Клінічний випадок синдрому Протея у дитини раннього віку

Размещено на http://www.allbest.ru/

КЛІНІЧНИЙ ВИПАДОК СИНДРОМУ ПРОТЕЯ У ДИТИНИ РАННЬОГО ВІКУ

Н.І. Токарчук¹, Т.В. Чекотун¹,

Ю.В. Вижга¹, Л.С. Старинець^2,

Т.В. Савицька², В.В. Лагода²

Вінницький національний медичний університет імені М.І. Пирогова, МОЗ України¹ Вінницька обласна дитяча клінічна лікарня, МОЗ України² (м. Вінниця, Україна)

Резюме

Спадкові захворювання -- одна з найбільш складних проблем сучасної педіатрії. Як свідчить Комісія експертів ЄС по органним захворюванням (EUCERD, 2010 - 2013 рр.) та Експертна група європейської комісії по орфанним захворюванням (CEG-RD, 2013-2016 рр.), сьогодні у світі ідентифіковано приблизно 8 тис. орфанних (рідкісних) захворювань, з них понад 5 тис., це -- спадкові метаболічні хвороби. У 2002 р. Національним науково-дослідним інститутом геному людини (NHGRI) та Управлінням із досліджень рідкісних захворювань (ORDR) створено Інформаційний центр генетичних та рідкісних захворювань (GARD), що постійно оновлюється та надає доступ громадськості до поточної, надійної та легкої для сприйняття інформації про генетичні та рідкісні захворювання людини.

Синдром Протея - захворювання, причина якого полягає у летальній домінантній соматичній мутації, яка виникає в післязиготній стадії розвитку ембріону. Синдром Протея характеризується комплексним, варіабельним та прогресуючим розростанням різних тканин організму з переважанням асиметричної макродактилії, сполучно тканинними та епідермальними невусами, вродженими вадами розвитку кровоносних та лімфатичних судин, гіперостозом кісток черепу. Патологія характеризується не тільки деформаціями тіла, але й небезпечна розвитком важких ускладнень, що призводять до летальних наслідків у молодому віці.

Мета клінічного спостереження - привернути увагу фахівців до захворювання, яке рідко зустрічається, представити клінічні особливості синдрому Протея.

У статті представлено клінічний випадок синдрому Протея у дівчинки А., віком 1 рік 5 місяців. Об'єктивне обстеження: зріст 92 см, вага 12 кг. Голова збільшена в розмірі за рахунок вентрикуломегалії. Буфтальм правого ока. Грубі риси обличчя - гіперплазія тканин носа. Аномалія зубів та емалі. У поперековій ділянці та на нижніх кінцівках - дифузний невус світлокоричневого кольору з гіперплазією тканин. Деформація правої та лівої кистей: макродактилія II та III пальців з гіперплазією м'яких тканин пальців. Ліва нижня кінцівка більша за праву та ротована назовні.

Клінічний діагноз: Синдром Протея. Вроджена глаукома правого ока, оперована. Вроджена катаракта лівого ока. Агенезія мозолистого тіла. Вентрикуломегалія. Полімікрогірія. S-подібний грудо-поперековий сколі III ст. Вроджена вада розвитку кистей, макродактилія. Дисплазія кульшових суглобів. Вроджений підвивих правого стегна. Мультикістоз лівої нирки. Гіпоплазія правої нирки. Затримка психомоторного та статокінетичного розвитку. Затримка інтелектуального розвитку, соціально неадаптована. Вторинний пієлонефрит, активна стадія, без порушення функції нирок. Двобічна вогнищева позалікарняна пневмонія, гострий перебіг, ДН I. Дефіцитна анемія II ступеня.

Синдром Протея - рідкісний синдром з утрудненою генетичною ідентифікацією. У даном клінічному випадку діагноз синдрому Протея встановлений синдромологічно.

Ключові слова: синдром Протея; дитина раннього віку; мультикістоз нирки; гіпоплазія нирки; невус.

синдром протея мутація агенезія

Спадкові захворювання -- одна з найбільш складних проблем сучасної педіатрії. Як свідчить Європейський комітет експертів із рідкісних захворювань (EUCERD), сьогодні у світі ідентифіковано приблизно 8 тис. орфанних (рідкісних) захворювань, з них понад 5 тис. становлять спадкові метаболічні хвороби. У 2002 р. Національним науково-дослідним інститутом геному людини (NHGRI) та Управлінням із досліджень рідкісних захворювань (ORDR) створено Інформаційний центр генетичних і рідкісних захворювань (GARD), що постійно оновлюється та надає доступ громадськості до поточної, надійної та легкої для сприйняття інформації про генетичні та рідкісні захворювання людини. На сьогоднішній день немає єдиної точки зору на патогенез різноманітних «аномалій», які виникають при змінах генетичного апарату, їх поширеність, класифікацію, інформативність окремих діагностичних методів.

Вроджені вади розвитку становлять одну з найбільш гострих медико-соціальних проблем сучасної медицини та займають провідне місце у структурі малюкової смертності та дитячої інвалідності. Слід відзначити значні морально-психологічні та економічні збитки для родини та суспільства, оскільки в більшості випадків такі діти є інвалідами з дитинства. Нерідко множинні вади розвитку спричинені хромосомними мутаціями, причому в 75% випадків це мутації de novo [1].

Серед генетичної патології існує безліч захворювань, які призводять до деформації тіла і органів. Однією із таких патологій є синдром Протея. Синдром Протея характеризується комплексним, варіабельним та прогресуючим розростанням різних тканин організму з переважанням асиметричної макродактилії, сполучнотканинними та епідермальними невусами, вродженими вадами розвитку кровоносних та лімфатичних судин, гіперостозом кісток черепу. Патологія небезпечна не тільки деформаціями тіла, але і важкими ускладненнями, що призводять до летальних наслідків у молодому віці. Так, при синдромі Протея існує схильність до розвитку пухлин.

Даний синдром зустрічається вкрай рідко. Описано близько 200 випадків захворювання в світі. Дане захворювання було описано ще в 19му столітті, коли вчені зацікавилися Джозефом Мерриком, що виступав у цирку виродків. Він став відомимусьому світу як «людина-слон». Тоді і з'явилася назва даного синдрому, - її зв'язали з іменем міфічної істоти - морського божества Протея, (грец. Proteus - «поліморфний»), який володів унікальною здатністю радикальнозмінювати свій зовнішній вигляд та приймати зовнішність різних істот з метою успішного захоплення здобичі[2]. Життя Джозефа складалася невдало, і останні роки він провів під наглядом англійського хірурга Фредеріка Тривза. Цей лікар зацікавився незвичайним захворюванням «людини-слона».

Однак, цей рідкісний синдром (з частотою менше 1 випадку на 1 млн населення) був вперше описаний M.M. Cohens P.W. Hayde^ 1979 р., а у 1983 р.Н. Wiedemanns співавт. надали цій хворобі широкого розголосу завдяки публікації статті про чотирьох хлопчиків, які не були родичами, та у яких була поєднана та ідентична клінічна симптоматика у вигляді парціального гігантизму рук та ніг, невусів, гемігіпертрофії, підшкірних пухлин, макроцефалії, інших вад черепу, прискореного росту та вісцеральної патології [3, 4].

Вважається, що синдром Протея виникаєв післязиготній стадії розвитку ембріона внаслідок летальної домінантної соматичної мутації гену АКТ1 (164730), який розташований в 14q32.33 хромосомі. Дана мутація не призводить до переривання вагітності та обумовлює наявність мозаіцизму, з чим пов'язують виражену варіабельність клінічних проявів синдрому Протея [5, 6]. Білок AKT1 відповідає за прискорення росту клітин організму. У здорових людей ген AKT1 є неактивним. Тяжкість захворювання безпосередньо пов'язана з періодом, коли відбулася мутація. Чим раніше зазнав пошкодження білок AKT1, тим більш виразніші клінічні симптоми. При проведенні молекулярно-генетичних досліджень показано, що біля 20% пробандів мають мутацію гену-супресору пухлинного росту PTEN, в решті випадків етіологія синдрому Протея залишається невідомою [7].

Діагноз синдрому Протея може бути встановлений на підставі клінічних ознак у пацієнтів з класичним варіантом перебігу захворювання. В таких випадках молекулярно-генетичне дослідження може бути корисним для підтвердження діагнозу.

Однак, у разі коли клінічні прояви неоднозначні, проведення молекулярно-генетичного дослідження необхідне для встановлення діагнозу.

Незважаючи на те, що мутація гена відбувається внутрішньоутробно, новонароджені діти виглядають здоровими, ознаки синдрому розвиваються впродовж першого року життя. Зазвичай перші симптоми з'являються у дітей у віці 2-5 років. Основною ознакою хвороби є розростання окремих частин тіла до атипових розмірів. В процес втягується шкіра, кістки, м'язи, жироватканина, лімфатичні та кровоносні судини. Гіперплазія тканин призводить до різноманітних ускладнень, серед яких: тромбоз глибоких вен; емболія легеневих артерій; ураження суглобів та м'язів кінцівок; переломи; судомні напади; зниження зору; набряки. Окрім того, синдром Протея пов'язаний з високим ризиком розвитку онкологічної патології - злоякісних пухлин різноманітної локалізації, аденоми слинних залоз, менінгіоми та ін. [8]. Серед інших можливихознак синдрому Протея можуть бутишкірні новоутворення невуси (епідермальні), ангіокератоми, гемангіоми, ліпоми; зміна пігментаціі шкіри - надлишкове або недостатнє забарвлення; синдактилія та інші аномалії будови пальців рук та ніг [9].

В 2004 р. D. Nguyen та співавт. розробили діагностичні критерії синдрому Протея, на основі яких є можливість клінічно виставити діагноз даного захворювання [9].

I. Обов'язкові загальні критерії

1. Мозаїчний розподіл уражень.

2. Прогресуючий перебіг.

3. Спорадичність випадку.

II. Специфічні критерії: критерії А або 2 критерії з групи В або 3 критерії з групи С

1. Група А: сполучнотканинний невус.

2. Група В:

1) епідермальний невус;

2) диспропорційна гіпертрофія (1 або більше):

• кінцівок;

• черепа (гіперостози);

• зовнішнього слухового проходу (гіперостози);

• хребців (мегалоспондилодисплазія);

• внутрішніх органів (селезінки та/або тимуса);

3) специфічні пухлини до кінця 2-го десятиліття (або одна):

• білатеральна цистаденома яєчників;

• мономорфна аденома навколовушної залози.

3. Група С:

1) дисрегуляція жирової тканини (в декількох місцях або в одному місці):

• ліпоми;

• регіональна відсутність жирової тканини;

2) судинні мальформації (одна або більше):

• капілярні, венозні та/або лімфатичні мальформації;

3) фенотип обличчя:

• доліхоцефалія;

• витягнуте обличчя;

• лінія очної щілини має незначний косий нахил вниз та/або зовнішній кут ока дещо опущений;

• низьке перенісся;

• широкі ніздрі або антеверсія ніздрів;

• відкритий рот в спокої.

Синдром Протея слід диференціювати з нозологіями, що супроводжуються гемігіпертрофією, - вродженим ліпоматозом, а також з синдромами Маффучі, Кліппеля-Треноне-Веберата Баннайана-Зонана.

Враховуючи те, що захворювання є спадковим, усунути його причину неможливо. Препарати для лікування синдрому Протея не мають особливої важливості, так як вони не здатні усунути вроджені дефекти. Єдиним способом полегшити життя пацієнтів є хірургічне втручання. Воно показано при важких викривленнях хребта, сильній асиметрії кінцівок, патологічному розростанні шкіри. Хворі з синдромом Протея повинні довічно спостерігатися у лікаря-ортопеда, невропатолога, хірурга, окуліста та онколога. Медикаментозна терапія (судинні засоби, сечогінні та знеболюючі) є симптоматичною. Розвиток пластичної хірургії дозволяє усувати дефекти, тим самим покращити зовнішній вигляд хворих.

Таким чином, синдром Протея є інвалідизуючим захворюванням, яке негативно впливає на тривалість життя пацієнтів. За даними досліджень, хворі помирають у віці від 3 до 40 років, більшість хворих помирає в дитинстві. Причинами летальних наслідків стають злоякісні неоплазії, тромбози судин. Кісти та емфізема легень, пухлини та абсцеси ЦНС і тромбоемболія легеневої артерії стають основними причинами смерті (за даними літератури). Профілактичні заходи не відпрацьовані із-за спорадичного вродженого характеру патології.

Мета клінічного спостереження - привернути увагу фахівців до захворювання, яке рідко зустрічається, представити клінічні особливості синдрому Протея.

Клінічне спостереження

У статті представлено клінічний випадок синдрому Протея у дівчинки А., віком 1 рік 5 місяців, яка була госпіталізована в обласну дитячу клінічну лікарню м.Вінниця.

Анамнестичні дані. Дівчинка народилась від II вагітності II пологів (від I вагітності - здорова дівчинка 7 років). Остання вагітність перебігала на фоні загрози переривання, токсикозу першої та другої половини, маловоддя, та ГРЗ на 33 тиж. Матері 32 роки, батькові 38 років; батьки здорові; освіта батьків середня. Шкідливі звички батьки заперечують. На облік з приводу даної вагітності жінка встала своєчасно. Під час пренатального УЗД плоду було діагностовано агенезію мозолистого тіла, вентрикуломегалію. Пологи термінові в термін гестації 39 тиж, природнім шляхом. Дитина народилася з масою тіла 2930 г, довжиною тіла 53 см. Оцінка за шкалою Апгар склала 4 бали. На першу добу життя дитина була переведена у відділення АІТ новонароджених ВОДКЛ з причин дихальних розладів та множинних уроджених вад розвитку головного мозку, шкіри та судин), підозри на адреногенітальний синдром. На 6 добу життя немовля було переведене у відділення патології новонароджених, де перебувало на стаціонарному лікуванні впродовж 14 днів. Дитина виписана з клінічним діагнозом: Множинні вроджені вади розвитку: ВВР ЦНС, агенезія мозолистого тіла, вроджена гідроцефалія, деформація бічних шлуночків, геморагічне просякнення базальних гангліїв; вроджена катаракта лівого ока; факоматоз; вроджений лівобічний грудо-поперековий сколіоз; полігірія; неповне подвоєння обох нирок.

Дитина знаходилась на грудному вигодовуванні до 3 місяців, не щеплена. Алергологічний анамнез не обтяжений. Генеалогічний анамнез: у бабусі по материнській лінії онкопатологія (рак яєчників).

У віці 2,5 міс дитина була прооперована у лікарні ОХМАДИТ м. Київз приводу глаукоми правого ока. Впродовж усього періоду спостереження відзначалася затримка психомоторного розвитку. У віці 1 року дівчинка важила 12 кг при зрості 92 см, самостійно не сиділа, не ходила. Клінічно спостерігалось розростання шкіри та кісткової тканини і у віці 1 рік 4 місяці дитина була консультована генетиком лікарні ОХМАДИТ м. Київ, який вставив діагноз: Синдром Протея.

Клінічні прояви. На час госпіталізації у віці 1 рік 5 місяців стан дитини був розцінений як важкий. Дитина госпіталізована у відділення для дітей раннього віку з фебрильною температурою (підвищення температури тіла до 38,8 0 С), кашлем. Відмічався виражений інтоксикаційний синдром, відмова від їжі та пиття, слабкість та сонливість.

Об'єктивне обстеження: зріст 92 см, вага 12 кг Голова збільшена в розмірі за рахунок вентрикуломегалії. Буфтальм правого ока. Грубі риси обличчя - гіперплазія тканин носа (рис.1). Аномалія зубів та емалі. В поперековій ділянці та на нижніх кінцівках дифузний невус світло коричневого кольору з гіперплазією тканин (рис.2). Деформація правої та лівої кистей: макродактилія II та III пальців с гіперплазією м'яких тканин пальців (рис.3, рис.4). Ліва нижня кінцівка більша за праву таротована назовні (рис.5). Ділянка серця візуально не змінена. При аускультації легень вислуховувались вологі дрібнопухирцеві хрипи з обох боків, ЧД 48-54/хв. Живіт симетричний. Гіпертрофія клітора. Фізіологічні відправлення не порушені. Загальний аналізі крові (від 06.06.18р.): 80 г/л, еритроцити - 4,2 *1012 /л, лейкоцити - 15,6 *109 /л, ШОЕ- 34 мм/год, п.- 15%, с.- 56%, е.- 6%, л.- 22%; Загальний аналіз сечі (від 11.06.18 р.): білок 0,099%, лейкоцити - покривають усе поле зору; біохімічні показники функції печінки та нирок в межах норми. На рентгенографії органів грудної клітки: вогнища інфільтрації в легеневій тканині. ЕхоКг - без патологічних змін, УЗД ОЧП - множинні кісти лівої нирки 5-8 мм, ліва нирка збільшена (108*42 мм.), права нирка зменшена (45*20 мм), ЧМС обох нирок не деформовані. Від додаткових інструментальних методів обстеження нирок (мікційнацистографія, екскреторна урографія) батьки відмовились.

На фоні проведеної терапії (антибактеріальна, дезінтоксикаційна) стан дівчинки покращився. Позитивна динаміка відмічалась і в клінічних показниках крові (нормалізація лейкоцитів, ШОЕ, гемоглобіну) та сечі (відсутність протеїнурії, лейкоцитурії).

Клінічний діагноз: Синдром Протея. Вроджена глаукома правого ока, оперована. Вроджена катаракта лівого ока. Агенезія мозолистого тіла. Вентрикуломегалія. Полімікрогірія. S-подібний грудо-поперековий сколіоз III ст. Вроджена вада розвитку кистей, макродактилія. Дисплазія кульшових суглобів. Вроджений підвивих правого стегна. Мультикістоз лівої нирки. Гіпоплазія правої нирки. Вторинний пієлонефрит, активна стадія, без порушення функції нирок. Двобічна вогнищева позалікарня на пневмонія, гострий перебіг, ДН I. Дефіцитна анемія II ступеня. Затримка психомоторного та статокінетичного розвитку. Затримка інтелектуального розвитку, соціально неадаптована.

Після стабілізації стану дитина виписана додому під нагляд сімейного лікаря та під спостереження невролога, ортопеда, окуліста, уролога, нефролога.

Прогноз при даному синдромі несприятливий. Різноманітні ускладнення, такі як аномалії центральної нервової системи, виражений прогресуючий сколіоз, тромбози, небезпечні внутрішні пошкодження, можуть впливати на тривалість та якість життя дитини з синдромом Протея. Смерть настає найбільш часто від злоякісних новоутворень. Сучасні методи лікування та догляду можуть лише підтримувати життя дитини.

Синдром Протея - рідкісний синдром з утрудненою генетичною ідентифікацією. Вчасне встановлення діагнозу та прогнозування можливих ускладнень, а також їх профілактика та лікування, значно продовжують загальну тривалість життя дитини. Пацієнти з синдромом Протея, які не потребують хірургічного лікування, можуть вести активний спосіб життя.

Конфлікт інтересів: Автори не заявляли будь-якого конфлікту інтересів.

Рис.3.

Література

1. Biesecker L. The challenges of Proteus syndrome: diagnosis and management. Eur J Hum Genet. 2006;14(11):1151-7. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201638.

2. Biesecker LG. The multifaceted challenges of Proteus syndrome. JAMA. 2001;285(17):2240-3. doi: 10.1001/jama.285.17.2240.

3. Cohen MM Jr. Proteus syndrome review: molecular, clinical, and pathologic features. Clin Genet. 2014;85(2):111-9. doi: 10.im/cge.12266.

4. Cohen MM Jr, Hayden PW. A new lyrecognized hamartomatous syndrome. Birth Defects Orig Artic Ser. 1979;15(5B):291-6.

5. Wiedemann HR, Burgio GR, Aldenhoff P, Kunze J, Kaufmann HJ, Schirg E. The proteus syndrome. Partial gigantism of the hands and/or feet, nevi, hemihypertrophy, subcutaneous tumors, macrocephaly or other skull anomalies and possible accelerated growth and visceral affections. Eur J Pediatr. 1983;140(1):5-12.

6. Benyan AKZ, Fatehala ZF, AL-Hassani FAA. Proteus syndrome: a case report in Basra\Iraq. Kufa Med Journal. 2011;14(2):28-33.

7. Lindhurst Mj, Sapp JC, Teer JK, Johnston JJ, Finn EM, Peters K, et al. A mosaic activating mutation in AKT1 associated with the Proteus syndrome. N Engl J Med. 2011;365(7):611-9. doi: 10.1056/NEJMoa1104017.

8. Zhou X, Hampel H, Thiele H, Gorlin RJ, Hennekam RC, Parisi M, et al. Association of germline mutation in the PTEN tumour suppressor gene and Proteus and Proteus-like syndromes. Lancet [Internet]. 2001[cited 2019 Jan 12];358(9277):210-1. Nguyen D, Turner JT, Olsen C, Biesecker lG, Darling TN. Cutaneous manifestations of proteus syndrome: correlations with general clinical severity. Arch Dermatol. 2004;140(8):947-53. doi: 10.1001/ archderm.140.8.947

Размещено на Allbest.ru