Современный взгляд на патогенетические основы нарушений гемостаза у больных опухолевыми заболеваниями

Размещено на http://allbest.ru

Одесский национальный медицинский университет

Современный взгляд на патогенетические основы нарушений гемостаза у больных опухолевыми заболеваниями

Босенко К.В.

Украина

Abstract

Modern view on the pathogenetic basis of hemostasis disorders in patients with neoplastic diseases

Bosenko K. V. Odessa National Medical University, Ukraine

The complex mechanisms of the pathogenesis of impaired functioning of the hemostasis system in patients with uterine body cancer (UBC) are analyzed. The features of coagulation mechanisms in patients with tumors are associated with tumors' characteristics, disease clinical stage, degree of its progress and differentiation, as well as the presence of comorbidity, heredity, age and other additional factors. It has been shown that many patients with symptoms of venous thromboembolism have been diagnosed with some more types of cancer for 12 months.

It has been established that in patients with tumor diseases, in the event of an episode of venous thromboembolism, the probability of death over the next 6 months increases to 94.0%.

It is shown that the diagnosis of the initial state of the hemostatic system in patients with UBC, the constant monitoring of the response of the hemostatic system to surgical intervention during extirpation of the uterus, allow to make adequate correction of the predicted complications such as venous thromboembolism in this category of patients.

Key words: pathogenesis of hemostatic disorders, cancer of the uterus, low-frequency piezotromboelas- tography.

Аннотация

Проанализированы сложные механизмы патогенеза нарушений функционирования системы гемостаза у больных раком тела матки. Изучены особенности механизмов свертывания у больных с опухолями, которые связаны с характеристиками опухоли, клинической стадией заболевания, степенью прогресса и дифференцировки, а также наличием сопутствующей патологии, наследственностью, возрастом и другими дополнительными факторами.

Показано, что у многих пациентов с симптомами венозного тромбоэмболизма, уже в течение 12 месяцев диагностируется один из типов рака. Установлено, что у пациентов с опухолевыми заболеваниями, в случае развития эпизода венозного тромбоэмболизма, вероятность смерти в течение последующих 6 месяцев увеличивается до 94,0 %.

Показано, что диагностика исходного состояния системы гемостаза у больных раком тела матки, постоянный мониторинг ответа системы гемостаза на оперативное вмешательство при экстирпации матки позволяют адекватно откорректировать прогнозируемые осложнения в виде венозного тромбоэмболизма у данной категории больных.

Ключевые слова: патогенез нарушений гемостаза, рак тела матки, низкочастотная пьезотромбоэ- ластография.

Введение

К концу прошлого века рак тела матки (РТМ) приобрел статус ведущей онкогинеко-логической патологии как в экономически развитых, так и в странах третьего мира. В последние десятилетия отмечен постепенный и неуклонный рост заболеваемости и смертности от данной патологии [1, 2].

На протяжении ряда лет публиковались множественные материалы о случаях венозной тромбоэмболии (ТЭ) у больных с опухолевыми заболеваниями (ОЗ), которые являются существенным фактором риска в развитии тромбоэмболических осложнений [1, 2].

Активация механизмов свертывания у больных с ОЗ - сложный и многофакторный процесс, связанный с характеристиками опухоли, клинической стадией заболевания, степенью прогресса и дифференцировки, наличия сопутствующей патологии, наследственностью, возрастом и другими дополнительными факторами [1, 2].

Аналитический обзор литературы

Клиническая связь между ОЗ и явлениями гиперкоагуляции у больных с разной локализацией процесса известна уже более века. Тромбогеморрагические осложнения охватывают спектр клинических проявлений, начиная от тромбоза глубоких или поверхностных вен и вплоть до тромбоэмболии легочной артерии. Знаменитому французскому врачу, профессору парижского университета Арману Труссо принадлежит первое описание и распознание связи между раком и тромботическими осложнениями [3].

Он впервые отметил связь между идиопатическим венозным тромбозом и скрытым раком. Он отмечал, что при ОЗ кровь находится в особом состоянии, приводящем к самопроизвольной коагуляции даже при отсутствии признаков воспаления. По иронии судьбы, обнаружив у себя тромбофлебит левой ноги в 1867 году, ученый определил прогноз своего заболевания. Современные многоцентровые исследования свидетельствуют, что у больных ОЗ тромбозы и тромбоэмболии возникают значительно чаще, чем у больных с соматической патологией.

Совершенствование методов оперативного лечения, анестезиологического пособия, позволили увеличить количество гинекологических больных, которым возможно оказание хирургической помощи. Это, в свою очередь, привело к возрастанию количества выполняемых оперативных вмешательств, и, в тоже время, к увеличению ряда осложнений, в частности тромботических.

В тоже время, актуальность проблемы профилактики тромбозов обусловлена распространенностью скрытой тромботической предрасположенности в онкохирургической гинекологической практике, что также способствует росту ТЭ осложнений.

Высокий уровень современной анестезиологии и реаниматологии неуклонно ведут к снижению операционной летальности и уменьшению числа специфических послеоперационных осложнений у этих групп больных и на этом фоне тромботические и тромбогеморрагические осложнения становятся доминирующими общими послеоперационными осложнениями [4-6].

В настоящее время продолжаются исследования, целью которых является установление связи между распространением онкологического процесса и риском возникновения венозного тромбоэмболизма, ввиду возможной ее недооценки. В ряде исследований показано, что у многих пациентов с симптомами венозного тромбоэмболизма, уже в течение 12 месяцев был диагностирован один из типов рака. Установлено, что у пациентов с ОЗ, в случае развития эпизода венозного тромбоэмболизма, вероятность смерти в течение последующих 6 месяцев увеличивалась до 94,0 % [2, 7].

Получены данные о высоком риске рецидива ТЭ, у пациентов с ОЗ, особенно в первые месяцы после отмены антикоагулянтов. Уровень риска в несколько раз выше, чем у больных без онкологической патологии. Установлено, что повторные ТЭ могут возникать даже на фоне проведения антикоагулянтной терапии, что свидетельствует о системном характере процесса, агрессивном течении с более негативным прогнозом [8].

Авторами было показано, что при ОЗ риск развития ТЭ повышался четырехкратно [9, 10]. Частота послеоперационной ТЭ у больных раком в два раза превышала показатель послеоперационной ТЭ у пациентов, не страдающих ОЗ. Длительная иммобилизация и нахождение центральных венозных катетеров повышали риск возникновения ТЭ у этой группы больных. Примерная частота риска возникновения ТЭ в популяции больных с ОЗ может составлять 1 случай на 200 пациентов [7, 8].

При изучении воздействия возможных факторов риска тромбоэмболизма установлено, что развитие гиперкоагуляции связано как с основным заболеванием, так и с проводимой терапией. Оперативное вмешательство является важнейшим фактором риска, при котором достоверно выше развитие ТЭ в первые дни после операции. Отмечено, что проведение химиотерапии увеличивает риск ТЭ вдвое. В масштабном многоцентровом исследовании, с участием 17 284 пациентов, получавших химиотерапию в амбулаторных условиях, изучался риск развития ТЭ. Установлено, что в течение 12 месяцев после проведенного или в процессе проведения лечения ТЭ возникала более чем у 12,6% пациентов.

Авторами исследования также отмечено, что при проведении первых 4 циклов химиотерапии развитие ТЭ является одним из наиболее частых и независимых факторов риска смерти [10, 11].

Другой группой авторов подчеркивается, что длительная иммобилизация у пациентов, хирургические вмешательства, применение химио - или гормонотерапии, локализация опухоли в области малого таза, длительное нахождение центрального венозного катетера повышают риск развития венозных тромбозов у онкологических пациентов [10, 11].

При изучении патогенетических механизмов развития нарушений в системе гемостаза у пациенток с РТМ установлено множество взаимосвязанных факторов, оказывающих действие на разных этапах гемокоагуляции. Реакция организма на развитие неоплазии является неспецифическим пусковым фактором. В тоже время могут играть роль и более специфические факторы: выброс в кровяное русло высокоактивного тканевого тромбопластина, активаторов фибринолиза, а также поступления в кровоток специфических прокоагулянтов.

Отмечено, что большинству солидных опухолей, свойственно повышение уровня опухользависимого тканевого тромбопластина, который является маркером опухолевого роста.

Как активаторы тромбообразования клиническую значимость имеют ряд фибринолитических субстанций: активаторы плазминогена урокиназного типа и его ингибиторы (РА1-1, алексин II), плазминоген, D-димер, фибринопептид А, фактор VПa, фрагменты протромбина 1-2, комплекс тромбин-антитромбин [5, 12].

Авторами изучены иные аспекты реализации патофизиологических механизмов и клинических проявлений нарушений гемостаза у больных с ОЗ [12]. Согласно учению Вирхова, в основе патогенеза нарушений гемостаза лежит активация как коагуляционного, так и сосудистотромбоцитарного звеньев свертывания крови, которая обеспечивается за счет реализации триады Вирхова: венозного стаза, повреждения эндотелия и гиперкоагуляции. Условия, способствующие развитию венозного стаза: длительный постельный режим и внешнее сжатие кровеносных сосудов опухолевыми массами.

Эндотелиальные повреждения, в большинстве случаев, имеют вторичный характер, чаще действуют локально, в том числе, при инвазии опухоли в сосудистую стенку.

Описаны повреждения венозным катетером, находящимся в центральной вене. Возможно системное повреждение эндотелия сосудов во время химиотерапии. В эндотелии синтезируются простациклин и оксид азота, которые являются вазодилататорами и поддерживают тромбоциты в неактивированном состоянии, предотвращая их агрегацию. Однако, когда эндотелиальный слой сосуда повреждается, тромбоциты через специфические рецепторы взаимодействуют с субэндотелиальными лигандами, которые их активируют [13].

Установлена сложная комбинация механизмов, благодаря которым у больных раком поддерживается гиперкоагуляция. На первом этапе из опухоли происходит высвобождение микрочастиц, имеющих в своем составе мощные факторы прокоагуляции и цитокины, которые способны вызвать эндотелиальную активацию.

В свою очередь нарушаются механизмы защиты эндотелиальных клеток. Описано снижение уровня природных ингибиторов коагуляции антитромбина, белков C и S. Между клетками опухоли, эндотелиальными клетками сосудов, тромбоцитами и моноцитами макрофагами через опосредованные селективные факторы происходит повышенная адгезия [9, 14]. В то время как наиболее распространенным клиническим проявлением синдрома является венозная тромбоэмболия (ВТЭ), тромбоз глубоких вен (ТГВ) и легочная эмболия (ЛЭ), у ряда пациентов оказываются тромбозы атипичных локализаций, в том числе вен верхних конечностей, внутричерепных и висцеральных сосудов. Кроме того, для таких пациентов характерны системные коагулопатии, такие как декомпенсированный ДВС, гиперфибринолиз, гемолитическая тромботическая микроангиопатия или неспецифический протеолиз [6, 10].

При анализе современной литературы можно сделать вывод, что, несмотря на многолетнее изучение проблемы, пока нет четкого представления об исходном состоянии системы гемостаза, и о характере ответа, реакции системы гемостаза у больных раком тела матки на оперативное вмешательство в объеме экстирпации. При изучении результатов большинства исследований мы можем констатировать отдельные факты регистрации изменений в той или иной гуморальной подсистеме. Недостаточно изучены методики анестезии и их влияние на систему гемостаза и гемостатический потенциал крови при оперативном лечении больных раком эндометрия [4, 13].

Существующие методы коррекции системы гемостаза носят эмпирический характер. Применение таких групп препаратов как: антикоагулянты, антиагреганты, активаторы и ингибиторы фибринолиза научно недостаточно обоснованы.

Принципы диагностики, профилактики и комплексная коррекция тромбогеморрагических расстройств при лечении больных раком тела матки и оперативного вмешательства в объеме экстирпации матки до сих пор четко не сформулированы.

Также к нерешенным проблемам следует отнести частоту проявления расстройств агрегатного состояния крови у больных раком эндометрия, степень взаимного влияния, скомпрометированного микроциркулярного гемостаза и операционного стресса, а также влияние хронического ДВС синдрома на патогенез развития тромбогеморрагических расстройств у больных [4]. Инструментальные методы исследования системы РАСК играют важную роль в арсенале методов исследования системы гемостаза ввиду их надежности и достоверности, и привлекают особое внимание клиницистов в связи с исключительными возможностями оперативной оценки функционального состояния и характера взаимодействия составляющих ее звеньев, а также простотой выполнения исследований и их экономичностью. Вместе с тем подавляющее количество методов, несмотря на их широкое использование в клинической практике, отмечаются малой информативностью и высокой себестоимостью [7, 13].

Существуют инструментальные методы оценки адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов, которые позволяют объективно оценить исследовательский процесс - то агрегатография, турбодиметрия, фильтрационные методы.

При исследовании методом агрегатографии существует ряд существенных недостатков и, прежде всего, невозможность исследовать адгезивно-агрегационную функцию тромбоцитов цельной крови [7, 13].

Турбидиметрический метод также имеет ряд существенных недостатков, таких как: необходимость применения оптически прозрачных сред, фракционирования крови, значительный объем пробы, длительное время исследования. Фильтрационный метод оценки агрегации тромбоцитов, основанный на измерении гидростатического давления при прохождении стабилизированной крови через фильтр, не является высокоточным вследствие того, что фильтрационное давление вызывает деформацию и разрушение форменных элементов крови, что приводит к активации исследовательского процесса.

Наиболее распространенным инструментальным методом в клинической практике для исследования системы гемостаза является тромбоэласто- графия (ТЭГ). Метод ТЭГ считается у клиницистов «золотым стандартом», независимо от способа регистрации, по сути, определяет четыре показателя: два хронометрических (г, к) и два структурных (МА, ФА), не обеспечивает проведения динамического контроля за функциональным состоянием со судисто-тромбоцитарного, коагуляционного и фибринолитическими звеньев системы гемостаза.

Также необходимо отметить, что для ТЭГ нужны дорогостоящие тест-системы. Это не только способствует удорожанию самого исследования, но и делает невозможным сравнение полученных результатов, выполненных в других лечебных учреждениях, которые используют тест-системы различных производителей [7].

Разработка новых методов исследований системы РАСК является актуальной проблемой для клинической медицины. Нами проанализированы результаты использования в клинике метода низкочастотной пьезотромбоэластографии (НПТЕГ), который, в настоящее время может позиционироваться, как метод выбора при оценке всех этапов фибриногенеза. гиперкоагуляция тромбоэмболизм гемостаз опухолевый

НПТЕГ - стандартизированный тест с единой чувствительностью шкалы всех приборов, валидизированый фирмой производителем по вязкости H2O (const.) и глицерина 95% (const.) при температуре 37°С. В основе метода НПТЕГ лежит анализ изменений вязкоупругих свойств исследуемого образца крови, которые происходят в процессе гемокоагуляции - переходе крови из жидкого состояния в твердо-эластичное.

Динамика исследуемого процесса определяется изменениями агрегатного состояния исследуемого образца и регистрируется в виде интегрированной кривой, каждая точка которой (Ai) определяется состоянием системы гемостаза в определенный момент (Ti) [6, 9, 13].

Активация свертывания крови у пациентов, больных раком является сложным и многофакторным процессом, что делает их особенно чувствительными к развитию венозного тромбоэмболизма. На сегодняшний день имеет принципиальное значение прогноз и коррекция с целью предупреждения таких грозных осложнений, как тромбообразование у больных с ОЗ, которым производится хирургическое лечение. С помощью новых методов диагностики важно постоянно мониторировать все этапы работы системы гемостаза, механизмов тромбообразования, вовремя диагностировать расстройства, возникающие на каждом этапе фибриногенеза, для рационального и безотлагательного назначения необходимых лекарственных средств.

Актуальность поиска единого алгоритма оценки и мониторинга системы регуляции агрегатного состояния крови продиктована высокой распространенностью тромбогеморрагических осложнений у пациентов с ОЗ, профилактика и лечение которых предусматривает назначение лекарственных средств [4, 9, 12].

Выводы

Таким образом, учитывая современные представления о патогенезе нарушений в системе гемостаза, о сложных механизмах взаимодействия ткани опухоли с системой свертывания, при выполнении хирургического лечения у больных ОЗ необходим постоянный мониторинг гемостатического потенциала методом НПТЕГ.

Это позволит обеспечить пациентов раком тела матки адекватной комбинированной антиагрегантной и антикоагулянтной терапией в периоперационном периоде, найти персонифицированную дозу и кратность назначения препаратов, которые гарантированно обеспечат их гипокоагуляционный и гипоагрегаци- онный эффекты и позволят избежать тромбогеморрагических осложнений.

References

1. Farge D., Debourdeau P., Beckers M. et all. International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venousthromboembolism in patients with cancer. J Thromb Haemost. 2013 Jan;11(1):56-70. doi: 10.1111/jth.12070.

2. Mitrugno A., Tormoen G.W., Kuhn P., McCarty O.J. The prothrombotic activity of cancer cells in the circulation. Blood Rev. 2016 Jan; 30(1): 1119.

3. Dammacco F., Vacca A., Procaccio P. et all. Cancer-related coagulopathy (Trousseau's syndrome): review of the literature and experience of a singlecenter of internal medicine. Clin. Exp. Med. 2013; 13: 85-97.

4. Burgazli K.M., Bilgin M., Kavukзu E. et all. Diagnosis and treatment of deep-vein thrombosis and

approach to venous thromboembolism in obstetrics and gynecology. Turk Ger Gynecol Assoc. 2011 Sep 1;12(3).

5. Jacobson B.F., Lou S., Bьller H. et all. South African Society of Thrombosis andHaemostasis. Venous thromboembolism: prophylactic and therapeutic practice guideline. S Afr Med J. 2013 Feb 15;103(4 Pt 2):261-7. doi: 10.7196/samj.6706..

6. Tarabrin O.A., Mazurenko A.I. Hemostatic disorders in cancer patients. Onkoginekologija. 2015;3:48-56.

7. Cohen A.T., Nandini B., Wills J.O. et al. VTE prophylaxis for the medical patients: where do we stand? - A focus on cancer patients. Thromb. Res. 2010; 125(2): 21-9.

8. Franco A.T., Corken A., Ware J. Platelets at the interface of thrombosis, inflammation, and cancer. Blood. 2015 Jul 30;126(5):582-8. doi:10.1182/blood- 2014-08-531582. Epub 2015 Jun 24.

9. Lyman G.H., Bohlke K., Khorana A.A. et al. American Society of Clinical Oncology. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American society of clinical oncology clinical practice guideline update. J Clin On- col.2013 Jun 10;31(17):2189-204. doi: 10.1200/JCO.2013.49.1118. Epub 2013 May 13.

10. Connolly G.C., Phipps R.P., Francis C.W. Platelets and cancer-associated thrombosis. Semin Oncol. 2014 Jun; 41(3):302-10. doi:10.1053/j.seminon- col.2014.04.009.

11. Levi M. Management of cancer-associated disseminated intravascular coagulation. Thromb Res. 2016 Apr;140 Suppl 1:S66-70. doi: 10.1016/S0049- 3848(16)30101-3.

12. Khorana A., Vadhan-Raj S., Kuderer N.M. et al. Rivaroxaban for Preventing VenousThromboembo- lism in High-Risk Ambulatory Patients with Cancer: Rationale and Design of the CASSINI Trial. Rationale and Design of the CASSINI Trial. Thromb Haemost. 2017Nov; 117(11): 2135-2145.

13. Udut V.V., Tjutrin I.I., Kotlovskaja L.Ju. i dr. Technology low frequency pleasurability in the evaluation of the haemostatic potential. Vestnik novyh medicinskih tehnologij. Jelektronnoe izdanie. 2016; 10,4:104-113. https://elibrary.ru/item.asp?id=27632345.

14. D'Asti E., Magnus N., Meehan B. et al. Genetic basis of thrombosis in cancer. Semin Thromb He- most. 2014 Apr;40(3):284-95. doi: 10.1055/s-0034- 1370766. Epub 2014 Mar 5.

Размещено на Allbest.ru