Прогнозування вікової макулярної дегенерації на підставі визначення функціональної активності рецепторів тромбоцитів
Розробка математичних моделей прогресування вікової молекулярної дегенерації. Вивчення рецепторного апарату тромбоцитів. Аналіз зв'язку стадії вікової молекулярної дегенерації із значенням показників окремих агоністів. Прогнозування стадії хвороби.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | статья |
| Язык | украинский |
| Дата добавления | 12.02.2021 |
| Размер файла | 212,9 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України
Київська міська клінічна офтальмологічна лікарня «Центр мікрохірургії ока»
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України
Медичний центр «Лазер Плюс»
Прогнозування вікової макулярної дегенерації на підставі визначення функціональної активності рецепторів тромбоцитів
Могілевський С.Ю., Ковальчук Х.В., Зябліцев С.В.
м. Київ, м. Львів
Резюме
Актуальність. Вікова макулярна дегенерація (ВМД) залишається однією з актуальних медико-соціальних проблем з огляду на її поширеність, зниження зорових функцій і, як наслідок, слабозорість та сліпоту. На підставі аналізу сучасної літератури можна зробити висновок, що встановлення нових прогностичних чинників розвитку ВМД є дуже актуальним завданням. Мета: дослідити можливості прогнозування прогресування вікової макулярної дегенерації на підставі визначення функціональної активності рецепторів тромбоцитів (Тц). Матеріали та методи. Проведено проспективне дослідження 146хворих (242 ока) із ВМД. Офтальмологічне обстеження проводилось до початку лікування і включало дослідження гостроти зору, тонометрію, гоніоскопію, біомікроскопію, офтальмоскопію, оптичну когерентну томографію. Для вивчення функціональної активності рецепторів Тц використовували: АТФ, АДФ, аденозин, фактор активації Тц (ФАТ), адреналін та ізадрин. Оцінку агрегації Тц проводили турбидиметричним методом на аналізаторі Chrono-Log (США). Для аналізу зв'язку стадії ВМД із значенням показників окремих агоністів було використано методи парного кореляційного аналізу та побудови моделей багатофакторної лінійної регресії. Результати. Проаналізовано 9 факторних ознак і виявлено 5 значимих факторів ризику, тісно пов'язаних зі стадією ВМД: активність пуринових Р2Х-, А2А-рецепторів, ФАТ-рецепторів, а також а2і в2-адренорецепторів. Точність прогнозу стадії в моделі становить 85,6 %. Висновки. Функціональна активність Р2Х-, А2Аі ФАТ-рецепторів, а-і в2-адренорецепторів Тц є незалежним фактором ризику, асоційованим з високою ймовірністю прогресування ВМД. Розроблена п'ятифакторна лінійна модель зв'язку стадії ВМД з показниками функціональної активності Р2Х-, А2Аі ФАТ-рецепторів, а-ів2-адренорецепторів має високу точність прогнозу (85,6 %).
Ключові слова: вікова макулярна дегенерація; рецептори тромбоцитів; моделі прогнозування прогресування ВМД
Аннотация
Могилевский СЮ., КовальчукК.В., Зяблицев С.В.
Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика МЗ Украины, г. Киев, Украина
Киевская городская клиническая офтальмологическая больница «Центр микрохирургии глаза», г. Киев, Украина
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца МЗ Украины, г. Киев, Украина
Медицинский центр «Лазер Плюс», г. Львов, Украина
Прогнозирование возрастной макулярной дегенерации на основании определения функциональной активности рецепторов тромбоцитов
Актуальность. Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) остается одной из актуальных медико-социальных проблем, учитывая ее распространенность, снижение зрительных функций и, как следствие, слабовидение и слепоту. На основании анализа современной литературы можно сделать вывод, что установление новых прогностических факторов развития ВМД является очень актуальной задачей. Цель: исследовать возможности прогнозирования прогрессирования возрастной макулярной дегенерации на основании определения функциональной активности рецепторов тромбоцитов (Тц). Материалы и методы. Проведено проспективное исследование 146 больных (242 глаза) с ВМД. Офтальмологическое обследование проводилось до начала лечения и включало исследование остроты зрения, тонометрию, гониоскопию, биомикроскопию, офтальмоскопию, оптическую когерентную томографию. Для изучения функциональной активности рецепторов Тц использовали АТФ, АДФ, аденозин, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), адреналин и изадрин. Оценку агрегации Тц (АТц) проводили турбидиметрическим методом на анализаторе СЬюто-Ьс® (США). Для анализа связи стадии ВМД со значениями показателей отдельных агонистов были использованы методы парного корреляционного анализа и построения моделей многофакторной линейной регрессии. Результаты. Проанализированы 9 факторных признаков и выявлено 5 значимых факторов риска, тесно связанных со стадией ВМД: активность пуриновых Р2Х-, А2А-рецепторов, ФАТ-рецепторов, а также а2и Р2-адренорецепторов. Точность прогноза стадии ВМД в разработанной модели составляет 85,6 %. Выводы. Функциональная активность Р2Х-, А2Аи ФАТ-рецепторов, а2и Р2-адренорецепторов Тц является независимым фактором риска, ассоциированным с высокой вероятностью прогрессирования ВМД. Разработанная пятифакторная линейная модель связи стадии ВМД с показателями функциональной активности Р2Х-, А2Аи ФАТ-рецепторов, а2и Р2-адренорецепторов имеет высокую точность прогноза (85,6 %).
Ключевые слова: возрастная макулярная дегенерация; рецепторы тромбоцитов; модели прогнозирования прогрессирования ВМД
Annotation
S.Yu. Mogilevskyy, Kh.V. Kovalchuk, S.V. Ziablitsev
Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of Ukraine, Kyiv, Ukraine
Kyiv City Clinical Ophthalmological Hospital «Eye Microsurgery Centre», Kyiv, Ukraine
Bogomolets National Medical University of the Ministry of Health of Ukraine, Kyiv, Ukraine
Medical center "LAZER Plus", Lviv, Ukraine
Prediction of age-related macular degeneration based on the definition of platelet receptors functional activity
Background. Prognosis of the course and complications of the age-related macular degeneration (AMD) is one of the most urgent issues of ophthalmology. Over recent years the researches have focused on identifying such predictive factors. The purpose of the research was to investigate the possibilities of predicting the progression of age-related macular degeneration based on the determination of the functional activity of platelet receptors. Materials and methods. A prospective study of 146 patients (242 eyes) with AMD was conducted. Ophthalmologic examination was carried out before the start of treatment and included visual acuity, tonometry, gonioscopy, biomicroscopy, ophthalmoscopy, optical coherent tomography. ATP, ADP, adenosine, platelet-activating factor (PAF), adrenaline and izadrin were used for studying the functional activity of platelet receptors. The platelet aggregation was assessed by turbidimetric method on the analyzer Chrono-Log (USA). To assess the association of the stage of AMD with the value of the aggregation index of platelet-induced agonists, the methods of paired correlation analysis and the construction of multifactorial linear regression models were used. Results. Nine factors were analyzed and 5 significant risk factors strongly associated with the AMD stage were identified: the activity of purine P2X-, A2A-receptors, FAT-receptors, as well as a2and P2-adrenoreceptors. The prediction accuracy of the AMD stage in the developed model is 85.6 %. Conclusions. Identifying the individuals at high risk of AMD progression at an earlier stage of the disease using models can improve the effectiveness of prophylactic and therapeutic methods.
Keywords: age-related macular degeneration; platelet receptors; predicitve models for AMD progression
Вступ
Вікова макулярна дегенерація (ВМД) залишається однією з актуальних медико-соціальних проблем з огляду на її поширеність, зниження зорових функцій і, як наслідок, слабозорість та сліпоту [1]. На підставі аналізу сучасної літератури можна зробити висновок, що встановлення нових прогностичних чинників розвитку ВМД є дуже актуальним завданням [2, 3]. Наступним кроком є розробка математичних моделей прогресування ВМД на підставі визначення демографічних і екологічних предикторів, офтальмологічних, зокрема макулярних, і генетичних показників [4, 5]. Перспективним вважається дослідження особливостей метаболізму клітин та виявлення біологічно активних речовин, які регулюють розвиток патологічного процесу у структурах ока [6, 7].
У цьому контексті вивчення рецепторного апарату тромбоцитів (Тц) уявляється перспективним, оскільки дозволяє аналізувати: а) функціональну активність Тц і своєчасно виявляти їх проагрегантний стан, наслідком чого є порушення мікроциркуляції і, відповідно, трофіки тканин сітківки; б) провідні патогенетичні чинники ВМД (фактори ризику), що впливають на перебіг захворювання і визначають розвиток ускладнень; в) можливість впливу Тц, які секретують біологічно активні речовини: аденозинтрифосфат (АТФ), аденозиндифосфат (АДФ), аденозин, іони кальцію, васкулоендотеліальний фактор (VEGF) на клітини сітківки з відповідними рецепторами, особливо при зростанні проникності гематоретинального бар'єра [8--10].
Щодо прогнозування ризику прогресування ВМД можливості цього методологічного підходу використані не повною мірою. Зокрема, немає даних стосовно активності рецепторів Тц та їх взаємодії при прогресуванні ВМД. Не з'ясовано, функціональний стан яких рецепторів відображує зміни сітківки ока при початкових проявах ВМД та при розвитку ексудативної форми захворювання.
Мета: дослідити можливості прогнозування прогресування вікової макулярної дегенерації на підставі визначення функціональної активності рецепторів тромбоцитів.
Матеріали та методи
Дослідження мало проспективний характер і включало 146 хворих (242 ока), у яких за результатами офтальмологічного обстеження та згідно з класифікацією AREDS [11] відзначалися: відсутність виявлення ВМД (1-ша категорія за AREDS) ! 35 хворих (48 очей); рання стадія ВМД (2-га категорія) | 36 хворих (68 очей); проміжна стадія (3-тя категорія) | 38 хворих (59 очей) і пізня стадія (4-та категорія) | 37 хворих (67 очей). Офтальмологічне обстеження включало збір анамнезу, візометрію за допомогою комп'ютеризованого фороптера Refractor RT-5100, Nidek (Японія) та проектора оптичних знаків CP-770, Nidek (Японія), тонометрію на пневмотонометрі FT-1000, Tomey (Японія), кераторефрактометрію на авторефрактометрі RT-7000, Tomey (Японія), біомікроскопію на щілинній лампі Topcon IS-600 (Японія), офтальмоскопію за допомогою лінзи Digital Wide Field, Volk Optical (США), фотографування очного дна на фундус-камері Visucam 524, Carl Zeiss (Німеччина) та оптичну когерентну томографію на оптичному когерентному томографі REVO NX, Optopol (Польща). Флюоресцентну ангіографію виконували за показаннями у разі підозри на приховану неоваскуляризацію.
Тромбоцити виділяли шляхом центрифугування цитратної периферичної крові пацієнтів і використовували для оцінки функціональної активності рецепторів. У дослідженні застосовували агоністи рецепторів, залучені в патогенез ВМД, зокрема: АТФ, АДФ і аденозин (відповідно, ліганди пуринових Р2Х-, P2Y-, та А2А-рецепторів); фактор активації тромбоцитів (ФАТ), адреналін та ізадрин (відповідно, ліганди а2і Я2-aдренорецепторів). Активність аденозинових А2Арецепторів і Р2-адренорецепторів досліджували при сумісній інкубації АДФ з аденозином або АДФ з ізадрином і розраховували як різницю агрегації Тц (АТц), індукованої АДФ, і остаточної АТц, зареєстрованої при спільній інкубації АДФ з аденозином або АДФ з ізадрином. Агоністи (Sigma, США) використовували в ефективній концентрації (ЕС50), що не викликала у 10 здорових волонтерів змін на очному дні (контрольна група), АТц на рівні 50 ± 5 %. Оцінку АТц проводили турбидиметричним методом на аналізаторі Chrono-Log (США). В усіх обстежених отримано інформовану згоду на участь у дослідженні.
Для аналізу зв'язку стадії ВМД із значенням показників окремих агоністів було використано методи парного кореляційного аналізу (розраховувався показник рангової кореляції Спірмена) та побудови моделей багатофакторної лінійної регресії (узагальнені регресійні моделі). Адекватність моделі оцінювали за скоригованим показником детермінації (R2adjusted). Для оцінки ступеня впливу кожної з факторних ознак у багатофакторній моделі були розраховані частинні коефіцієнти кореляції (r ). Статистичний аналіз проводився з використанням пакета EZRv.1.35 (Saitama Medical Center, Jichi Medical University, Saitama, Японія), що являє собою графічний інтерфейс до R (The R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Австрія).
Результати та обговорення
При проведенні аналізу було виявлено зв'язок кожної стадії ВМД із значенням показників функціональної активності рецепторів тромбоцитів. Виявлено сильний позитивний кореляційний зв'язок показників АТц, індукованої АТФ та аденозином, зі стадією ВМД (р = 0,9 та р = 0,878 відповідно; p < 0,05). Середньої сили позитивний зв'язок встановлено між стадією та активністю P2Yі ФАТ-рецепторів, а також тривалістю захворювання (r = 0,664 i r = 0,516 відповідно; р < 0,05).
Несподіваним результатом можна вважати залежність стадії захворювання від стану Р2Х-рецепторів Тц, а не P2Yі ФАТ-рецепторів. Останні вважаються ключовими регуляторами зростання проагрегантного стану Тц, а отже наявність помірного чи слабкого зв'язку стадії з АТц, індукованою АДФ і ФАТ, свідчить: а) про ризик порушення мікроциркуляції ока; б) наявність особливостей взаємодії рецепторів при кожній стадії ВМД. За цих умов логічно, що аденозин, який забезпечує не тільки антиагрегантну, але й протизапальну дію, є ключовим фактором прогресування ВМД. Тривалість захворювання позитивно корелює зі стадією ВМД (тобто детермінує прогресування ВМД) та функціональним станом досліджених рецепторів: пуринових (Р2Х-, P2Yі А2А-), ФАТі а2-адренорецепторів (табл. 1). Якщо порівняти силу кореляційного зв'язку Р2Хрецепторів, то вона зменшувалася в такому порядку: активність А2А-рецепторів > Р2Y-рецепторів > ФАТрецепторів і а2-адренорецепторів. Отже, реактивність Р2Х-рецепторів сильно модулюється локальними паракринними механізмами за участю аденозинової системи (гальмується) і АДФ (підсилюється).
Стимуляція Р2У-рецепторів може підсилюватися Р2Х-рецепторами, ФАТ-рецепторами і а2-адренорецепторами та обмежуватися А2А-рецептором і Р2-адренорецептором. Отже, секреція БАР з активованих Тц, запалення й активація САС можуть потенціювати ефект стимуляції Р2У-рецепторів, а система «цАМФ -- протеїнкіназа А» знижує відтворений ефект АДФ. Стимуляція Р2У-рецепторів виявляє середньої сили зв'язок із стадією та слабку кореляцію з давністю ВМД.
Отже, запалення (яке опосередковано секрецією лейкоцитами ФАТ) і позаклітинний метаболізм пуринів (АТФ, АДФ, АМФ, аденозину) при розвитку гіпоксії та/або ішемії тканин можуть більшою мірою впливати на реактивність Р2У-рецепторів, ніж катехоламіни.
Стимуляція ФАТ-рецепторів (зокрема на Тц) помірно залежить від функціонального стану Р2У-рецептора, слабкою мірою -- від активності Р2Хі А2А-рецепторів та в незначному ступені -- від ізадрину. Отже, вплив медіатора запалення (ФАТ) може суттєво зростати за умов гіперреактивності Р2У-рецептора. Метаболізім пуринів і рівень катехоламінів суттєво не впливають на розвиток запалення при ВМД.
Кореляційний аналіз також свідчить, що результат активації а2-адренорецептора слабкою мірою залежить від активації Р2Х-рецептора, аденозинового А2Арецептора та незначною мірою -- від АДФ. В основі встановлених взаємовідносин рецепторів лежать механізми, що забезпечують модуляцію рівня внутрішньоклітинного Са2 - .
Активація аденозинових А2А-рецепторів вважається канонічним механізмом обмеження тромбогенезу і запалення. В дослідженні встановлено зв'язок високої сили між станом А2А-рецепторів і Р2Х-рецепторів, помірної сили -- з Р2У-рецептором, слабкої сили -- з ФАТ-рецептором і а2-адренорецептором. Отже, вплив А2А-рецепторів на активацію інших рецепторів може бути такий: активність Р2Х-рецептора > активність Р2У-рецептора > активність ФАТ-рецептора = а2адренорецептора. Поданий ланцюг взаємодіючих рецепторів об'єднує одна мета -- підвищення рівня внутрішньоклітинного Са2 - . У цьому контексті зростання активності А2А-рецепторів утворення цАМФ і активація протеїнкінази А може трактуватися як компенсаторний механізм у патогенезі ВМД. Стимуляція катехоламінами Р2-адренорецепторів незначною мірою може модулювати лише активність Р2У-рецептора і ФАТ-рецептора.
Наведена складність взаємодії досліджених рецепторів при прогресуванні ВМД диктує необхідність моделювання цього процесу, що дозволило б прогнозувати стадії захворювання.
Таблиця 1
Кореляційна матриця досліджених показників у пацієнтів із ВМД (до аналізу включено пацієнтів із 1-4-ю стадіями захворювання)
|
Змінні |
Стадія |
Давність ВМД |
Р2Х^ |
P2Y-R |
A2A-R |
ФАТ-R |
ос < і см о |
Я2-AR |
|
|
Стадія ВМД |
- |
0,508 |
0,9 |
0,664 |
0,878 |
0,516 |
0,375 |
- |
|
|
Давність ВМД |
0,508 |
- |
0,443 |
0,335 |
0,443 |
0,247 |
0,239 |
- |
|
|
Р2Х^ |
0,9 |
0,443 |
- |
0,582 |
0,803 |
0,453 |
0,352 |
- |
|
|
P2Y-R |
0,664 |
0,335 |
0,582 |
- |
0,563 |
0,608 |
0,184 |
-0,181 |
|
|
А2А^ |
0,878 |
0,443 |
0,803 |
0,563 |
- |
0,392 |
0,343 |
- |
|
|
ФАТ^ |
0,516 |
0,247 |
0,453 |
0,608 |
0,392 |
- |
- |
-0,171 |
|
|
a2-AR |
0,375 |
0,239 |
0,352 |
0,184 |
0,343 |
- |
- |
- |
|
|
Р2^ |
- |
- |
- |
-0,181 |
- |
-0,171 |
- |
- |
Примітки: до аналізу включено пацієнтів із 1-4-ю стадіями захворювання; наведено значення показників рангової кореляції Спірмена, що мають статистично значиму відмінність від 0 (р < 0,05); Р2Х^ і P2Y-R -- пуринові рецептори; А2А^ -- аденозинові рецептори; ФАТ^ -- рецептори до фактора активації тромбоцитів; a2-AR і P2-AR -- адренорецептори. Позитивна кореляція між ефектами аденозину і АДФ, а також ізадрину і АДФ відображає наявність антиагрегантного ефекту; у всіх інших випадках негативна кореляція між ефектами аденозину/ізадрину та інших лігандів відображає проагрегантний ефект
Таблиця 2
Коефіцієнти двофакторної лінійної моделі прогнозування стадії ВМД
|
Змінна |
Коефіцієнт моделі, Ь ± m |
Рівень значимості відмінності коефіцієнта від 0, p |
Показник частинної кореляції, гчаст. |
|
|
Активність Р2Х-рецепторів |
0,063 ± 0,005 |
< 0,001 |
0,744 |
|
|
Активність А2А-рецепторів |
0,031 ± 0,003 |
< 0,001 |
0,658 |
Примітка: частинний коефіцієнт кореляції гчаст є коефіцієнтом кореляції між залежною Y та незалежною Х.: змінними після коригування за іншими незалежними змінними
На першому етапі регресійного аналізу на двофакторних ознаках АТц, індукованої АТФ та аденозином (які були сильно пов'язані зі стадією ВМД), побудована лінійна модель регресії оцінки стадії цього захворювання (табл. 2).
Двофакторна модель виявилась адекватною, оскільки скорегований коефіцієнт детермінації R2aj. = 0,87 (значення критерію Фішера F = 158,0 при p < 0,001) свідчив про сильний зв'язок активності Р2Хі А2Арецепторів зі стадією ВМД.
Сам по собі факт побудови моделі прогнозування стадії ВМД на підставі значень активності двох показників є важливим з практичної точки зору, оскільки мінімізує час і фінансування, необхідні для проведення дослідження. Однак з теоретичної точки зору виникає питання: за наявності виявлених складних взаємин між функціонуючими рецепторами чи не збільшиться точність прогнозу, якщо залучити до аналізу інші досліджені фактори? віковий молекулярний дегенерація тромбоцит
Для виділення набору ознак, сильно пов'язаних зі стадією ВМД (Y) в рамках множинної лінійної моделі регресії, було проаналізовано 9 факторних ознак: вік, тривалість захворювання, стать та значення АТц, індукованої АТФ, АДФ, аденозином, ФАТ, адреналіном та ізадрином. Для відбору значимих ознак використано метод покрокового відкидання/додавання (Stepwise, при критичному порозі виключення ознаки -- p1 > 0,1 і критичному порозі включення -- р2 < 0,05).
В результаті аналізу було виявлено п'ять значимих ознак: активність пуринових Р2Х-, А2А-рецепторів, ФАТ-рецепторів, а також а2і Р2-адренорецепторів. Лінійна модель, побудована на виділених ознаках, є адекватною, оскільки скорегований коефіцієнт детермінації R2aj сягає 0,90 (значення критерію Фішера (F) = 260,6 при р < 0,001). Отже, в рамках даної моделі підтверджено сильний зв'язок активності цих рецепторів зі стадією ВМД (табл. 3).
Таблиця 3
Коефіцієнти п'ятифакторної лінійної моделі прогнозування стадії ВМД
|
Змінна |
Коефіцієнт моделі, b ± m |
Рівень значимості відмінності коефіцієнта від 0, p |
Показник частинної кореляції, гчаст. |
|
|
Активність Р2Х-рецептора |
0,053 ± 0,005 |
< 0,001 |
0,690 |
|
|
Активність А2А-рецептора |
0,030 ± 0,003 |
< 0,001 |
0,675 |
|
|
Активність ФАТ-рецептора |
0,016 ± 0,004 |
< 0,001 |
0,301 |
|
|
Активність а2-адренорецептора |
0,019 ± 0,004 |
< 0,001 |
0,384 |
|
|
Активність р2-адренорецептора |
-0,013 ± 0,004 |
0,002 |
-0,257 |
Примітка: частинний коефіцієнт кореляції (гчаст) є коефіцієнтом кореляції між залежною Y та незалежною Х%і змінними після коригування за іншими незалежними змінними
Таблиця 4
Точність прогнозування стадії ВМД за значенням показника Y, розрахованого у п'ятифакторній лінійній моделі
|
Стадія ВМД |
Кількість пацієнтів |
Діапазон показника Y |
Точність прогнозу, % |
|
|
1-ша |
35 |
Y < 1,5 |
88,6 |
|
|
2-га |
36 |
1,5 < Y < 2,5 |
77,8 |
|
|
3-тя |
38 |
2,5 < Y < 3,3 |
76,3 |
|
|
4-та |
37 |
Y > і |
100,0 |
|
|
Усього |
146 |
- |
85,6 |
Слід зазначити, що у багатофакторній лінійній моделі, як і при парній кореляції, виявлено виражений позитивний зв'язок функціональної активності Р2Хта А2А-рецепторів із стадією ВМД (відповідно, гчаст = 0,69 та гчаст = 0,675 при р < 0,05). Водночас, при урахуванні впливу інших факторних ознак, виявлено позитивний кореляційний зв'язок стадії ВМД з активністю ФАТ-рецепторів і а2-адренорецепторів, та негативний зв'язок з активністю Р2-адренорецепторів (гчаст = --0,257; р < 0,05), чого не було виявлено при проведенні парного кореляційного аналізу.
Наведені дані свідчать, що, з одного боку, активність пуринових рецепторів дійсно визначає прогресування захворювання; а з другого -- на розвиток кожної стадії впливають запалення і гіперкатехолемія (оскільки ФАТ-рецептори, а2і Р2-адренорецептори модулюють активність Р2Хі А2А-рецепторів).
На перший погляд, несподіваним може здатися відсутність у моделі прогресування ВМД показника активності Р2У-рецепторів, які забезпечують зростання функціональної активності Тц внаслідок секреції із щільних гранул АДФ і АТФ, тим більше, що при парній кореляції виявлено кореляційні зв'язки між АТц, індукованою АДФ і різними агоністами. А втім, взаємодія Р2У-рецепторів з іншими рецепторами при кожній стадії ВМД суттєво не впливала на прогресування ВМД. Крім того, активація Р2У-рецепторів може нівелюватися ефектами АТФ, ФАТ, адреналіну, аденозину й ізадрину. Що стосується гіперреактивності Р2У1і Р2У12-рецепторів, то в кожній стадії даний механізм підтримує стабільний проагрегантний стан Тц, що забезпечує порушення мікроциркуляції і трофіки сітківки ока.
Отримана п'ятифакторна лінійна модель зв'язку стадії вікової макулярної дегенерації (У) з показниками функціональної активності Р2Х-рецептора (X1), А2А-рецептора (X2), ФАТ-рецептора (X3), a2адренорецептора (X4) і Я2-адренорецептора (X5) може бути виражена рівнянням:
Проведений аналіз свідчить про можливість визначення стадії ВМД за показниками функціональної активності Р2Х-рецепторів, А2А-рецепторів, ФАТрецепторів, а2і Я2-aдренорецепторів.
У табл. 4 наведена точність прогнозування стадії ВМД за значенням показника Y, розрахованого за рівнянням (1).
Є сенс порівняти точність прогнозування прогресії ВМД за даними провідних дослідницьких груп, які займаються створенням відповідних моделей. F Grassmann et al. [12] розробили автоматизований комп'ютерний алгоритм класифікації стадій ВМД, заснований на визначенні 13 класів патології сітківки (9 кроків AREDS для виявлення легкої і проміжної форм захворювання, 3 стадії пізньої ВМД і 1 стадія за відсутності проявів ВМД). Алгоритм виявив 84,2 % випадків з ознаками ранньої або пізньої ВМД. K. Shin et al. [13] провели аналіз системних та екологічних факторів ризику ВМД у даної популяції хворих для створення індивідуального алгоритму ризику прогресування ВМД. Індивідуальний алгоритм прогнозування ризику прогресування ВМД розрахований за таким рівнянням:
де SMK означає статус куріння. Значимість критерію для моделі становила 0,84 (0,75--0,92), що вказує на добру прогностичну силу. Y. Peng et al. [14] розробили нейромережеву систему (DeepSeeNet) для класифікації патології сітківки пацієнтів автоматично за шкалою AREDS Simplified Severity Scale на підставі даних двобічної офтальмоскопії. DeepSeeNet краще (точність = 0,671) виконувала класифікацію пацієнтів, ніж офтальмологи (точність = 0,599). З високим значенням AUC (точність = 0,940) модель виявляла великі друзи та пігментні відхилення (точність = 0,930). Однак система показала більш низьку ефективність при виявленні пізньої стадії ВМД (точність = 0,967, у фахівців = 0,973).
Отже, точність прогнозування стадії ВМД на основі аналізу активності рецепторів Тц збігається з наведеними в літературі даними при створенні моделей, заснованих на аналізі морфологічних змін сітківки при ВМД і патогенетичних факторів ризику прогресування цієї патології. Однак дослідження Тц in vitro має низку переваг: а) визначаються конкретні патогенетичні фактори ВМД, і здійснюється індивідуальна оцінка ризику прогресування захворювання у хворого, без моделювання ситуації, заснованої на дослідженні когорти хворих; б) виключається вплив людського фактора на аналіз офтальмологічних даних, тобто виключається залежність від кваліфікації лікаря-офтальмолога, на що звертають увагу Y Peng et al. [14]; в) забезпечується швидкість аналізу, реєстрація АТц індукованої займає 20--25 хвилин.
Таким чином, з урахуванням даних літератури стосовно точності прогнозу прогресування ВМД, розробка моделей, заснованих на аналізі функціональної активності рецепторів Тц, уявляється перспективною.
Висновки
1. Функціональна активність Р2Х-, А2Аі ФАТрецепторів, а2і Р2-адренорецепторів Тц є незалежним фактором ризику, асоційованим з високою ймовірністю прогресування ВМД.
2. Розроблена п'ятифакторна лінійна модель зв'язку стадії ВМД з показниками функціональної активності Р2Х-, А2Аі ФАТ-рецепторів, а2і Р2-адренорецепторів має високу точність прогнозу (85,6 %).
3. Виявлення осіб високого ризику прогресування ВМД на більш ранній стадії за допомогою запропонованих моделей розрахунку індивідуального розвитку захворювання може сприяти поліпшенню профілактичних і терапевтичних методів лікування.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Список літератури
1. Russakoff D.B., Lamin A., Oakley J.D. et al. Deep learning for prediction of and progression: A Pilot Study. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2019. Vol. 60(2). P. 712-722.
2. Ding Y., Liu Y., Yan Q. et al. Bivariate analysis of age-related macular degeneration progression using genetic risk scores. Genetics. Vol. 206(1). P. 119-133.
3. Robinson D.G., Margrain T.H., Bailey C., Binns A.M. Evaluation of a battery of functional and structural tests as predictors of likely risk of progression of age-related macular degeneration. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2019. Vol. 60(2). P 580-589.
4. Sakai T., Okude S., Tsuneoka H. Foveal threshold andphotoreceptor integrity for prediction of visual acuity after intravitreal aflibercept on age-related macular degeneration. Clin. Ophthalmol. Vol. 12. P. 719-725.
5. Heesterbeek T.J., de Jong E.K., Acar I.E. et al. Genetic risk score has added value over initial clinical grading stage in predicting disease progression in age-related macular degeneration. Sci Rep. Vol. 9(1). P. 6611.
6. Chen C., Zhong Y, Wang J. et al. Regulation of Nrf2 by XBoxBinding Protein 1 in Retinal Pigment Epithelium. Front. Genet. 2018. Vol. 9. P. 658.
7. Storti F., Klee K., Todorova V. et al. Impaired ABCA1/ABCG1-mediated lipid efflux in the mouse retinal pigment epithelium (RPE) leads to retinal degeneration. Elife. 2019. Vol. 8. pii: e45100.
8. Bambace N.M., Levis J.E., Holmes C.E. The effect of P2Ymediated platelet activation on the release of VEGF and endostatin from platelets. Platelets. 2010. Vol. 21(2). P. 85-93.
9. Johnston-Cox H.A., Ravid K. Adenosine and blood platelets. Purinergic Signal. 2011 Sep. Vol. 7(3). P. 357-65.
10. Rangasamy S., McGuire P.G., Franco Nitta C. et al. Chemokine mediated monocyte trafficking into the retina: role of inflammation in alteration of the blood-retinal barrier in diabetic retinopathy. PLoS One. 2014. Vol. 9(10). e108508.
11. Age-Related Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report number 8. Arch. Ophthalmol. 2001. Vol. 119. P. 1417-36.
12. Grassmann F., Mengelkamp J., Brandl C. et al. A Deep Learning Algorithm for Prediction of Age-Related Eye Disease Study Severity Scale for Age-Related Macular Degeneration from Color Fun - dus Photography. Ophthalmology. 2018. Vol. 125(9). P. 1410-1420.
13. Shin K.U., Song S.J., Bae J.H., Lee M.Y. Risk prediction model for progression of age-related macular degeneration. Ophthalmic. Res. 2017. Vol. 57(1). P. 32-36.
14. Peng Y., Dharssi S, Chen Q. et al. DeepSeeNet: A deep learning model for automated classification of patient-based age-related macular degeneration severity from color fundus photographs. Ophthalmology. 2019. Vol. 126(4). P. 565-575.
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Методика та етапи проведення комплексної оцінки функціонально-морфологічного стану тромбоцитів за такими показниками: кількість тромбоцитів у крові, взятої із пальця ноги та руки, адгезивно-агрегацій на функція тромбоцитів, тромбоцитарна формула крові.
курсовая работа [30,6 K], добавлен 05.11.2010Структурні властивості мембран тромбоцитів і еритроцитів. Концентраційна залежність впливу граміцидину S на зміни форми тромбоцитів. Фракціонування загальних ліпідів. Механізм руйнування тромбоцитарних агрегатів та його температурна залежність.
автореферат [222,6 K], добавлен 10.04.2009- Локальний вплив аплікації прогестерону на ремієлінізацію зони входу трійчастого нерва в експеріменті
Модель сегментарної демієлінізації корінця трійчастого нерва. Особлива форма дегенерації мієлінової оболонки у пацієнтів з невралгією. Оптимальний варіант місцевого застосування прогестерону з метою посилення ремієлінізації зони входу трійчастого нерва.
автореферат [62,4 K], добавлен 24.03.2009 Зміни функціонального стану ЦНС пацієнтів, які перенесли критичні стани, використовуючи омегаметрію. Розробка способів прогнозування несприятливого перебігу критичних станів і післяреанімативного періоду, використання методики нейропротекторної терапії.
автореферат [37,9 K], добавлен 10.04.2009Вивчення динаміки поширеності пірометри серед сук зони обслуговування приватної клініки ветеринарної медицини "Лідер" м. Харкова. Встановлення вікової, сезонної та породної залежності прояву пірометри. Ефективність використання методу УЗД при діагностиці.
дипломная работа [3,3 M], добавлен 19.08.2011Центральною проблемою клінічної нефрології залишається проблема прогресування хронічного гломерулонефриту. Рівень IL-1в в плазмі хворих на хронічний гломерулонефрит при різних клінічних варіантах перебігу захворювання. Стадії хронічної хвороби нирок.
автореферат [109,1 K], добавлен 10.04.2009Патогенетичні особливості виникнення ерозивно-виразкових уражень шлунка у хворих на хронічну хворобу нирок II та III стадії, обумовлену тривалим перебігом хронічного рецидивуючого пієлонефриту. Аналіз дослідження протеолітичної активності плазми крові.
статья [21,0 K], добавлен 07.11.2017Внутрішня будова та кровообіг в печінці, її основні функції. Групи захворювань печінки. Етіологічний чинник розвитку цирозу, клінічна картина. Дослідження біохімічних показників крові при різних патологічних станах печінки в стадії декомпенсації.
дипломная работа [691,7 K], добавлен 10.12.2012Особливості функціонального стану оперованої матки до настання та під час вагітності, її патоморфологічні та біофізичні властивості. Створення та наукове обґрунтування математичної моделі прогнозування природного розродження, оцінка її ефективності.
автореферат [32,2 K], добавлен 10.04.2009Аналіз патогенетичних особливостей виникнення ерозивно-виразкових уражень шлунка у хворих на хронічну хворобу нирок II та III стадії. Дослідження стану необмеженого протеолізу шляхом визначення лізису азоальбуміну, азоказеїну та азоколу (лізис колагену).
статья [20,4 K], добавлен 31.08.2017Дослідження впливу нітропрусиду натрію у букальній лікарській формі на персистенцію нейрогуморальних маркерів дисфункції ендотелію та функційної активності тромбоцитів у хворих з неускладнененими гіпертензивними церебральними і кардіальними кризами.
статья [24,1 K], добавлен 08.04.2010Клініко-синдромологічні особливості псоріатичного артриту в сучасних умовах. Роль активності патологічного процесу, стадії та варіанту хвороби, її тривалості та віку хворих у прогресуванні недуги та виникненні ускладнень із боку внутрішніх органів.
автореферат [35,2 K], добавлен 07.04.2009Сучасна клініка потребує точних відомостей про вікову анатомічну мінливість органів та систем людини. Особливості будови і становлення топографії клубово-сліпокишкового сегмента в перинатальному періоді онтогенезу. Закономірності вікової анатомії органів.
автореферат [43,4 K], добавлен 07.03.2009Проблемні питання лікування та профілактики виразкової хвороби в сучасній амбулаторній практиці. Ерадикаційна терапія виразкової хвороби в стадії загострення. Лікування військовослужбовців з больовим, диспепсичним та астено-вегетативним синдромом.
дипломная работа [147,1 K], добавлен 15.03.2015З’ясування гормонального і імунологічного гомеостазу та стан рецепторного апарату у жінок з ВПЛ-інфекцією. Зміна гормонального гомеостазу у жінок з ВПЛ-інфекцією під впливом різних оральних контрацептивів. Стан рецепторного апарату епітелію шийки матки.
автореферат [279,2 K], добавлен 07.04.2009Епідеміологія хвороби Альцгеймера (сенільної деменції Альцгеймерівського типу). Стадії розвитку захворювання, прогресуюча картина когнітивних і функціональних порушень. Клінічна діагностика захворювання. Фармакотерапія та профілактика хвороби Альцгеймера.
презентация [1,2 M], добавлен 08.06.2019Стан ліпідів і ліпопротеїдів у хворих на хронічну хворобу нирок V стадії, які лікуються програмним гемодіалізом. Критерії оцінки тяжкості перебігу ХХН V ст. Ефективність терапії із застосуванням аторвастатину у хворих. Оцінки тяжкості перебігу хвороби.
автореферат [220,6 K], добавлен 24.03.2009Історія відкриття лізосом, особливості їх будови. Утворення лізосом шляхом взаємодії комплексу. Лізосомні хвороби (хвороби лізосомного накопичення). Відкриття явища фагоцитозу, його механізм та основні стадії протікання. Поняття аутофагії, її типи.
курсовая работа [2,5 M], добавлен 31.03.2015Зниження частоти акушерських ускладнень та перинатальних втрат на підставі вивчення нових патогенетичних механізмів розвитку передчасного відшарування нормально розташованої плаценти і впровадження алгоритму прогностичних заходів для їх профілактики.
автореферат [41,7 K], добавлен 04.04.2009Причини незадовільних результатів лікування хвороби Крону та шляхи їх покращення. Математична модель прогнозування загострень та закономірності розвитку захворювання, інформативні гістоморфологічні маркери. Тактика хірургічного лікування та реабілітація.
автореферат [41,2 K], добавлен 03.04.2009
