Асоціація делеційних поліморфізмів гена гпутатюн-б-трансферази у хворих на первинну відкритокутову глаукому

Размещено на http://www.allbest.ru/

Асоціація делеційних поліморфізмів гена гпутатюн-б-трансферази у хворих на первинну відкритокутову глаукому

С. О. Риков, А. В. Бурдей

Національна медична академія післядипломної освіти імені П. Л. Шупика МОЗ України

- м. Київ, Україна

Мета дослідження: визначення асоціації делеційнихполіморфізмів гена GST (GSTM1 і GSTT1) з розвитком первинної відкритокутової глаукоми (ПВКГ) у хворих з української популяції. Матеріали та методи. У дослідженні взяли участь 172 хворих з ПВКГ I-IVстадій, котрі обстежувались у Київській міській клінічній офтальмологічній лікарні «Центр мікрохірургії ока» - клінічній базі кафедри офтальмології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика. Аналіз делеційного поліморфізму генів GSTM1 і GSTT1 здійснювали методом полімеразної ланцюгової реакції у реальному часі з використанням уніфікованих тест-систем TaqManMutationDetectionAssaysLife-Technology(США). Статистичний аналіз отриманих даних проводили з використанням пакета MedStatі статистичного пакета MedCalcv.15.1 (MedCalcSoftwarebvba).

Результати та їх обговорення

Виявлення нульових алелей гена GSTM1 було відзначено у 39 % пацієнтів у контрольній групі, у хворих на ПВКГ суттєве збільшення частоти делеційного поліморфізму до 50-56 % було відзначено при прогресуванні захворювання на II--IV стадіях. У пацієнтів з IV стадією захворювання визначено вплив нульової алелі GSTM1- nullна перебіг ПВКГ (%²=3,97; р=0,047), також нульова алель GSTM1 у два рази збільшувала ймовірність розвитку захворювання (OR=2,01; 95 % ВІ=1,01-4,01) у хворих 4-ї групи у порівнянні з контролем. Нульова алель гена GSTT1 у контрольній групі виявлена у 31 %, збільшення частоти алелі GSTT1-nullтакож було відзначено при II-IVстадіях ПВКГ з 41 % до 54 %. Визначені статистично значимі відмінності частот алелей гена GSTT1 між контрольною групою та всіма хворими на ПВКГ (%²=4,43; р=0,03), між контрольною та 4-ю групою (х²=7,64; р=0,01) та між 1-ю та 4-ю групами (%²=5,52; р=0,02). Для делеційного поліморфізму гена GSTT1 визначено асоціацію з розвитком ПВКГ (%²=4,43; р=0,03) при порівнянні контрольної групи з даними всіх хворих на ПВКГ (1-4-а групи). При стратифікації за стадіями ПВКГ (тобто по групах хворих) було визначено асоціацію з розвитком ПВКГ тільки у хворих 4-ї групи (х²=7,64; р=0,01) у порівнянні з контрольною групою.

Висновки. В результаті проведеного дослідження встановлено асоціацію нульової алелі гена GSTT1 з ПВКГ (p=0,03). Наявність алелі GSTT1-nullвірогідно збільшувала ризик розвитку ПВКГ (OR=1,75; ВІ=1,04-2,96) у порівнянні з контрольною групою. Наявність нульових алелей(GSTM1-nullта GSTT1-null) делеційного поліморфізму гена GSTвірогідно збільшувала ризик розвитку IV стадії ПВКГ (OR=2,01; ВІ=1,01-4,01 та OR=2,66; ВІ=1,32-5,37 відповідно) у порівнянні з контрольною групою, що вказувало на вплив нульових алелей на швидку прогресію захворювання.

Ключові слова: первинна відкритокутова глаукома, поліморфізм гена глутатіон-Б-транс- ферази(GSTM1 iGSTT1).

Ассоциация делецийных полиморфизмов гена глутатион^-трансферазы у больных с первичной открытоугольной глаукомой

С. А. Рыков, А. В. Бурдей

Цель исследования: определение ассоциации делецийных полиморфизмов гена GST (GSTM1 и GSTT1) с развитием первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) у больных из украинской популяции.

Материалы и методы. В исследовании приняли участие 172 больных с ПОУГ I-IVстадий, обследованных в Киевской городской клинической офтальмологической больнице «Центр микрохирургии глаза» - клинической базе кафедры офтальмологии Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика. Анализ делецийного полиморфизма генов GSTM1 и GSTT1 осуществляли методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с использованием унифицированных тест-систем TaqManMutationDetectionAssaysLife-Technology(США). Статистический анализ полученных данных проводили с использованием пакета MedStatи статистического пакета MedCalcv.15.1 (MedCalcSoftwarebvba). поліморфізм ген глаукома полімеразний

Результаты и их обсуждение. Выявление нулевых аллелей гена GSTM1 было отмечено у 39 % пациентов в контрольной группе, у больных ПОУГ существенное увеличение частоты делецийного полиморфизма до 50-56 % было отмечено при прогрессировании заболевания до II--IV стадий. У пациентов с IV стадией заболевания определено влияние нулевой аллели GSTM1-nullна течение ПОУГ (%²=3,97; р=0,047), также нулевая аллель GSTM1 в два раза увеличивала вероятность развития заболевания (OR=2,01; 95 % ДИ=1,01--4,01) у больных 4-й группы по сравнению с контролем. Нулевая аллель гена GSTT1 в контрольной группе выявлена у 31 %, увеличение частоты аллели GSTT1-nullтакже было отмечено при II--IVстадиях ПОУГ: с 41 % до 54 %. Определены статистически значимые различия частот аллелей гена GSTT1 между контрольной группой и всеми больными ПОУГ (х²=4,43; р=0,03), между контрольной и 4-й группами (%²=7,64; р=0,01) и между 1-й и 4-й группами (%²=5,52; р=0,02). Для делецийного полиморфизма гена GSTT1 определена ассоциация с развитием ПОУГ (х²=4,43; р=0,03) при сравнении контрольной группы с данными всех больных ПОУГ (1-4-я группы). При стратификации по стадиям ПОУГ (то есть по группам больных) была определена ассоциация с развитием ПОУГ только для больных 4-й группы (%²=7,64; р=0,01) по сравнению с контрольной группой.

Выводы. В результате проведенного исследования установлена ассоциация нулевой аллели гена GSTT1 с ПОУГ (p=0,03). Наличие аллели GSTT1-nullдостоверно увеличивало риск развития ПОУГ (OR=1,75; ДИ=1,04--2,96) по сравнению с контрольной группой. Наличие нулевых аллелей (GSTM1-nullи GSTT1-null) делецийного полиморфизма гена GSTувеличивало риск развития IV стадии ПОУГ (OR=2,01; ДИ=1,01--4,01 и OR=2,66; ДИ=1,32--5,37 соответственно) по сравнению с контрольной группой, что указывало на влияние нулевых аллелей на скорость прогрессирования заболевания.

Ключевые слова: первичная открытоугольная глаукома, полиморфизм гена глутатион-Б-трансферазы(GSTM1 iGSTT1).

Association of deleted polymorphism of the glutathion-s-transferase gene with primary open-glass glaucoma

S. O. Rykov, A. V. Burdei

National Medical Academy of Postgraduate Education named after P. L. Shupyk

of the Ministry of Public Health of Ukraine

Kyiv, Ukraine

Aim: to determine the association of deletion polymorphisms of the GST gene (GSTM1 and GSTT1) with the development of primary open angle glaucoma (POAG) in patients from the Ukrainian population.

Materials and methods. 172 patients with POAG of stages I--IV were examined in the Kyiv City Clinical Oph- thalmological Hospital “Eye Microsurgery Center” -- the clinical base of the Department of Ophthalmology of the National Medical Academy of Postgraduate Education. Analysis of the deletion polymorphism of the GSTM1 and GSTT1 genes was carried out by real-time polymerase chain reaction using the unified test systems of TaqMan Mutation Detection Assays Life-Technology (USA). Statistical analysis of the obtained data was carried out using the MedStat package and the MedCalc v.15.1 statistical package (MedCalc Software bvba).

Results and discussion. The detection of “zero” alleles of the GSTM1 gene was noted in 39 % of patients in the control group, in patients with POAG, a significant increase in the frequency of deletion polymorphism up to 50--56 % was observed with the progression of the disease to stage II--IV. In patients with stage IV, the influence of the GSTM1- null allele on the course of POAG (x²=3.97, p=0.047) was determined, and the zero GSTM1 allele doubled the likelihood of the disease (OR=2.01; 95 % CI=1.01--4.01) in patients of the 4th group in comparison with the control. The “zero” allele of the GSTT1 gene in the control group was detected in 31 %, the increase in the GSTT1-null allele frequency was also noted in II-IV stages of the POAG: from 41 % to 54 %. The statistically significant differences in the frequencies of alleles of the GSTT1 gene between the control group and all patients with POAG (x²=4.43, p=0.03), between the control group and the 4th group (x²=7.64, p=0.01) and between the 1-st and 4-th groups (x²=5.52, p=0.02). For the deletion polymorphism of the GSTT1 gene, association with the development of POAG (x²=4.43, p=0.03) was determined when comparing the control group with the data of all patients with POAG (1-4 groups). When stratification by stages of POAG (i.e., by groups of patients), association with the development of POAG was determined only for patients of the 4th group (x²=7.64, p=0.01) in comparison with the control group.

Conclusions. As a result of the study, the association of the “zero” allele of the GSTT1 gene with POAG (p=0.03) was established. The presence of the allele GSTT1-null significantly increased the risk of developing POAG (OR=1.75, CI=1.04-2.96) compared with the control group. The presence of “null” alleles (GSTM1-null and GSTT1-null) of deletion polymorphism of the GST gene increased the risk of development of stage IV of POAG (OR=2.01; CI=1.01- 4.01 and OR=2.66; CI=1,32-5,37, respectively) compared with the control group, which indicated the effect of “zero” alleles on the rate of progression of the disease.

Key words:primary open-angle glaucoma, polymorphism of the glutathione-S-transferase gene (GSTM1 i GSTT1).

Первинна відкритокутова глаукома (ПВКГ) має широке поширення як в усьому світі (складає 74 % у загальній структурі глаукоми), так і в Україні (17,2 % у загальній структурі патології зору) [8, 11]. Основною проблемою є недостатній рівень своєчасної діагностики, а отже - й ефективного лікування початкових стадій глаукоми. ПВКГ призводить як до зниження гостроти зору, так і до розвитку повної сліпоти [1]. За даними ВООЗ, глаукома посідає друге місце серед захворювань, незворотнім наслідком яких є сліпота, та складає від 0,6 % до 33,0 %.

Довгий час панувала думка, що в патогенезі даного захворювання провідне місце займає підвищення внутрішньоочного тиску (ВОТ), але на сучасному етапі ПВКГ відносять до мультифакторіальних захворювань [4, 7]. До факторів ризику її розвитку відносять: гіпертонічну хворобу, паління, цукровий діабет, міопію, похилий вік, гіпотиреоз, дисциркуляторнуенцефалопатію [2, 4]. В патогенезі ПВКГ суттєву роль надають активації оксидативного стресу та глу- таматнійексайтотоксичності, під дією яких відбувається ушкодження гангліозних клітин сітківки, ендотелію, активація апоптозу та порушення реологічних властивостей крові і мікроциркуляції [2, 6].

Протягом останніх років зростає доказова база участі спадкових чинників, і хоча ПВКГ не успадковується за законом Менделя, проте ризик її розвитку суттєво збільшується у нащадків хворих на ПВКГ [3]. Визначено зв'язок 25 генів з розвитком глаукоматозногопроцесу [3]. Особливу увагу привертають гени, які стосуються регуляції процесів елімінації токсичних речовин та захисту від окиснювального ушкодження. До числа таких генів відносяться гени-регулятори синтезу глутатіон^-трансферази(GST). Родина цих ферментів налічує вісім класів: Alpha (GSTA), Mu (GSTM), Pi (GSTP), ThetaGSTT), Kappa (GSTK), Zeta (GSTZ), Omega (GSTO) і Sigma (GSTS) [13]. Ферменти GST каталізують кон'югацію відновленого глутатіону, забезпечують захист організму від токсичних речовин, зниження рівня ендогенного окисного стресу та знешкоджують продукти окиснення ліпідів і нуклеїнових кислот [15]. Визначено, що ферментативна активність білків-транскрипторів та безпосередньо GST залежить від ділеційного поліморфізму генів GSTM1 і GSTT1, які представляють собою регулятори ферментів біотрансформації другої фази ксенобіотиків [10].

Мета дослідження

Визначення асоціації ділецій- них поліморфізмів гена GST(GSTM1 і GSTT1) з розвитком ПВКГ у хворих з української популяції.

Матеріали та методи

В дослідженні взяли участь 172 хворих з ПВКГ I-IV стадій і різним рівнем ВОТ, що обстежувались у Київській міській клінічній офтальмологічній лікарні «Центр мікрохірургії ока» - клінічній базі кафедри офтальмології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика. Використовували класифікацію первинної глаукоми А. П. Нестероваі А. Я. Бу-ніна (1976 р.) і класифікацію периметричних змін за стадіями глаукоми [4]. При первинному обстеженні хворі були розподілені на чотири групи: 1-а група - пацієнти з початковою стадією ПВКГ, 2-а група - з розвинутою ПВКГ, 3-а група - з подальшим прогресуванням та звуженням полів зору, 4-а група - термінальна, з розвитком сліпоти.

Дослідження проводили з дотриманням основних положень Конвенції Ради Європи про права людини та біомедицину, Хельсінкської декларації Всесвітньої медичної асоціації про етичні принципи проведення наукових медичних досліджень за участю людини (1975, з подальшими доповненнями, включаючи версію 1983 р.) та Наказу МОЗ України № 690 від 23.09.2009 р. Всі пацієнти були ознайомлені з метою та завданнями дослідження. Контрольну групу склали 98 здорових добровольців, що не мали в анамнезі захворювання «глаукома».

Для проведення молекулярно-генетичних досліджень відбирали зразки венозної крові. Аналіз деле- ційного поліморфізму генів GSTM1 і GSTT1 здійснювали методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) у реальному часі з використанням уніфікованих тест-систем TaqManMutationDetectionAssaysLife- Technology(США) в автоматичному ампліфікаторіGeneAmp® PCRSystem 7500 (AppliedBiosystems, США). Статистичний аналіз отриманих даних проводили з використанням пакета MedStatі статистичного пакета MedCalcv.15.1 (MedCalcSoftwarebvba). За величиною відношення шансів (OR) визначали асоціацію алелей чи генотипів зі схильністю до глаукоми [5]. У всіх випадках рівень статистичної значущості приймали за 95 % (р<0,05).

Результати та їх обговорення

Алельний поліморфізм генів GSTM1 та GSTT1 у контрольній групі та у хворих на ПВКГ був представлений варіантами: гомозигота 0/0 (нульові алелі), яка повністю позбавляє фермент його активності, та гетерозигота +/0. Вони характеризуються зниженою ферментативною активністю (так звані «повільні кон 'югатори» [9]) та гомозиготи +/+, які мають нормальну глутатіонтрансфераз- ну активність (синтезується функціонально активний фермент). Отже, наявність нульові алелі обумовлює зниження активності ферменту та, відповідно, недостатність системи детоксикації організму [10].

Розподіл алелей гена GSTM1 у контрольній групі та у хворих різних груп наведено в табл. 1.

Виявлення нульових алелей гена GSTM1 було відзначено у 39 % пацієнтів у контрольній групі. У хворих на ПВКГ суттєве збільшення частоти делецій- ного поліморфізму до 50-56 % було відзначено при прогресуванні захворювання на II-IVстадіях.

Гени-регулятори ферментів другої фази біотранс- формації ксенобіотиків забезпечують захист організму від ендогенного окисного стресу, екзогенних токсинів та знешкоджують продукти окиснення ліпідів і нуклеїнових кислот [15]. Недостатність систем антиоксидантного захисту в тканинах ока, насамперед - відновленого глутатіону, призводить до інтенсифікації окисного стресу з подальшим розвитком нейродегене- рації та апоптозугангліозних клітин сітківки [6].

Нашими дослідженнями (табл. 2) визначено вплив нульової алелі GSTM1-nullна перебіг ПВКГ (Х=3,97; р=0,047), що було відзначено у пацієнтів з IV стадією захворювання у порівнянні з контрольною групою. На наш погляд, це могло бути свідченням потенціювання прогресії захворювання у носіїв нульової алелі GSTM1-null.

Визначення величини відношення шансів (ОЯ), яке характеризує силу асоціації з ПВКГ (табл. 3), показало, що нульова алель С8ТМ1 у два рази збільшувала ймовірність розвитку захворювання (ОЯ=2,01; 95 % ВІ=1,01-4,01) у хворих 4-ї групи у порівнянні з контролем.

Нульова алель гена С8ТТ1 у контрольній групі виявлена у 31 %, збільшення частоти алелі С8ТТ1-пи11 також було відзначено при ІІ-ІУ стадії ПВКГ з 41 % до 54 % (табл. 4).

Розрахунок частот алелей гена GSTT1 у контрольній та дослідних групах наведено в табл. 5, де визначено статистично значимі відмінності між контрольною групою та всіма хворими на ПВКГ (х²=4,43; р=0,03), між контрольною та 4-ю групами (х²=7,64; р=0,01) та між 1-ю та 4-ю групами (х²=5,52; р=0,02).

Встановлені в нашому дослідженні частоти нульових алелейGSTM1-null(0,39) збігаються, а GSTT1-null(0,31) дещо перевищують частоти в європейській популяції за даними проекту 1000 Genomes

Таблиця 3

Статистична значущість відмінностей розподілу частот алелей гена С8ТМ1 між контрольною і 4-ю групами та ступінь їх асоціації з ПВКГ

Примітки:

X² - критерій х²-квадрат за Pearson;

р_(х2) - значущість відмінностей (при значенні менше 0,05 - відмінності значущі); OR- відношення шансів;

±95 % ВІ - ±95 % вірогідний інтервал для величини OR

Примітки:

X² - критерій х²-квадрат за Pearson; df- число ступенів свободи;

р_(х2) - статистична значущість відмінностей (при значенні менше 0,05 відмінності значущі)

Таблиця 4

Розподіл частоти алелей гена GSTX1 між групами

Таблиця 5

Статистична значущість відмінностей розподілу частот алелей С8ТТ1 між групами «випадок-контроль»

Примітки:

X² - критерій х²-квадрат за Pearson; df- число ступенів свободи;

р₍₂₂₎ - статистична значущість відмінностей (при значенні менше 0,05 відмінності значущі)

Таблиця 6

Статистична значущість відмінностей розподілу частот алелей гена С8ТТ1 між контрольною групою і хворими на ПГКВ та ступінь їхньої асоціації з ПВКГ

Примітки:

X² - критерій х²-квадрат за Pearson;

р₍₂₂₎ - значущість відмінностей (при значенні менше 0,05 відмінності значущі); OR- відношення шансів;

±95 % ВІ - ±95 % вірогідний інтервал для величини OR

Таблиця 7

Статистична значущість відмінностей розподілу частот алелей гена С8ТТ1 між контрольною групою і хворими 4-ї групи та ступінь їхньої асоціації з ПВКГ

Примітки:

X² - критерій х²-квадрат за Pearson;

р₍₂₂₎ - значущість відмінностей (при значенні менше 0,05 відмінності значущі); OR- відношення шансів;

±95 % ВІ - ±95 % вірогідний інтервал для величини OR

Project Phase 3 (http://www.intemationalgenome.org/ home).Частота нульової алелі гена GSTM1 варіює від от 40 % до 60 % у залежності від популяції та етнічної групи. У європейців делеційний поліморфізм GSTT1 зустрічається у 20 % населення [13].

Для делеційного поліморфізму гена GSTT1 (табл. 6) визначено асоціацію з розвитком ПВКГ (х²=4,43; р=0,03) при порівнянні контрольної групи з даними всіх хворих на ПВКГ (1-а-4-а групи).

При стратифікації за стадіями ПВКГ (тобто по групах хворих) було визначено асоціацію з розвитком ПВКГ (табл. 7) тільки у хворих 4-ї групи (%²=7,64; р=0,01) у порівнянні з контрольною групою.

Дані досліджень, які були проведені в різних етнічних групах, свідчили, що делеційніполіморфізмиGSTM1 і GSTT1 можуть як підвищувати, так і знижувати ризик розвитку ПВКГ або не підтверджують жодної асоціації із захворюванням [14, 15]. Отримані в нашому дослідженні дані вказували на наявність негативного зв'язку делеційнихполіморфізмів генів GSTT1 та GSTM1 з розвитком ПВКГ. Імовірно, накопичення в тканинах ока токсичних метаболітів внаслідок зниження глутатіонтрансферазної активності сприяє ушкодженню тканин та призводить до поглиблення порушення дренажних шляхів водянистої вологи ока.

Висновки

1. У результаті проведеного дослідження встановлено асоціацію нульової алелі гена GSTT1 з ПВКГ (p=0,03). Наявність алелі GSTT1-nullвірогідно збільшувала ризик розвитку ПВКГ (OR=1,75; ВІ=1,04- 2,96) у порівнянні з контрольною групою.

2. Наявність нульових алелей(GSTM1-nullта GSTT1-null) делеційного поліморфізму гена GSTвірогідно збільшувала ризик розвитку IV стадії ПВКГ (OR=2,01; ВІ= 1,01--4,01 та OR=2,66; ВІ=1,32-5,37, відповідно) у порівнянні з контрольною групою, що вказувало на вплив нульових алелей на швидку прогресію захворювання.

Література

1. Авдеев Р. В. Модель первичной открытоугольной глаукомы: манифестирование и исходы / Р В. Авдеев, А. С. Александров, Н. А Бакунина [и др.] // Клиническая медицина. - 2014. - № 12. - С. 64-72.

2. Еричев В. П. О патогенезе первичной открытоугольной глаукомы / В. П. Еричев, Е. А. Егоров // Вестник офтальмологии. - 2014. - № 6. - С. 98-104.

3. КириленкоМ. Ю. Генетические исследования первичной открытоугольной глаукомы / М. Ю. Кириленко, М. И. Чурносов // Вестник ТГУ - 2014. - Т. 19, № 4. - С. 1140-1142.

4. Нестеров А. П. Глаукома / А. П. Нестеров. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. - 360 с.

5. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA/ О. Ю. Реброва. - М.: Медиа Сфера, 2002. - 312 с.

6. Сердюк В. М.Клініко-експериментальне обґрунтування нейропротекції в комплексі лікування хворих на первинну відкритокутову глаукому: дис. ... д-ра мед. н. 14.01.18 «Офтальмологія» / В. М. Сердюк - Донецьк, 2014. - 314 с.

7. Тикунова Е. В. Молекулярные основы этиопатоге-неза первичной открытоугольной глаукомы / Е. В. Тикунова // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. - 2013. - Выпуск 22, № 11 (154).

- С. 161-165.

8. Шепелюк Г. Г.Індивідуальний підхід у підборі місцевих гіпотензивних засобів для лікування первинної відкритокутової глаукоми / Г. Г. Шепелюк, Г. С. Шепелюк // Вісник ВДНЗУ «Українська медична стоматологічна академія». - 2010. - T. 10, № 2. - С. 121-123.

9. Hayes K. R. Expression quantitative trait loci mapping identifies new genetic models of glutathione S-transferase variation. / K. R. Hayes, B. M. Young, M. T. Pletcher// Drug MetabDispos. - 2009. - Vol. 37. - P. 1269-1276.

10. Josephy P. D. Genetic variations in human glutathione transferase enzymes: significance for pharmacology and toxicology / P. D. Josephy// Hum. Genomics Proteomics. - 2010. - e 876940.

11. Kapetanakis V. V. Global variations and time trends in the prevalence of primary open angle glaucoma (POAG): a systematic review and meta-analysis // V. V. Kapetanakis, M. P. Y. Chan, P. J. Foster [et al.] // Br. J. Ophthalmol. -2016. - Vol. 100. - P. 86-93.

12. Rocha A. V. Is the GSTM1-null polymorphism a risk factor in primary open angle glaucoma? / A. V. Rocha, T. Talbot, T. Magalhaes da Silva [et al.] // Mol. Vis. - 2011. - Vol. 17. - P. 1679-1686.

13. Senthilkumar P GST M1-T1 null Allele Frequency Patterns in Geographically Assorted Human Populations: A Phylogenetic Approach / P. Senthilkumar, R. Thirumurugan, A. Jayachitra [et al.] // PLoS One.

- 2015. - № 10. -e 0118660.

14. Yildirim O. May glutathione S-transferase M1 positive genotype afford protection against primary open-angle glaucoma? / O. Yildirim, N. A. Ates, L. Tamer [et al.] // Graefes Arch. Clin, Exp. Ophthalmol. - 2005. - Vol. 243. - P. 327-333.

15. Yu Y. Association of Glutathione S transferases Polymorphisms with Glaucoma: A Meta-Analysis / Y. Yu, Y. Weng, J. Guo [et al.] // PloS One. - 2013. - Vol. 8 (1). - e 54037.

Размещено на Allbest.ru