на сегодняшний день методом лечения шизофрении является антипсихотическая терапия. Пациенты нуждаются в постоянном приеме нейролептиков, которые, кроме основного антипсихотического действия, обладают широким спектром побочных эффектов, включая метаболические, сердечно-сосудистые и двигательные нарушения, и оказывают существенное влияние на качество жизни больного.

Проблема побочных эффектов нейролептиков имеет важную социальную значимость в связи с тем, что в России около 70--80 % больных шизофренией получают терапию традиционными антипсихотиками, которые зачастую приводят к развитию двигательных расстройств. Поздняя дискинезия - это обусловленные применением нейролептической терапии двигательные расстройства с частотой встречаемости 20--30 % у психически больных, длительно получающих антипсихотики. Тем не менее в России до сих пор не проводились исследования по изучению фармакогенетических особенностей формирования побочных эффектов психотропной терапии.

Фармакогенетические исследования проводятся в кооперации с Гронингенским университетом (Нидерланды). Данный проект объединяет несколько научных и практических организаций региона Сибири: кроме ФГБУ НИИПЗ СО РАМН, в исследовании принимают участие Кемеровская КПБ (главный врач - В. А. Сорокина), Читинская ГМА (зав. кафедрой психиатрии - проф. Н. В. Говорин) и Сибирский ГМУ (зав. кафедрой неврологии и нейрохирургии - проф. В. М. Алифирова).

Создан уникальный банк биологического материала, который включает ДНК более 600 больных шизофренией, получающих длительную антипсихотическую терапию, и около 150 пациентов с неврологическими экстрапирамидными расстройствами (большая часть пациентов - с болезнью Паркинсона). Наш подход проведения фармакогенетических исследований связан с изучением полиморфизмов генов различных систем, которые могут быть задействованы в возможных механизмах развития двигательных расстройств: гены системы цитохромов, регулирующие метаболизм антипсихотиков; гены нейромедиаторных рецепторов как молекулярных мишеней действия нейролептиков, гены глутаматергического обмена и гены окислительного стресса. психический шизофрения нейрональный

Нами выявлены конкретные полиморфизмы, обладающие протективными или предиспонирующими свойствами в отношении развития побочных эффектов, на основании которых возможно в перспективе сформировать молекулярно-генетическую панель для диагностики риска развития дискинезий (20, 21). Определены особенности механизмов возникновения дискинезий у больных психическими и неврологическими расстройствами, которые связаны с нарушениями в функционировании экстрапирамидных путей и NMDA рецепторно-индуцированной эксайтотоксичности. Показаны ассоциации генетических полиморфизмов субъединиц GRIN2A NMDA-рецепторов с леводопа-индуцированными дискинезиями при болезни Паркинсона и поздней дискинезией у больных шизофренией на фоне антипсихотической терапии (22).

Таким образом, проводимые исследования, а именно выявление белков-маркеров, или регуляторных белков, участвующих в патогенезе шизофрении, и фармакогенетические исследования лекарственно-индуцированных побочных эффектов антипсихотической терапии имеют персонализированную направленность и позволят создать основу для разработки новых медицинских технологий, что значительно улучшит качество жизни пациентов, будет способствовать повышению эффективности диагностики и терапии психических заболеваний и новых методов патогенетической коррекции выявленных нарушений.

Литература

1. Ипатова О. М., Медведева Н. В., Арчаков А. И., Григорьев А. И. Трансляционная медицина - путь от фундаментальной биомедицинской науки в здравоохранение // Вестник РАМН. - 2012. - № 6. - С. 57--65.

2. Lieb W., Vцlzke H., Pulley J. M., Roden D. M., Kroemer H. K. Strategies for personalized medicine-based research and implementation in the clinical workflow // Clin. Pharmacol. Ther. - 2012. - V. 92, № 4. - Р. 443--445.

3. Пальцев М. А., Белушкина Н. Н. Трансляционная медицина - новый этап развития молекулярной медицины // Молек. медицина. - 2012. - № 4. - С. 4--14.

4. Filiou M. D., Turck C. W. General overview: biomarkers in neuroscience research // Int. Rev. Neurobiol. - 2011. - № 101. - P. 1--17.

5. Wong E. H., Fox J. C., Ng M. Y., Lee C. M. Toward personalized medicine in the neuropsychiatric field // Int. Rev. Neurobiol. - 2011. - № 101. - P. 329--349.

6. Martins-de-Souza D., Guest P. C., Rahmoune H., Bahn S. Proteomic approaches to unravel the complexity of schizophrenia // Expert. Rev. Proteomics. - 2012. - V. 9, № 1. - P. 97--108.

7. Логинова Л. В., Смирнова Л. П., Коваль В. В., Фёдорова О. С., Семке А. В., Иванова С. А. Масс-спектрометрический анализ белков сыворотки крови больных шизофренией // Бюллетень СО РАМН. - 2011. - Т. 31, № 6. - С. 63--68.

8. Федоренко О. Ю., Иванова С. А., Семке A. В. Влияние фосфатидилинозитол-4-фосфат-5-киназы (тип 2 альфа) на активность нейрональных KCNQ калиевых каналов в ооцитах Xenopus laevis // Бюллетень СО РАМН. - 2009. - № 2. - С. 59--64.

9. Fedorenko O., Strutz-Seebohm N., Henrion U., Ureche O. N., Lang F., Seebohm G., Lang U. E. A schizophrenia-linked mutation in PIP5K2A fails to activate neuronal M channels // Psychopharmacology. - 2008. - V. 199, № 1. - P. 47--54.

10. Fedorenko O., Tang C., Sopjani M., Fцller M., Gehring E.-M., Strutz-Seebohm N., Ureche O. N., Lang F., Seebohm G., Ivanova S., Semke A., Lang U. E. PIP5K2A-dependent regulation of excitatory amino acid transporter EAAT3 // Psychopharmacol. - 2009. - V. 206, № 3. - P. 429--435.

11. Иванова С. А., Федоренко О. Ю., Семке А. В. Содержание сульфата дегидроэпиандростерона в крови как показатель прогноза эффективности терапии при резидуальной шизофрении // Журн. неврологии и психиатрии . - 2010. - Вып. 11. - С. 49--51.

12. Ivanova S. A., Semke A. V., Fedorenko O. Y. The correlation between schizophrenia duration and the serum concentration of dehydroepiandrosterone sulfate // Neurochemical J. - 2011. - V. 5, № 4. - P. 290--293.

13. Говорин Н. В., Злова Т. П. Особенности нарушений процессов перекисного окисления липидов при параноидной шизофрении // Социальная и клиническая психиатрия. -1999. - Т. 9, вып. 4. - С. 53--59.

14. Boskovic M., Vovk T., Plesnicar B., Grabnar I. Oxidative Stress in Schizophrenia // Current Neuropharmacology. - 2011. - № 9. - P. 301--312.

15. Узбеков М. Г., Мисионжник Э. Ю. Неспецифический синдром эндогенной интоксикации как интегральный компонент патогенеза психических расстройств // Рос. психиатр. журн. - 2000. - № 4. - С. 56--59.

16. Смирнова Л. П., Кротенко Н. В., Кротенко Н. М., Логинов В. Н., Духан М. В., Иванова С. А., Мальцева Ю. Л. Активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах больных психическими и неврологическими расстройствами // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2008. - № 1. - С. 133--135.

17. Кротенко Н. М., Смирнова Л. П., Логинов В. Н., Иванова А. С., Семке А. В. Влияние нейролептической терапии на состояние перекисного окисления липидов и систему глутатиона у больных шизофренией // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2010. - № 2. - С. 133--135.

18. Щигорева Ю. Г., Бойко А. С., Кротенко Н. М., Смирнова Л. П., Корнетова Е. Г., Семке А. В., Иванова С. А. Глутатион как критерий прогноза риска лекарственно-индуцированной поздней дискинезии у больных шизофренией // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2012. - № 6. - С. 75--78.

19. Иванова С. А., Смирнова Л. П., Семке А. В., Кротенко Н. М., Рудиков Е. В., Иванова А. С., Корнетова Е. Г. Способ прогнозирования риска развития поздней дискинезии при нейролептической терапии больных шизофренией / патент № 2447832. Зарег. в Гос. реестре изобретений РФ 20.04.2012.

20. Hadithy A. F. Y. Al, Ivanova S. A., Pechlivanoglou P., Semke A., Fedorenko O., Kornetova E., Ryadovaya L., Brouwers J. R. B. J., Wilffert B., Bruggeman R., Loonen A. J. M. Tardive dyskinesia and DRD3, HTR2A and HTR2C gene polymorphisms in Russian psychiatric inpatients from Siberia // Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry. - 2009. - № 33. - P. 475--481.

21. Al Hadithy A. F., Ivanova S., Pechlivanoglou P., Wilffert B., Semke A., Fedorenko O., Kornetova E., Ryadovaya L., Brouwers J. R., Loonen A. J. Missense polymorphisms in three oxidative-stress enzymes (GSTP1, SOD2 and GPX1) and dyskinesias in Russian psychiatric inpatients from Siberia // Hum. Psychopharmacol. - 2010. - V. 25, № 1. - P. 84--91.

22. Ivanova S. A., Loonen A. J. M., Pechlivanoglou P., Freidin M. B., Al Hadithy A. F. Y., Rudikov E. V., Zhukova I. A., Govorin N. V., Sorokina V. A., Fedorenko O. Y., Alifirova V. M., Semke A. V., Brouwers J. R. B. J., Wilffert B. NMDA receptor genotypes associated with the vulnerability to develop dyskinesia // Translational Psychiatry. - 2012. - № 2. - www.nature.com/tp

Транслитерация русских источников

1. Ipatova O. M., Medvedeva N. V., Archakov A. I., Grigorev A. I. Translational medicine - moving from basic biomedical science to health care // vestnik RAMN. - 2012. - № 6. - S. 57--65.

3. Palcev M. A., Belushkina N. N. Translational medicine - a new stage in the development of molecular medicine // Molekulyarnaya medicina. - 2012. - № 4. - S. 4--14.

7. Loginova L. V., Smirnova L. P., Koval V. V., Fedorova O. S., Semke A. V., Ivanova S. A. Mass spectrometric analysis of serum proteins in schizophrenic patients // Bulleten SO RAMN. - 2011. - Т. 31. - № 6. - S. 63--68.

8. Fedorenko O. Yu., Ivanova S. A., Semke A. V. Effect of phosphatidylinositol-4-phosphate 5-kinase (type 2 alpha) on the activity of neuronal KCNQ potassium channels in Xenopus laevis // Bulleten SO RAMN. - 2009. - № 2. - S. 59--64.

11. Ivanova S. A., Fedorenko O. Yu., Semke A. V. The blood concentration of dehydroepiandrosterone sulfate as an indicator of the therapy effectiveness in the residual schizophrenia // Zhurnal nevrologii i psixiatrii. - 2010. - № 11. - S. 49--51.

13. Govorin N. V., Zlova T. P. Peculiarities of lipid peroxidation process disturbances in paranoid schizophrenia // Socialnaya i klinicheskaya psixiatriya. -1999. - Т. 9. - Vyp. 4. - S. 53--59.

15. Uzbekov M. G., Misionzhnik E. Yu. Nonspecific endogenous intoxication syndrome as an integral component of mental disorders pathogenesis // Rossijskiy psixiatricheskiy zhurnal. - 2000. - № 4. - S. 56--59.

16. Smirnova L. P., Krotenko N. V., Krotenko N. M., Loginov V. N., Duxan M. V., Ivanova S. A., Malceva Yu. L. Activity of antioxidant enzymes in erythrocytes of patients with mental and neurologic disorders // Sibirskiy vestnik psixiatrii i narkologii. - 2008. - № 1. - S. 133--135.

17. Krotenko N. M., Smirnova L. P., Loginov V. N., Ivanova A. S., Semke A. V. Vliyanie neyrolepticheskoy terapii na sostoyanie perekisnogo okisleniya lipidov i sistemu glutationa u bolnyih shizofreniey // Sibirskiy vestnik psihiatrii i narkologii. - 2010. - N 2. - S. 133--135.

18. Shhigoreva Yu. G., Bojko A. S., Krotenko N. M., Smirnova L. P., Kornetova E. G., Semke A. V., Ivanova S. A. Glutathione as a criterion for risk prediction of drug-induced tardive dyskinesia in schizophrenic patients // Sibirskiy vestnik psixiatrii i narkologii. - 2012. - № 6. - S. 75--78.

19. Ivanova S. A., Smirnova L. P., Semke A. V., Krotenko N. M., Rudikov E. V., Ivanova A. S., Kornetova E. G. A method of predicting the risk of tardive dyskinesia in antipsychotic therapy of schizophrenic patients / Patent № 2447832. Registered in the State Register of Inventions of the RF 20. 04. 2012.

Размещено на Allbest.ru