Эффективность лечения поверхностных герпетических кератитов с помощью аллоферона

Размещено на http://www.allbest.ru/

Эффективность лечения поверхностных герпетических кератитов с помощью аллоферона

П.А. Бездетко,

Д.А. Зубкова

Харьковский национальный медицинский университет МЗ Украины - г. Харьков, Украина

Аннотации

В исследование были включены 24 пациента с рецидивирующим поверхностным герпетическим кератитом в возрасте от 20 до 67 лет. Всем больным в стандартную схему лечения герпетического кератита был включен препарат Аллокин-альфа в виде подкожных инъекций 1 мг препарата, растворенного в 1 мл изотонического раствора натрия хлорида. Курс 3 инъекции проводился через каждые 48 часов. Итоговая эффективность препарата была оценена врачами в 83 % случаев как хорошая, в 17 % случаев как удовлетворительная. Пациенты в 87,5 % случаев охарактеризовали эффективность препарата как хорошую, в 12,5 % как удовлетворительную. Применение препарата Аллокин-альфа приводит к нормализации показателей иммунного статуса (повышение активности NK клеток на 32 %, нормализация уровня интерлейкина-ф (с 98,7 до 4,43 пг/мл) и интерлейкина 4 (с 52,2 до 21,95 пг/мл). Ключевые слова: герпетический кератит, лечение, аллоферон.

ЕФЕКТИВНІСТЬ ЛІКУВАННЯ ПОВЕРХНЕВИХ ГЕРПЕТИЧНИХ КЕРАТИТІВ ЗА ДОПОМОГОЮ АЛЛОФЕРОНА

П.А. Бездiтко, Д.А. Зубкова

В дослідженні брали участь 24 пацієнта з рецидивуючим поверхневим герпетичним кератитом віком від 20 до 67 років. Всім хворим до стандартної схеми лікування герпетичного кератита було включено препарат Аллокін-альфа у вигляді підшкірних ін'єкцій: 1 мг препарату розчиненого в 1 мл ізотонічного розчину натрию хлориду курсом 3 ін'єкції через кожні 48 годин. Ефективність препарату була оцінена лікарями в 83 % випадках як добра, в 17 % випадках як задовільна. Пацієнти в 87,5 % випадках характеризували ефективність препарату як добру, в 12,5 % як задовільну. Застосування препарату Аллокін-альфа приводить до нормалізації показників імунного статусу (підвищення активності ХК клітин на 32 %, нормалізації рівня інтерлейкіна-1р (з 98,7 до 4,43 пг/мл) та інтерлейкіна 4 (з 52,2 до 21,95 пг/мл).

Ключові слова: герпетичний кератит, лікування, аллоферон.

EFFECTIVENESS OF THE TREATMENT OF SUPERFICIAL HERPETIC KERATITIS WITH ALLOFERON

P A. Bezditko, D. A. Zubkova

Kharkiv National Medical University of the Ministry of Public Health of Ukraine Kharkiv, Ukraine герпетический кератит подкожный

The study included 24 patients with recurrent superficial herpetic keratitis aged 20 - 67 . All the patients in the standard treatment regimen of herpetic keratitis were administered Allokin Alpha as a subcutaneous injection of 1 mg of the drug dissolved in 1 ml of isotonic sodium chloride solution - 3 injections every 48 hours. The final effectiveness of the drug in 83 % of cases was evaluated by doctors as good, in 17 % of cases as satisfactory. The patients estimated the effectiveness of the drug as a good in 87.5 % of cases, and as satisfactory in 12.5 %. Using of Allokin Alpha normalizes the immune status (increases NK-cells activity by 32 %, normalizes levels of interleukin-1p (from 98.7 to 4.43 pg / ml) and interleukin 4 (from 52.2 to 21.95 pg / mL).

Key words: herpetic keratitis, treatment, аппopheюn

К офтальмологам ежегодно обращаются от 300 до 500 тысяч пациентов с различными формами герпеса, причем герпетические кератиты составляют около 55-60 % от общего числа больных с поражением роговицы [1]. Офтальмогерпес в развитых странах занимает центральное место в вирусной патологии органа зрения, причем до 60 % роговичной слепоты обусловлено именно герпетическими кератитами [3]. На сегодняшний день подсчитано, что глобальная распространённость герпетического кератита составляет примерно 1,5 миллиона случаев в год, в том числе 40 тысяч новых случаев тяжёлого монокулярного ухудшения зрения или слепоты [7]. Таким образом, медико-социальную значимость герпетических кератитов определяет высокая распространенность, упорное рецидивирующее течение, что, зачастую, сопровождается снижением или потерей зрения.

Причиной возникновения герпетического кератита наиболее часто является вирус простого герпеса. В этой связи необходимо отметить, что вирус простого герпеса (В 1II') - наиболее типичный представитель семейства герпесвирусов, входит в подсемейство альфа-герпесви- русов, характеризующиеся коротким циклом репродукции, высокой тропностью к клеткам эпителиоидного ряда и выраженным цитопатическим действием [5].

Инфицирование ВПГ происходит внутриутробно, в раннем детском или подростковом возрасте. Первичная герпетическая инфекция, независимо от клинической формы проявления и места локализации поражения, сопровождается проникновением ВПГ в ганглии дорсальных корешков и реже - в вегетативные ганглии и завершается их острой инфекцией с последующим установлением латентности в нейронах. Механизмы перехода острой герпетической инфекции в латентную, в которой ВПГ способен к длительному существованию в таком состоянии, точно не установлены [6]. Считается, что между вирусом и клетками хозяина существует биологическое равновесие, нарушение которого приводит к манифестации или рецидиву офтальмогерпеса. В основе реактивации ВПГ лежат иммунные нарушения, которые могут возникать вследствие различных стрессовых факторов: физического, химического, эмоционального стресса. Лихорадка, УФ -облучение, повреждение тканей (включая хирургическую травму), недосыпание, менструация, беременность, высокая доза алкоголя, лечение кортикостероидами, физическое истощение служат ключевыми факторами. Все эти факторы могут привести к герпетическому кератиту. Кроме этого, герпетический кератит может реактивироваться вследствие некорректного использования контактных линз, интраокулярной и периокулярной инфекции, трансплантации роговицы, использования некоторых местных препаратов, таких как аналоги простагландинов [5]. Известны случаи герпетического кератита, возникающие после роговичного кросслин-кинга с использованием рибофлавина и ультрафиолета при кератоконусе. Герпетическая реактивация может происходить и проявляться в разных формах после эксимерной лазерной абляции. Рецидивы заболевания колеблются в диапазоне от одного эпизода в 5-10 лет до ежемесячных вспышек и даже чаще [9]. Рецидивирующий герпетический кератит может стать причиной нейротрофической язвы роговицы, помутнения роговицы, вторичной глаукомы, таким образом приводя к значительному снижению зрения и даже слепоте [10, 11].

На сегодняшний день существует большое количество рекомендаций по тактике ведение больных с офтальмогерпесом, однако лечение герпетического кератита все еще представляет определенные трудности [8]. Несмотря на большой арсенал противовирусных, противовоспалительных, иммунокоррегирующих средств, по данным литературы, удельный вес офтальмогерпеса продолжает неуклонно расти [2, 4].

Исследованиями последних лет установлено, что патологическое состояние защитной иммунной системы организма является основополагающим в профилактике рецидивов герпетического кератита и переходе поверхностных форм этого заболевания в тяжелое, инвалидизирующее стромальное воспаление роговицы. Коррекция этих изменений с помощью дополнительных средств воздействия на иммунную систему и является одним из звеньев целенаправленного патогенетического лечения [3].

Цель исследования. Изучить эффективность лечения герпетических кератитов с помощью аллоферона ("Аллокин-Альфа").

Материалы и методы исследования. В наше исследование были включены 24 пациента (15 мужчин и 9 женщин) в возрасте от 20 до 67 лет с клинической картиной рецидивирующего поверхностного герпетического кератита в период обострения не более чем 24 часа от момента появления роговичного синдрома (рис. 1). Среди 24 пациентов у 7 налюдался везикулезный кератит, у 12 - древовидный и у 5 больных диагностирован географический кератит. Применяли классификацию герпетических кератитов Robert H. Graham, American Academy of Оphthalmology, Arizona Ophthalmological society, 2006 [12]. Средняя продолжительность заболевания была 1-2 года, частота рецидивов у 17 пациентов составила 3-5, у 7 больных - 5 и более рецидивов в год. Период наблюдения составил 6 месяцев.

Критерии исключения: пациенты в возрасте до 18 лет, больные с аутоиммунными заболеваниями, а также наличие непереносимости к аллоферону.

Всем больным в стандартную схему лечения поверхностного герпетического кератита (глазная мазь ганцикловир 5 раз в сутки 19 дней, таблетки ацикловир 250 мг 5 раз в сутки в течение 14 дней, гель глазной декспантенол 5 % 5 раз в сутки 19 дней, циклопентола- та гидрохлорид 1% 1 раз в сутки 7 дней, внутримышечно хлоропирамина гидрохлорида 0,02-1,0 мл 7 дней) был включен курс инъекций Аллокина-Альфа (3 подкожные инъекции препарата с интервалов 48 часов, начиная с первого дня лечения, 1 мг аллоферона растворяли в 1 мл изотонического раствора натрия хлорида).

Аллокин-альфа - противовирусный препарат, активный в отношении вируса герпеса первого и второго типа, вирусов гриппа, гепатита С и В, а также вируса папилломы человека. Аллокин-Альфа содержит аллоферон - синтетический линейный цитокиноподобный олигопептид, индуктирующий синтез эндогенных интерферонов и активирующий системы естественных киллеров.

КК-клетки (естественные киллеры) представляют собой большие гранулярные лимфоциты, составляющие 5-10 % от всей популяции лимфоцитов и осуществляющие функцию "иммунного надзора". Они могут быть активированы благодаря прямому взаимодействию их активирующих рецепторов с лигандами, экспрессирующимися на поверхности инфицированной вирусом клетки, а также цитокинами, которые продуцируются клетками иммунной системы в ответ на внедрение вирусов.

Активированные естественные киллеры способны распознавать и разрушать опухолевые и инфицированные вирусом клетки напрямую, а также продуцировать в месте заражения воспалительные цитокины, которые, в свою очередь, стимулируют созревание или активируют другие иммунные клетки.

Рис. 1. Б-ной А. 27 лет с диагнозом поверхностный древовидный кератит (окраска флюоресцеином)

В процессе эволюции многие вирусы (в частности, и вирусы герпеса) выработали определенные механизмы для ухода от иммунной атаки: уклонение от распознавания компонентами гуморального иммунитета, например, за счет изменения иммунодоминантных эпитопов; препятствие клеточному иммунитету за счет подавления презентации вирусных пептидов, а также подавления активности КК-клеток; подавление реализации эф- фекторных функций, например экспресии цитокинов.

Действие аллоферона (Аллокина-альфа) направлено на усиление распознавания вирусных антигенов и инфицированных клеток естественными киллерами (КК), нейтрофилами и другими эффекторными системами естественного иммунитета. В отсутствие чужеродных антигенов и патологически измененных клеток лейкоциты сохраняют нормальный уровень активности, что позволяет локализовать действие препарата в очаге поражения и избежать избыточной реакции лейкоцитов за пределами очага инфекции.

Выраженность клинических симптомов роговичного воспаления, а также скорость полной эпителизации роговицы (длительность рецидива) оценивалась в динамике лечения на 3, 7, 10 и 12 день терапии. Кроме того, оценивали частоту рецидивов герпетического кератита за последующий год. Всем больным производилась визометрия, альгезиметрия роговицы по методу Радзиховского и биомикроскопия роговицы с синим фильтром после окрашивания флюоресцином. Качество жизни пациентов оценивали по следующим жалобам: снижение остроты зрения, чувство инородного тела в глазах, светобоязнь, блефароспазм, слезотечение, покраснение глаза. Критерии оценки ответов: 0 - данные жалобы не беспокоят, 1 - слабо выраженные жалобы, 2 - умеренно выраженные жалобы, 3 - сильно выраженные жалобы. Объективное состояние пациентов оценивали учитывая следующие симптомы по трехбалльной системе: эрозирова- ние роговицы, гиперемия глазного яблока, снижение чувствительности роговицы, блефароспазм, слезотечение, снижение остроты зрения (слабо выраженные признаки - 1 балл, умеренно выраженные признаки - 2 балла, резко выраженные - 3 балла).

Итоговая эффективность препарата оценивалась врачом и пациентом по уменьшению или полному исчезновению клинических симптомов (плохая - 0, удовлетворительная - 1, хорошая - 2).

Рис. 2. Динамика жалоб пациентов с рецидивирующим поверхностным герпетическим кератитом в процессе лечения 66

У всех больных были исследованы показатели иммунного статуса, а также цитокинового профиля в динамике лечения (перед началом терапии и на 7-й день лечения). Для оценки иммунного статуса определяли лимфоцитарный профиль. Цитокиновый профиль исследовали путем количественного определения методом иммунофермент- ного анализа в сыворотке крови интерлейкинов ф, 4, 6. Все иммунологические тесты произведены в медицинской лаборатории "Синево" с использованием следующих анализаторов и тест-систем: Цитофлуориметр ВБ ЕЛС^СаЛЬшг (ВБ Вю 8сюпсе 8, США); ЕММиЪПЕ 1000, Siemens (Германия); БЛС 8СаИЬшг

Результаты и их обсуждение. При сравнении показателей лимфоцитарного профиля до и на 7-й день комплексного лечения с применением препарата Аллокина-альфа было обнаружено повышение функциональной активности КК-клеток с 6 % до 39 %. Сравнение показателей цитокинового профиля обнаружило нормализацию уровня интерлейкина-ф (с 98,7 пг/мл до лечения и 4,43 пг/мл на 7-й день лечения) и интерлейкина 4 (с 52,2 до 21,95 пг/мл) в сыворотке крови. Негативного влияния Аллокин-альфа на показатели иммунного статуса и цитокинового профиля не наблюдалось.

У всех пациентов отмечалось постепенное уменьшение жалоб в процессе комплексного лечения герпетического кератита с применением препарата Аллокин-Альфа. Так, ко второму визиту (3 день исследования) выраженность жалоб уменьшалась вдвое, к третьему визиту (7 день исследования) невыраженные жалобы оставались у половины больных, а к 5 визиту (12 день исследования) жалобы отсутствовали у всех пациентов (рис. 2).

Таблица

Влияние терапии Аллокинином-альфа на продолжительность и частоту рецидивов поверхностного герпетического кератита