Нові можливості діагностики та лікування дітей із спадковими хворобами обміну речовин

Размещено на http://www.allbest.ru

Вищий державний навчальний заклад України

«Буковинський державний медичний університет»

Нові можливості діагностики та лікування дітей із спадковими хворобами обміну речовин

Л. В. Мельничук, І. В. Ластівка,

О.С. Годованець

Резюме

Стаття присвячена одному з найбільш несприятливих показників у комплексі характеристик здоров'я населення - показнику дитячої інвалідності. Рівень дитячої інвалідності в регіоні за останні роки виріс з 20,53 до 23,8 % у 2018 році. Ефективна профілактика дитячої інвалідності та смертності повинна починатися в неонатальному періоді. Однією з причин інвалідності дітей є вроджені порушення метаболізму. Раннє виявлення та початок лікування вроджених порушень метаболізму запобігає розвитку тяжких ускладнень та інвалідизації дітей. Скринінг новонароджених - масове обстеження дітей з метою виявлення спадкових захворювань обміну (вроджених порушень метаболізму), які перешкоджають нормальному розвитку дитини, несуть ризик для життя та мають тяжкі наслідки. В Україні скринінг новонароджених здійснюється за 4 нозологічними формами - фенілкетонурія, гіпотиреоз, муковісцидоз, адреногенітальний синдром. Впровадження скринінгу новонароджених на вроджені порушення метаболізму має за мету удосконалення діагностики шляхом впровадження розширеного переліку до 29 нозологій із забезпеченням медичного супроводу та лікування виявлених хворих. Це дозволить знизити рівень показників неонатальної, малюкової та дитячої смертності, попередити зростання інвалідності, пов'язаної з вище зазначеними станами. Впровадження програми дозволить зменшити видатки місцевого бюджету на лікування інвалідів дитинства.

Ключові слова: вроджені порушення метаболізму; скринінг; новонароджені; інвалідність.

Одним з найбільш несприятливих показників у комплексі характеристик здоров'я населення є дитяча інвалідність. Рівень дитячої інвалідності в регіоні виріс з 20,53 до 23,8 %о у 2018 році. Абсолютна кількість дітей з обмеженими можливостями у м. Чернівцях зросла з 716 до 734. Це значно збільшує фінансове навантаження на лікування та реабілітацію цих дітей. Зростання первинної інвалідності відбулось по хворобам ендокринної системи, хворобам нервової системи. Серед причин інвалідності дітей перше місце зайняли вроджені вади розвитку (ВВР), набагато випереджаючи інші захворювання. Друге місце посіли хвороби нервової системи, третє - хвороби ендокринної системи. У 1999 році з метою спостереження за інтенсивністю і характером впливу мутаційних процесів на здоров'я населення в Україні запроваджена програма генетичного моніторингу. У ході виконання цієї програми організовано мережу державної служби генетичного моніторингу, здійснено перехід до реєстрації ВВР і спадкової патології згідно з Міжнародною статистичною класифікацією хвороб і споріднених проблем охорони здоров'я 10-го перегляду, прийнятою ВООЗ [2, 3]. Медико-генетична допомога населенню включає: заходи щодо своєчасного виявлення осіб з вродженою та спадковою патологією; проведення верифікації генетичного діагнозу з використанням методів діагностики; лікування спадкової патології; медико-генетичне консультування; пропаганду знань з питань генетики серед лікарів і населення.

Серед спадкової генетичної патології актуальними є вроджені порушення метаболізму (ВПМ). Частота їх становить більше, ніж 1 на 800. Окремі ж порушення метаболізму зустрічаються доволі рідко. Частота діагностики ВПМ, згідно з різними даними (дослідження 1969-2005 років), така: амінокислотні розлади (за винятком фенілкетонурії) - 7,6-18,7 на 100 000, фенілке- тонурія - 7,5-8,1 на 100 000, органічні ацидемії - 3,7 на 100 000, порушення циклу сечовини - 1,9-4,5 на 100 000, хвороби накопичення глікогену - 2,3-6,8 на 100 000, лізосомні хвороби - 7,6-19,3 на 100 000, перок- сисомні розлади - 3,5-7,4 на 100 000, мітохондріальні захворювання - 3,2-20,3 на 100 000, комбіновані розлади обміну жирних кислот - 1 на 9300 [4]. Порівняно з вищенаведеними показниками частоти ВПМ результати ретроспективного дослідження методом тандемної мас- спектрометрії архівних проб крові дітей, які померли на першому році життя, показали інше. Зміни рівнів амінокислот і ацилкарнітину були виявлені в 4,7 % випадках (4 з 86). В одному з них (1,2 %) діагностоване специфічне для хвороби «кленового сиропу» багаторазове підвищення концентрації лейцину, ізолейцину й валіну. Метою проведеного дослідження було обґрунтування запровадження масового скринінгу новонароджених та необхідності досліджння зразків біологічних рідин для аналізу випадків смертності немовлят [6].

Вік маніфестації клінічних симптомів ВПМ може бути різним й визначається обсягом накопичення токсичних метаболітів або дефіцитом субстратів. Захворювання, пов'язані з порушеннями обміну вуглеводів або амінокислот, порушеннями виробництва енергії, як правило, маніфестують у неонатальному періоді або в перші місяці життя і швидко прогресують та мають катастрофічний характер. Менш тяжкі варіанти цих захворювань зазвичай маніфестують в дитячому віці пізніше і частіше мають епізодичний характер перебігу. Дефекти окислення жирних кислот, глікогенози, лізосомні хвороби, що проявляються в дитячому віці неврологічними або психіатричними симптомами, часто не діагностуються до дорослого життя. Початок та тяжкість перебігу захворювань можуть провокуватись супутніми захворюваннями чи стресовими станами [1, 2, 4].

У неонатальному періоді та в перші місяці життя можуть клінічно проявлятись порушення обміну окремих амінокислот (тирозинемія, гомоцистеїнурія, метил- малонова ацидурія, лейциноз, фенілкетонурія, дефіцит орнітинтранскарбамілази), порушення вуглеводного обміну (галактоземія, хвороби накопичення глікогену), порушення окислення жирних кислот і мітохондріального обміну (дефекти окислення жирних кислот, карнітинові порушення, дефекти кетогенезу, кетолітичні дефекти), лізосомні й пероксисомні розлади, інші захворювання (дефіцит біотинідази, порушення метаболізму пуринів, піримідинів, стероїдного обміну, функцій пероксисом) [5]. Проведення неонатального скринінгу ВПМ за допомогою тандемної мас-спектрометрії визнано економічно ефективним втручанням в Австралії (дослідження 1994-2002 років). Число років життя, збережених на 100 000 новонароджених із проведеним скринінгом, становило 32,378 року, очікуване зниження смертності на 100 000 новонароджених - 0,738 випадку смерті на 100 000 новонароджених. Вартість одного випадку смерті, якому вдалося запобігти, становила $472 913, а вартість збереженого року життя - $10 779 [1, 4].

Вроджені порушення метаболізму (ВПМ) - група тяжких генетичних захворювань, частота яких складає біля 1-го випадку на 500 народжених. Раннє виявлення та початок лікування ВПМ запобігає розвитку тяжких ускладнень та інвалідизації дітей. Оскільки клінічні прояви ВПМ в перші дні і місяці життя зазвичай відсутні, затримка або помилки в діагностиці цих захворювань при звичайному огляді новонароджених призводять до незворотних пошкоджень багатьох органів і, в першу чергу, - головного мозку (неврологічні порушення, психічний регрес, слабоумство). Діагностують ВПМ двома способами: в тяжких випадках - по клінічним проявам зазвичай в формі «катастроф неонатального періоду» та синдрому раптової дитячої смерті; по результатам біохімічного обстеження крові новонароджених (скринінгу). Масовий скринінг новонароджених з метою виявлення біохімічних маркерів ВПМ у висушених плямах крові всіх без винятку новонароджених застосовується в розвинутих країнах з 1962 року. Скринінг новонароджених - масове обстеження дітей з метою виявлення спадкових захворювань обміну (вроджених порушень метаболізму), які перешкоджають нормальному розвитку дитини, несуть ризик для життя та мають тяжкі наслідки (інвалідізація). Ще 10 років тому у США в рамках регіональних програм скринінгу новонароджених виявляли 42 вроджених порушення обміну амінокислот, жирних та органічних кислот, в Канаді діагностується 28 генетичних захворювань, у Польщі - 29, в Угорщині - 15. На пострадянському просторі лідером в кількості ВПМ, що виявляються при масовому скринінгу є Росія, в деяких регіонах якої скринінг новонароджених ведеться по 16 захворюванням. На сьогоднішній день перелік ВПМ, включених до програм скринінгу новонароджених у розвинутих країнах світу, перевищує 50 нозологій (29 основних + 25 додаткових). Впровадження розширеного скринінгу новонароджених в Україні є негайним питанням, яке не вирішується протягом останніх 20 років і кожний втрачений рік збільшує кількість дітей-інвалі- дів щонайменше на 100 людей.

Стан діагностики ВПМ в Україні на етапі сьогодення не відповідає міжнародним стандартам. Відповідно до наказів МОЗ України, скринінг новонароджених здійснюється за 4 нозологічними формами (фенілкетонурія, вроджений гіпотиреоз, адреногенітальний синдром, муковісцидоз). Спостерігається періодична відсутність необхідних тест-наборів реагентів для визначення біохімічних маркерів цих 4 захворювань. При проведенні досліджень використовується імунофлюорометричний метод, який вважається недостатньо продуктивним та якісним. У порівнянні, в країнах ЄС та більшості розвинутих країн світу використовується більш високопродуктивний метод тандемної мас-спектрометрії (ТМС), завдяки якому значно розширюються можливості діагностики спадкових хвороб, які можуть бути виявлені при дослідженні висушених плям крові. Перелік хвороб з використанням зазначеного методу збільшується від 29 (базова панель) до 54 нозологій та постійно розширюється. Слід зазначити, що у «Переліку рідкісних (орфанних) захворювань», для яких існують визнані методи лікування, визначено саме 54 нозології.

Впровадження скринінгу новонароджених на ВПМ має за мету удосконалення діагностики ВПМ, які виявляються у новонароджених та дітей старшого віку шляхом впровадження розширеного переліку до 29 но- зологій (у подальшому - до 54) із забезпеченням відповідного рекомендованого медичного супроводу та лікування виявлених хворих. Це дозволить знизити рівень показників неонатальної, малюкової та дитячої смертності, попередити зростання інвалідності, пов'язаної з вище зазначеними станами. Зокрема, впровадження програми дозволить зменшити видатки з місцевого бюджету на утримання інвалідів з дитинства. Це підтверджено даними багатьох країн світу, згідно яких витрати на проведення розширеного скринінгу новонароджених були у 5-10 разів меншими, ніж кошти, які виділялися на утримання такої ж кількості дітей, що отримали інвалідність внаслідок відсутності скринінгу.

З огляду на високе медичне та соціальне значення напрямку програма скринінгової діагностики вроджених порушень метаболізму підтримана Національною академією медичних наук України, ДУ «ШАГ НАМН України», ВГО «Асоціація педіатрів України» та ВГО «Асоціація неонатологів України».

Для проведення селективного скринінгу на спадкові хвороби обміну речовин (СХОР) спрямовуються діти у віці до 18 років при виявленні одного з основних критеріїв або двох та більше додаткових критеріїв.

До основних критеріїв відносяться: раптове погіршання клінічного стану дитини після періоду нормального розвитку (гостра метаболічна енцефалопатія, летаргія (кома), судоми, резистентні до антиепілептичної терапії); гепато-спленомегалія; метаболічний ацидоз; множинні переломи; дитяча смертність в родині від хвороб з подібними ознаками. Додатковими критеріями є: кардіоміопатія; гіпоглікемія; тромбоцитопенія; підвищення рівнів печінкових ферментів (АлАТ, АсАТ) більш, ніж в 1,5 рази від норми; підвищення рівня креа- тинфосфокінази більш, ніж вдвічі від норми; зниження рівня лужної фосфатази; метаболічний алкалоз; підвищення кетонових тіл в крові/сечі; аномальний запах сечі, тіла, вушної сірки; порушення росту волосся, ало- пеція; резистентні до терапії судоми; кістково-суглобові аномалії; кили; часті зригування/блювота; дистонії та гіперкінези. Найбільше значення для діагностики метаболічних порушень мають значення клінічні ознаки; специфічні біохімічні ознаки (виявлення речовин, характерних для певного метаболічного дефекту в крові, сечі) та визначення ступеня активності ферменту, який приймає участь у виникненні порушень (ензимодіагностика).

До клінічних особливостей СХОР в неонатальному періоді відносяться: черепно-лицеві дизморфії, кісти нирок, респіраторні порушення, кардіоміопатія, дизритмія, судоми, гіпо/гіпертонія, незвичайний запах сечі/поту, проблема з вигодовуванням, блювота, гіпербілірубінемія неясного генезу, гіпотермія, недостатність наднирників, зміни шкіри/волосся, сонливість, раптове погіршання стану, порушення динаміки маси, патологічні рухи.

Клінічними особливостями СХОР в ранньому дитячому віці є: затримка психо-моторного стану, специфічні неврологічні ознаки, гепато/спленомегалія, кардіоміопатія, анорексія, блювота, порушення динаміки ваги, диспепсія, поява неврологічної симптоматики після інфекційного захворювання, важкий перебіг інфекційного захворювання, катаракта, зміни на очному дні, зміни волосся/шкіри, залучення дихальної системи, порушення тубулярної функції нирок, порушення функції печінки, гематологічні порушення. Клінічні особливості СХОР в інфантильному віці включать: затримку мовного розвитку, втрату набутих навичок, атаксію, екстрапірамідну недостатність, поліней- ропатію, судоми, стереотипії, черепно-лицеві та скелетні дизморфії, вісцеромегалію, ураження шкіри, ацетонемію, рецидивуючі порушення функції шлунково-кишкового тракту. Клінічні особливості СХОР в пізньому дитячому віці: когнітивні порушення, аномалія поведінки, скелетні та черепно-лицеві дизморфії, неврологічна симптоматика, сплутаність свідомості та коми, інсультоподібні епізоди, прогресуючий птоз, офтальмоплегія, прогресуюча параплегія, прогресуюча втрата зору та слуху, прогресуюча периферична полінейропатія.

З січня 2019 року в м. Чернівцях розпочато впровадження програми розширеного скринінгу новонароджених на ВПМ. Реалізація програми дозволить: 1) збільшити до 29 кількість тяжких ВПМ, які діагностуються у новонароджених та піддаються лікуванню; 2) знизити рівень дитячої і, відповідно, загальної інвалідності населення; 3) знизити показники дитячої смертності; 4) покращати існуючу систему документообігу, що супроводжує процес скринінгу новонароджених, реєстрації та обліку хворих на ВПМ за рахунок впровадження сучасних інформаційних технологій та логістики із контрольованим зворотнім зв'язком; 5) скоротити бюджетні витрати на утримання і лікування інвалідів. новонароджений скринінг метаболізм

Отже, раннє виявлення ВПМ забезпечує швидке втручання (повторне тестування, діагностичні методи, адекватне своєчасне лікування), зниження захворюваності та смертності (прогресування цих захворювань може бути зупинено або загальмовано), планування сім'ї (інформування батьків про можливі проблеми, рекомендації пренатальних досліджень), а також може надати інформацію про реальну структуру причин нео- натальної та малюкової інвалідності та смертності.

Джерела фінансування. Стаття опублікована без будь-якої фінансової підтримки.

Конфлікт інтересів. Автори декларують відсутність конфлікту інтересів.

Література

Байдакова ГВ, Антонец АВ, Голихина ТА, Матулевич СА, Амелина СС, Куцев СИ. Ретроспективная диагностика наследственных болезней обмена методом тандемной масс-спектрометрии. Современные проблемы науки и образования [Интернет]. 2013[цитировано 2019 Мар 26];2 Доступно на: https://www.science-education.ru/ru/article/ view?id=8953

Запорожан ВМ, Руденко ІВ. Природжені вади розвитку з позицій епігенетики. Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2009;71(1):92-6.

Журило ИП, Фоменко СА, Иващенко ТИ, Перунский ВП, Иващенко ОВ, Шкиренко АЮ, и др. Анализ структуры отдельных врожденных пороков развития у новорожденных в Донецкой области. Неонатологія, хірургія та перинатальна медицина. 2012;2(1):31-6.

Мавропуло ТК. Вроджені порушення метаболізму у новонароджених - необхідність скринінгу. Неонатологія, хірургія та перинатальна медицина. 2014;4(4):97-102.

Гречаніна ОЯ, Моісеєнко РО, Гречаніна ЮБ, Лісняк СВ. Метаболічні хвороби. (Методичні рекомендації). Ультразвукова перинатальна діагностика. 2005;19:108-26.

Mak CM, Lee HC, Chan AY, Lam CW. Inborn errors of metabolism and expanded newborn screening: review and update. Crit Rev Clin Lab Sci. 2013;50(6):142-62. doi: 10.3109/10408363.2013.847896

Размещено на Allbest.ru