Современное состояние молекулярно-генетических исследований в суицидологии и новые возможности оценки риска суицида

Можно ли будет предсказывать самоубийство?

Современные ассоциативные исследования в области психиатрической генетики, использующие полногеномное сканирование на основе широкоплотной чип-гибридизации, равно как и секвенирование всего генома пациентов, преследуют две основных цели - уточнение патогенеза психических расстройств и поиск новых узконаправленных фармакоагентов для их лечения [1, 2]. Одной из целей также является прогнозирование расстройств, что возможно пока лишь с большими оговорками, особенно учитывая взаимное перекрывание генетических факторов, о которых уже шла речь [3, 4]. В то же время, накапливаемые данные, несомненно, будут анализироваться с точки зрения оценки риска развития заболевания в будущем. Так, расчёт полигенного риска, по мере увеличения численности выборок, потенциально может привести к возможности прогнозирования признака у отдельного индивидуума в рамках концепции персонализированной медицины [93].

Применительно к суициду (который заболеванием не является, а представляет собой поведение, и, если быть абсолютно точным - поступок, который по определению нельзя «вылечить»), эти цели верны лишь частично. Несомненно, молекулярно-генетические исследования способствуют более глубокому пониманию патофизиологических механизмов, лежащих в основе суицидального поведения, что нашло отражение в современных биологических моделях суицида. Намного более важной задачей является возможность предсказывать вероятность этого поступка, особенно в молодом возрасте, когда склонность к риску, импульсивность и негативные эмоции, вызванные фрустрациями и экзистенциальными переживаниями, создают опасную констелляцию факторов риска, а ошибки мышления и неумение разрешать проблемы в сочетании с нежеланием обратиться за помощью к взрослым многократно усиливают риск. Однако насколько вообще реалистично предсказывать будущее поведение человека?

Несмотря на большую сложность и не- определённость, порождаемую генетическими исследованиями, вопрос не представляется безнадёжным (хотя большинство авторов, занимающихся данной проблемой, стараются избегать высказываний прогнозного характера). Можно высказать осторожное предположение, что эффективность таких прогнозов будет разной применительно к различным контингентам, относящимся к группам повышенного риска. Из теоретических соображений, положительная прогностическая ценность любого теста растет по мере увеличения частоты события, соответственно попытку предсказать легче, чем завершённый суицид. Однако для клинического контингента (лица, совершившие попытку и находящиеся в условиях медицинского учреждения) проведение генотипирования может иметь определённую прогностическую ценность относительно завершённого суицида, особенно если речь идёт о возможности оценить экспрессию маркерных генов, выяснить выраженность психической боли, степень стресс-реакции и вовлечённость широкого круга медико-биологических показателей. По- иному выглядит ситуация в случае контингентов здоровых людей - в этом случае опираться, очевидно, придётся в большей мере на носительство определённых генетических маркеров, предсказательная сила которых остается недостаточной. Наличие ассоциаций ещё не означает прямой каузальной связи с ожидаемым событием. В то же время, если эти контингенты отбираются для определённых видов деятельности, связанных с повышенными психологическими нагрузками и стрессовыми ситуациями, специальное психологическое тестирование и оценка отдельных симптомов, связанных с психическим здоровьем, в сочетании с геноти- пированием может повысить качество отбора. В данном случае помощь могут оказать накапливающиеся данные о генетических ассоциациях некоторых личностных черт, наиболее выраженных у лиц, совершающих попытки, (например, нейротизма), и их взаимное перекрывание с маркерами суицидальности и некоторых психических расстройств [94, 95]. Определённую сложность представляет неоднородность «суицидального фенотипа» (люди, убивающие себя, представляют собой крайне неоднородную группу) и различия в понимании самими исследователями сущности феномена суицида и его эквивалентов, что влечёт за собой неопределённость в суицидологических исследованиях. Существующие модели отражают только часть всех суицидов, каждый из факторов (например, психическая боль или потеря смысла и надежды) могут иметь свои генетические корреляты. Все это делает задачу прогноза суицидального исхода очень непростой.

Однако существует важный фактор, который вселяет определённую надежду, он связан с современной ситуацией в области геномики человека в целом. К концу 2020 г. ожидается, что в мире число индивидуальных секвенированных геномов достигнет десятков миллионов, что создаст невероятный массив референтных данных [96]. Существование международных и национальных консорциумов по психиатрической геномике, по генетике личностных свойств, по различным группам заболеваний (диабет, рассеянный склероз, воспалительные заболевания, патология кишечника и др.), по социальной генетике, функционирование коммерческих компаний, осуществляющих генотипирование индивидуумов - все это создаёт новые возможности, особенно если будет учтена судьба генотипированных лиц. Уже сейчас компилирование данных из различных открытых источников (согласно имеющимся договоренностям, все генетические данные являются всеобщим достоянием), в частности, из баз данных по биполярному расстройству и депрессии, позволили только за счёт наличия информации о выраженности суицидальных мыслей и анализа данных, подтвердить роль связки БОЫГ-ЫТКК2-СБЕБ в патогенезе суи- цидальности [97].

Современные молекулярно -генетические исследования, направленные на установление генетической природы полигенных патопсихологических и психиатрических фенотипов роднит необычайно высокая производительность генотипирования и всё возрастающая сложность аналитических подходов. Формально - статистические методы биоинформатики дополняются средствами структурной геномики и схемами взаимодействия генов и генных ансамблей, которые основываются на данных их ассоциаций, молекулярных функциях и участии в метаболических процессах [65, 98]. По мере накопления данных достигается мультипликативный эффект, а появление новых моделей анализа позволяет идентифицировать ранее скрытые маркеры [99, 100]. Несмотря на невозможность непосредственного моделирования суицидального поведения на животных, целый ряд эндофенотипов, лежащих в основе суицида (агрессия, стресс-уязвимость, импульсивность, нарушения нейромедиаторных систем, дефицит механизмов принятия решений, а также взаимодействие генов и среды, в том числе, в процессе развития), можно моделировать в лабораторных условиях [101]. Этот массив данных, в сочетании с принципами трансляционной психиатрии, позволит уточнить валидность генетических маркеров и наметить не только прогностические критерии, но и возможные пути фармакологической коррекции саморазрушения.

Наконец, по мере накопления и систематизации генетических, психологических и клинических данных, появится возможность многомерного анализа и классификации субъектов по всей сумме признаков, на основании чего можно будет предложить комбинации генетических маркеров и традиционно используемых в суи- цидологии негенетических (например, психометрических, отражающих экзистенциальные переживания, эмоциональный фон, суммацию факторов риска и т.д.) показателей и уточнить уровень прогностической оценки. Все это, на наш взгляд, свидетельствует о том, что, несмотря на «исчезновение» наследуемости, за счёт прецизионности и индивидуализации молекулярно-генетических приемов, а также за счёт сочетания с большими массивами данных клинического, психологического и психосоциального характера, возможность предсказывать суицидальное поведение становится всё более реальной перспективой.



Литература

1. Uher R., Zwicker A. Etiology in psychiatry: embracing the reality of poly-gene-environmental causation of mental illness. World Psychiatry. 2017: 16: 121-129.

2. Middeldorp C.M, Wray N.R. The value of polygenic analyses in psychiatry. World Psychiatry. 2018; 17 (1): 26-28.

3. Lee H., Ripke S., Neale B., et al. Genetic relationship between five psychiatric disorders estimated from genome-wide SNPs. Nature Genetics. 2013; 45 (9): 984-994.

4. Alda M. Psychiatric genetics - Does diagnosis matter? J Psychiatry Neurosci. 2017; 42 (5): 291-293.

5. Smoller J.W., Andreassen O.A., Edenberg Y.J. et al. Psychiatric genetics and the structure of psychopathology. Molecular Psychiatry. 2018. Jan 9. doi: 10.1038/s41380-017-0010-4. [Epub ahead of print]

6. Марютина Т.М. «Исчезающая наследуемость» - новый парадокс в контексте старой проблемы. Современная зарубежная психология. Электр. журн. 2016; 5 (4): 5-12.

7. Henricsson M.H., Aro Y.A., Marttunen M.J et al. Mental disorders and comorbidity in suicide. American Journal of Psychiatry. 1993; 150: 935-940.

8. Hor K., Taylor M. Suicide and schizophrenia: a systematic review of rates and risk factors. J Psychopharmacol. 2010; 24 (4 suppl.):

81-90.

9. Wasserman D., Rihmer Z., Rujescu D., et al. The European Psychiatric Association (EPA) guidance on suicide treatment and prevention. EurPsychiatry. 2012; 27: 129-141.

10. Ludwig B., Roy B., Wang Q. et al. The Life Span Model of Suicide and Its Neurobiological Foundation. Front. Neurosci. 2017; 11: 74.

11. Heeringen, van K., Mann J. J. The neurobiology of suicide. The Lancet Psychiatry. 2014; 1 (1): 63-72.

12. Turecki, G., Ernst, C., Jollant, F. et al. The neurobehavioral origins of suicidal behavior. Trends in Neurosciences. 2012; 35: 14-23.

13. Rozanov V.A. Stress and Epigenetics in Suicide. 1st Edition. Academic Press. 2017. 227 p.

14. Brent D.A., Bridge J., Johnson B.A. et al. Suicidal behavior runs in families. A controlled study of adolescent suicide victim. Archives of General Psychiatry. 1996; 53: 1145-1152.

15. Bridge J.A., Goldstein T.R., Brent D.A. Adolescent suicide and suicidal behavior. J Child Psychol Psychiatry. 2006; 47 (3-4): 372-94.

16. Розанов В.А. Гены и суицидальное поведение. Суицидология. 2013: 4 (1): 3-14.

17. Qin P., Agerbo E., Mortensen P.B. Suicide risk in relation to family history of completed suicide and psychiatric disorders: a nested case-control study based on longitudinal registers. Lancet. 2002; 360 (9340): 1126-1130.

18. Tidemalm D., Runeson B., Waern M. et al. Familial clustering of suicide risk: a total population study of 11.4 million individuals. Psychological Medicine. 2011; 41 (12): 2527-2534.

19. Statham D.J., Heath A.C., Madden P.A.F et al. Suicidal behavior: an epidemiological and genetic study. Psychological medicine. 1998; 28: 839-855.

20. Voracek, M., Loibl, L.M. Genetics of suicide: a systematic review of twin studies. Wien Klin Wochenschr. 2007; 119: 463-475.

21. McGuffin P., Marusic A., Farmer A. What can psychiatric genetics offer suicidology? Crisis. 2001; 22: 61-65.

22. Равич-Щербо И.В., Марютина Т.М., Григоренко Е.Л. Психогенетика. М. Аспект-Пресс. 2002. 447 с.

23. Rujesku D., Thalmeier A., Moller H.-J. et al. Molecular genetics findings in suicidal behavior: what is beyond the serotoninegric system? Archives of Suicide Research. 2007; 11: 17-40.

24. Bondy B., Buettner A., Zill P. Genetics of suicide. Mol. Psychiatry. 2006; 11: 336-351.

25. Wasserman D., Sokolowski M., Wasserman J. et al. Neurobiology and the genetics of suicide. In: Oxford Textbook on Suicidology and Suicide Prevention (Ed. D.Wasserman and C.Wasserman), 2009, NY: Oxford University Press, pp. 165-182.

26. Lewis C.M., Knight J. Introduction to Genetic Association Studies. Cold Spring Harbor Protocols. 2012. doi:10.1101/pdb.top068163

27. Иванов В.И. Геномика - медицине (под ред. В.И. Иванова и Л.Л. Киселева). М.: Академкнига, 2005. 392 с.

References:

1. Uher R., Zwicker A. Etiology in psychiatry: embracing the reality of poly-gene-environmental causation of mental illness. World Psychiatry. 2017: 16: 121-129.

2. Middeldorp C.M, Wray N.R. The value of polygenic analyses in psychiatry. World Psychiatry. 2018; 17 (1): 26-28.

3. Lee H., Ripke S., Neale B., et al. Genetic relationship between five psychiatric disorders estimated from genome-wide SNPs. Nature Genetics. 2013; 45 (9): 984-994.

4. Alda M. Psychiatric genetics - Does diagnosis matter? J Psychiatry Neurosci. 2017; 42 (5): 291-293.

5. Smoller J.W., Andreassen O.A., Edenberg Y.J. et al. Psychiatric genetics and the structure of psychopathology. Molecular Psychiatry. 2018. Jan 9. doi: 10.1038/s41380-017-0010-4. [Epub ahead of print]

6. Marjutina T.M. «Ischezajushhaja nasleduemost'» - novyj paradoks v kontekste staroj problem ["Disappearing heritability - a new paradox in the context of the old problem]. Sovremennaja zarubezhnaja psihologija. Jelektr. zhurn. 2016; 5 (4): 5-12. (In Russ)

7. Henricsson M.H., Aro Y.A., Marttunen M.J et al. Mental disorders and comorbidity in suicide. American Journal of Psychiatry. 1993; 150: 935-940.

8. Hor K., Taylor M. Suicide and schizophrenia: a systematic review of rates and risk factors. J Psychopharmacol. 2010; 24 (4 suppl.):

81-90.

9. Wasserman D., Rihmer Z., Rujescu D., et al. The European Psychiatric Association (EPA) guidance on suicide treatment and prevention. Eur Psychiatry. 2012; 27: 129-141.

10. Ludwig B., Roy B., Wang Q. et al. The Life Span Model of Suicide and Its Neurobiological Foundation. Front. Neurosci. 2017; 11: 74.

11. Heeringen, van K., Mann J. J. The neurobiology of suicide. The Lancet Psychiatry. 2014; 1 (1): 63-72.

12. Turecki, G., Ernst, C., Jollant, F. et al. The neurobehavioral origins of suicidal behavior. Trends in Neurosciences. 2012; 35: 14

23.

13. Rozanov V.A. Stress and Epigenetics in Suicide. 1st Edition. Academic Press. 2017. 227 p.

14. Brent D.A., Bridge J., Johnson B.A. et al. Suicidal behavior runs in families. A controlled study of adolescent suicide victim. Archives of General Psychiatry. 1996; 53: 1145-1152.

15. Bridge J.A., Goldstein T.R., Brent D.A. Adolescent suicide and suicidal behavior. J Child Psychol Psychiatry. 2006; 47 (3-4): 372-94.

16. Rozanov V.A. Genes and suicidality. Suicidology. 2013: 4 (1): 314. (In Russ)

17. Qin P., Agerbo E., Mortensen P.B. Suicide risk in relation to family history of completed suicide and psychiatric disorders: a nested case-control study based on longitudinal registers. Lancet. 2002; 360 (9340): 1126-1130.

18. Tidemalm D., Runeson B., Waern M. et al. Familial clustering of suicide risk: a total population study of 11.4 million individuals. Psychological Medicine. 2011; 41 (12): 2527-2534.

19. Statham D.J., Heath A.C., Madden P.A.F et al. Suicidal behavior: an epidemiological and genetic study. Psychological medicine. 1998; 28: 839-855.

20. Voracek, M., Loibl, L.M. Genetics of suicide: a systematic review of twin studies. Wien Klin Wochenschr. 2007; 119: 463-475.

21. McGuffin P., Marusic A., Farmer A. What can psychiatric genetics offer suicidology? Crisis. 2001; 22: 61-65.

22. Ravich-Shherbo I.V., Marjutina T.M., Grigorenko E.L. Psihoge- netika [Psychogenetics]. M. Aspekt-Press. 2002. 447 c. (In Russ)

23. Rujesku D., Thalmeier A., Moller H.-J. et al. Molecular genetics findings in suicidal behavior: what is beyond the serotoninegric system? Archives of Suicide Research. 2007; 11: 17-40.

24. Bondy B., Buettner A., Zill P. Genetics of suicide. Mol. Psychiatry. 2006; 11: 336-351.

25. Wasserman D., Sokolowski M., Wasserman J. et al. Neurobiology and the genetics of suicide. In: Oxford Textbook on Suicidology and Suicide Prevention (Ed. D.Wasserman and C.Wasserman), 2009, NY: Oxford University Press, pp. 165-182.

26. Lewis C.M., Knight J. Introduction to Genetic Association Studies. Cold Spring Harbor Protocols. 2012. doi:10.1101/pdb.top068163

27. Ivanov V.I. Genomika -- medicine [Genomics-medicine] (pod red. V.I. Ivanova i L.L. Kiseleva). M.: Akademkniga, 2005. 392 c. (In Russ)

28. Yarlagadda A., Rozanblatt K.P., Clayton A.H. Single nucleotid polymorphisms in the central nervous system: potential biomarkers for identifying suicide risk. Innov. Clin. Neurosci. 2017; 14 (5-6): 21-24.

29. Тиходеев О.Н. Генетический контроль предрасположенности к самоубийству. Экологическая генетика. 2007; 5 (4): 22-43.

30. Wyatt R.J., Potkin S.G., Bridge T.P. et al. Monoamine oxidase in schizophrenia - and overview. Schizophrenia Bulletin. 1980; 6 (2): 199-207.

31. Brunner H.G., Nelen M., Breakfield X.O. et al. Abnormal behavior associated with the point mutation in the structural gene for monoamine oxidase A. Science. 1993; 262: 578-580.

32. Wasserman D., Geijer T., Rozanov V. et al. Suicide attempt and basic mechanisms in neural conduction: Relationships to the SCN8A and VAMP4 genes. Am J Med Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics. 2005; 133B (1): 116-119.

33. Anguelova M., Benkelfat C., Turecki G. A systematic review of association studies investigating genes coding for serotonin receptors and the serotonin transporter: II. Suicidal behavior. Mol. Psychiatry. 2003; 8: 646-653.

34. Розанов В.А. Стресс-индуцированные эпигенетические феномены - ещё один вероятный биологический фактор суицида. Суицидология. 2015; 6 (3): 3-19.

35. El-Sayed A.M., Haloossim M.R., Galea S. et al. Epigenetic modifications associated with suicide and common mood and anxiety disorders: a review of the literature. Biology of Mood and Anxiety Disorders. 2012; 2: 10 doi:10.1186/2045-5380-2-10.

36. Haghighi F., Xin Y., Chanrion B. et al. Increased DNA methyla- tion in the suicide brain. Dialogues in Clinical Neuroscience. 2014; 16 (3): 430-438.

37. Schneider E., El Hajj N., Mьller F. et al. Epigenetic dysregulation in the prefrontal cortex of suicide completers. Cytogenetic and Genome Research. 2015; Jul 4. [Epub ahead of print]

38. Lockwood L.E., Su S., Youssef N.A. The role of epigenetics in depression and suicide: A platform for gene-environment interactions. Psychiatry Res. 2015; 228 (3): 235-242.

39. Nagy C., Suderman M., Yang J. et al. Astrocytic abnormalities and global DNA methylation patterns in depression and suicide. Molecular Psychiatry. 2015; 20 (3): 320-328.

40. Gross J.A., Fiori L.M., Labonte B. et al. Effects of promoter methylation on increased expression of polyamine biosynthetic genes in suicide. Journal of Psychiatric Research. 2013; 47 (4): 513-519.

41. Розанов В.А., Мидько А.А. Системный липидный обмен и суицидальное поведение. Нейронауки. 2006; 4 (6): 3-13.

42. Haghighi F., Galfalvy H., Chen S. et al. DNA methylation perturbations in genes involved in polyunsaturated Fatty Acid biosynthesis associated with depression and suicide risk. Frontiers in Neurology. 2015; 28 (6): 92. - eCollection

43. McGowan, P. O., Sasaki A., Huang T. et al. Promoter-wide hypermethylation of the ribosomal RNA gene promoter in the suicide brain. PLoS One. 2008; 3 (5), e2085.

44. McGowan, P. O., Sasaki A., D'Alessio A.C. et al. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse. Nature Neuroscience. 2009; 12 (3): 342-348.

45. Labonte B., Turecki G. The epigenetics of suicide: explaining the biological effect of early life environmental adversity. Archives of Suicide Research. 2011; 14 (4): 291-310.

46. Nagy C., Turecki G. Sensitive periods in epigenetics: bringing us closer to complex behavioral phenotypes. Epigenomics. 2012; 4 (4): 445-457.

47. Turecki G. Epigenetics and suicidal behavior research pathways. American Journal of Preventive Medicine. 2014; 47 (3 Suppl 2): 144-151.

48. Bani-Fatemi A., Howe A.S., De Luca V. Epigenetic studies of suicidal behavior. Neurocase. 2015; 21 (2): 134-143.

49. Mann J.J. The neurobiology of suicide. Nature Medicine. 1998; 4: 25-30.

50. Mann J.J. Neurobiology of suicidal behavior. Nature Reviews Neuroscience. 2003; 4: 819-828.

51. Wasserman D., Sokolowski M. Stress-vulnerability model of suicidal behaviours. In D. Wasserman (ed). Suicide. An Unnecessary Death. 2^nd Edition, 2016, NY: Oxford University Press. pp. 27-37.

28. Yarlagadda A., Rozanblatt K.P., Clayton A.H. Single nucleotid polymorphisms in the central nervous system: potential biomarkers for identifying suicide risk. Innov. Clin. Neurosci. 2017; 14 (5-6): 21-24.

29. Tihodeev O.N. Geneticheskij kontrol' predraspolozhennosti k samoubijstvu [Genetic control of predisposition to suicide]. Jekologicheskaja genetika. 2007; 5 (4): 22-43. (In Russ)

30. Wyatt R.J., Potkin S.G., Bridge T.P. et al. Monoamine oxidase in schizophrenia - and overview. Schizophrenia Bulletin. 1980; 6 (2): 199-207.

31. Brunner H.G., Nelen M., Breakfield X.O. et al. Abnormal behavior associated with the point mutation in the structural gene for monoamine oxidase A. Science. 1993; 262: 578-580.

32. Wasserman D., Geijer T., Rozanov V. et al. Suicide attempt and basic mechanisms in neural conduction: Relationships to the SCN8A and VAMP4 genes. Am J Med Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics. 2005; 133B (1): 116-119.

33. Anguelova M., Benkelfat C., Turecki G. A systematic review of association studies investigating genes coding for serotonin receptors and the serotonin transporter: II. Suicidal behavior. Mol. Psychiatry. 2003; 8: 646-653.

34. Rozanov V.A. Stress-induced epigenetic phenomena - one more biological mechanism of suicide. Suicidology. 2015; 6 (3): 3-19. (In Russ)

35. El-Sayed A.M., Haloossim M.R., Galea S. et al. Epigenetic modifications associated with suicide and common mood and anxiety disorders: a review of the literature. Biology of Mood and Anxiety Disorders. 2012; 2: 10 doi:10.1186/2045-5380-2-10.

36. Haghighi F., Xin Y., Chanrion B. et al. Increased DNA methyla- tion in the suicide brain. Dialogues in Clinical Neuroscience. 2014; 16 (3): 430-438.

37. Schneider E., El Hajj N., Mьller F. et al. Epigenetic dysregulation in the prefrontal cortex of suicide completers. Cytogenetic and Genome Research. 2015; Jul 4. [Epub ahead of print]

38. Lockwood L.E., Su S., Youssef N.A. The role of epigenetics in depression and suicide: A platform for gene-environment interactions. Psychiatry Res. 2015; 228 (3): 235-242.

39. Nagy C., Suderman M., Yang J. et al. Astrocytic abnormalities and global DNA methylation patterns in depression and suicide. Molecular Psychiatry. 2015; 20 (3): 320-328.

40. Gross J.A., Fiori L.M., Labonte B. et al. Effects of promoter methylation on increased expression of polyamine biosynthetic genes in suicide. Journal of Psychiatric Research. 2013; 47 (4): 513-519.

41. Rozanov V.A., Mid'ko A.A. Sistemnyj lipidnyj obmen i suicid- al'noe povedenie [Systemic lipid metabolism and suicidal behavior]. Nejronauki. 2006; 4 (6): 3-13. (In Russ)

42. Haghighi F., Galfalvy H., Chen S. et al. DNA methylation perturbations in genes involved in polyunsaturated Fatty Acid biosynthesis associated with depression and suicide risk. Frontiers in Neurology. 2015; 28 (6): 92. - eCollection

43. McGowan, P. O., Sasaki A., Huang T. et al. Promoter-wide hy- permethylation of the ribosomal RNA gene promoter in the suicide brain. PLoS One. 2008; 3 (5), e2085.

44. McGowan, P. O., Sasaki A., D'Alessio A.C. et al. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse. Nature Neuroscience. 2009; 12 (3): 342-348.

45. Labonte B., Turecki G. The epigenetics of suicide: explaining the biological effect of early life environmental adversity. Archives of Suicide Research. 2011; 14 (4): 291-310.

46. Nagy C., Turecki G. Sensitive periods in epigenetics: bringing us closer to complex behavioral phenotypes. Epigenomics. 2012; 4 (4): 445-457.

47. Turecki G. Epigenetics and suicidal behavior research pathways. American Journal of Preventive Medicine. 2014; 47 (3 Suppl 2): 144-151.

48. Bani-Fatemi A., Howe A.S., De Luca V. Epigenetic studies of suicidal behavior. Neurocase. 2015; 21 (2): 134-143.

49. Mann J.J. The neurobiology of suicide. Nature Medicine. 1998; 4: 25-30.

50. Mann J.J. Neurobiology of suicidal behavior. Nature Reviews Neuroscience. 2003; 4: 819-828.

51. Wasserman D., Sokolowski M. Stress-vulnerability model of suicidal behaviours. In D. Wasserman (ed). Suicide. An Unnecessary Death. 2^nd Edition, 2016, NY: Oxford University Press. pp. 2737.

52. Turecki, G., Ernst, C., Jollant, F. et al. The neurobehavioral origins of suicidal behavior. Trends in Neurosciences. 2012; 35: 14-23.

53. Pfeffer C. R. Suicidal behavior in children: an emphasis on developmental influences. In: K. Hawton, K.van Heeringen (eds)

The International Handbook on Suicide and Attempted Suicide, 2000, NY: Wiley, p. 237-248.

54. Chamberlain S. R., Odlaug B. L., Schreiber L. R. et al. Clinical and neurocognitive markers of suicidality in young adults. Journal of Psychiatric Research. 2013; 47 (5): 586-591.

55. O'Connor R.C., Nock M.K. The psychology of suicidal behaviour. Lancet Psychiatry. 2014; 1 (1): 73-85.

56. Bridge J. A., Goldstein T. R., Brent D. A. Adolescent suicide and suicidal behavior. Journal of Child Psychology and Psychiatry. 2006; 47 (3/4): 372-394.

57. Caspi A., Sugden K., Moffitt T.E. et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science. 2003; 301: 386-389.

58. Lockwood L.E., Su S.,Youssef N.A. The role of epigenetics in depression and suicide: A platform for gene-environment interactions. Psychiatry Res. 2015; 228 (3): 235-242.

59. Розанов В.А. О механизмах формирования суицидального поведения и возможностях его предикции на ранних этапах развития. Укр. мед. журн. 2010; 1 (75): 92-97.

60. Mandelli L.,Serretti A. Gene environment interaction studies in depression and suicidal behavior: An update. Neurosci Biobehav Rev. 2013; 37 (10 Pt 1): 2375-2397.

61. Manolio T.A., Guttmacher A.E.. Genomewide association studies and assessment of the risk of disease. N. Engl. J. Med. 2010; 363: 166-176.

62. Sokolowski M., Wasserman J., Wasserman D. Genome-wide association studies of suicidal behaviors: a review. European Neuropsychopharmacology. 2014; 24 (10): 1567-1577.

63. Mirkovic B., Laurent C., Podlipski M.A. et al. Genetic association studies of suicidal behavior: A review of the past 10 years, progress, limitations, and future directions. Frontiers in Psychiatry. 2016; 7: 158.

64. Mullins N., Perroud N., Uher R. et al. Genetic relationships between suicide attempts, suicidal ideation and major psychiatric disorders: a genome-wide association and polygenic scoring study. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2014. 165B (5): 428-437.

65. Sokolowski M., Wasserman J., Wasserman D. Polygenic associations of neurodevelopmental genes in suicide attempt. Molecular Psychiatry. 2016; 21 (10): 1381-1390.

66. Purcell S.M., Wray N.R., Stone J.L. et al. Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia and bipolar disorder. Nature. 2009; 460: 748-752.

67. Erlangsen A., Appadurai V., Wang Y. et al. Genetics of suicide attempts in individuals with and without mental disorders: a population-based genome-wide association study. Mol Psychiatry. 2018; Aug 16.

68. Schoenbaum M., Kessler R.C., Gilman S.E. et al. Predictors of Suicide and Accident Death in the Army Study to Assess Risk and Resilience in Service members (Army STARRS). JAMA Psychiatry. 2014; 71: 493-503.

69. Stein M.B., Ware E.B., Mitchell C. et al. Genomewide association studies of suicide attempts in US soldiers. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2017; 174 (8): 786-797.

70. Kimbrel N.A., Garrett M.E., Dennis M.F. et al. A genome-wide association study of suicide attempts and suicidal ideation in U.S. military veterans. Psychiatry Res. 2018; 269: 64-69.

71. Le-Niculescu H., Levey D.F., Ayalew M. et al. Discovery and validation of blood biomarkers for suicidality. Mol Psychiatry. 2013; 18 (12): 1249-1264.

72. Niculescu A.B., Levey D.F., Phalen P.L. et al. Understanding and predicting suicidality using a combined genomic and clinical risk assessment approach. Mol Psychiatry. 2015; 20 (11): 1266-1285.

73. Levey D.F., Niculescu E.M., Le-Niculescu H. Towards understanding and predicting suicidality in women: biomarkers and clinical risk assessment. Mol Psychiatry. 2016; 21 (6): 768-785.

74. Niculescu A.B., Le-Niculescu H., Levey D.F. et al. Precision medicine for suicidality: from universality to subtypes and personalization. Mol Psychiatry. 2017; 22 (9): 1250-1273.

75. Blasco-Fontecilla, H., Lopez-Castroman, J., Giner, L. et al. Predicting suicidal behavior: are we really that far along? Com-

52. Turecki, G., Ernst, C., Jollant, F. et al. The neurobehavioral origins of suicidal behavior. Trends in Neurosciences. 2012; 35: 14-23.

53. Pfeffer C. R. Suicidal behavior in children: an emphasis on developmental influences. In: K. Hawton, K.van Heeringen (eds) The International Handbook on Suicide and Attempted Suicide, 2000, NY: Wiley, p. 237-248.

54. Chamberlain S. R., Odlaug B. L., Schreiber L. R. et al. Clinical and neurocognitive markers of suicidality in young adults. Journal of Psychiatric Research. 2013; 47 (5): 586-591.

55. O'Connor R.C., Nock M.K. The psychology of suicidal behaviour. Lancet Psychiatry. 2014; 1 (1): 73-85.

56. Bridge J. A., Goldstein T. R., Brent D. A. Adolescent suicide and suicidal behavior. Journal of Child Psychology and Psychiatry. 2006; 47 (3/4): 372-394.

57. Caspi A., Sugden K., Moffitt T.E. et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science. 2003; 301: 386-389.

58. Lockwood L.E., Su S.,Youssef N.A. The role of epigenetics in depression and suicide: A platform for gene-environment interactions. Psychiatry Res. 2015; 228 (3): 235-242.

59. Rozanov V.A. O mehanizmah formirovanija suicidal'nogo povedenija i vozmozhnostjah ego predikcii na rannih jetapah razvitija [About mechanisms of formation of suicidal behavior and possibilities of its predication at early stages of development]. Ukr. med. zhurn. 2010; 1 (75): 92-97. (In Russ)

60. Mandelli L.,Serretti A. Gene environment interaction studies in depression and suicidal behavior: An update. Neurosci Biobehav Rev. 2013; 37 (10 Pt 1): 2375-2397.

61. Manolio T.A., Guttmacher A.E.. Genomewide association studies and assessment of the risk of disease. N. Engl. J. Med. 2010; 363: 166-176.

62. Sokolowski M., Wasserman J., Wasserman D. Genome-wide association studies of suicidal behaviors: a review. European Neuropsychopharmacology. 2014; 24 (10): 1567-1577.

63. Mirkovic B., Laurent C., Podlipski M.A. et al. Genetic association studies of suicidal behavior: A review of the past 10 years, progress, limitations, and future directions. Frontiers in Psychiatry. 2016; 7: 158.

64. Mullins N., Perroud N., Uher R. et al. Genetic relationships between suicide attempts, suicidal ideation and major psychiatric disorders: a genome-wide association and polygenic scoring study. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2014. 165B (5): 428-437.

65. Sokolowski M., Wasserman J., Wasserman D. Polygenic associations of neurodevelopmental genes in suicide attempt. Molecular Psychiatry. 2016; 21 (10): 1381-1390.

66. Purcell S.M., Wray N.R., Stone J.L. et al. Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia and bipolar disorder. Nature. 2009; 460: 748-752.

67. Erlangsen A., Appadurai V., Wang Y. et al. Genetics of suicide

attempts in individuals with and without mental disorders: a population-based genome-wide association study. Mol Psychiatry. 2018; Aug 16.

68. Schoenbaum M., Kessler R.C., Gilman S.E. et al. Predictors of Suicide and Accident Death in the Army Study to Assess Risk and Resilience in Service members (Army STARRS). JAMA Psychiatry. 2014; 71: 493-503.

69. Stein M.B., Ware E.B., Mitchell C. et al. Genomewide association studies of suicide attempts in US soldiers. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2017; 174 (8): 786-797.

70. Kimbrel N.A., Garrett M.E., Dennis M.F. et al. A genome-wide association study of suicide attempts and suicidal ideation in U.S. military veterans. Psychiatry Res. 2018; 269: 64-69.

71. Le-Niculescu H., Levey D.F., Ayalew M. et al. Discovery and validation of blood biomarkers for suicidality. Mol Psychiatry. 2013; 18 (12): 1249-1264.

72. Niculescu A.B., Levey D.F., Phalen P.L. et al. Understanding and predicting suicidality using a combined genomic and clinical risk assessment approach. Mol Psychiatry. 2015; 20 (11): 1266-1285.

73. Levey D.F., Niculescu E.M., Le-Niculescu H. Towards understanding and predicting suicidality in women: biomarkers and clinical risk assessment. Mol Psychiatry. 2016; 21 (6): 768-785.

74. Niculescu A.B., Le-Niculescu H., Levey D.F. et al. Precision medicine for suicidality: from universality to subtypes and personalization. Mol Psychiatry. 2017; 22 (9): 1250-1273.

75. Blasco-Fontecilla, H., Lopez-Castroman, J., Giner, L. et al. Predicting suicidal behavior: are we really that far along? Comment ment on “Discovery and validation of blood biomarkers for suicidality.” Curr. Psychiatry Rep. 2013; 15: 424.

76. Mullins N., Hodgson K., Tansey K.E. et al. Investigation of blood mRNA biomarkers for suicidality in an independent sample. Transl Psychiatry. 2014; 28 (4): e474.

77. Niculescu A.B., Levey D., Le-Niculescu H. et al. Psychiatric blood biomarkers: avoiding jumping to premature negative or positive conclusions. Mol Psychiatry. 2015; 20 (3): 286-288.

78. Niculescu A.B., Le-Niculescu H.Convergent Functional Genomics: what we have learned and can learn about genes, pathways, and mechanisms. Neuropsychopharmacology. 2010; 35 (1): 355-356.

79. Kaminsky Z., Wilcox H.C., Eaton W.W. et al. Epigenetic and genetic variations at SKA2 predict suicidal behavior and posttraumatic stress disorder. Translational Psychiatry. 2015; 5: e 627.

80. Guintivano J., Brown T., Newcomer A. et al. Identification and replication of a combined epigenetic and genetic biomarker predicting suicide and suicidal behaviors. American Journal of Psychiatry. 2014, 171: 1287-1296.

81. Розанов В.А. Периферические биологические факторы и биомаркеры суицида. Суицидология. 2018; 9 (1): 3-22.

82. Fedorenko O.Y., Golimbet V.E., Ivanova S.A. et al. Opening up new horizons for psychiatric genetics in the Russian Federation: moving toward a national consortium. Mol Psychiatry. 2019 Jan 21. doi: 10.1038/s41380-019-0354-z. [Epub ahead of print]

83. Psychiatric Genomics Consortium

(https://www.med.unc.edu/pgc)

84. Халилова З.Л., Зайнуллина А.Г., Валиуллина А.Р. и др. Анализ ассоциаций полиморфных локусов гена YWHAE с суицидальным поведением. Генетика. 2013; 49 (6): 767-772.

85. Халилова З.Л., Зайнуллина А.Г., Хуснутдинова Э.К. Анализ ассоциаций гена переносчика норадреналина (SLC6A2) с суицидальным поведением. ВестникБГАУ. 2014; 2: 52-55.

86. Морев М.В., Шматова Ю.Е., Любов Е.Б. Динамика суицидальной смертности населения России: региональный аспект.

Суицидология. 2014; 5 (1): 3-11.

87. Любов Е.Б., Васькова Л.Б., Тяпкина М.В. Уровни суицидов и потребление антидепрессантов в России и её регионах. Суицидология. 2017; 8 (2): 49-54.

88. Зотов П.Б., Родяшин Е.В., Кудряков А.Ю., Хохлов М.С., Юсупова Е.Ю., Коровин К.В. Система суицидальной превенции в Тюменской области. Суицидология. 2018; 9 (1): 7280.

89. Любов Е.Б., Палаева Р.И. «Молодые» суициды и интернет: хороший, плохой, злой. Суицидология. 2018; 9 (2): 72-81.

90. Узлов Н.Д., Семенова М.Н. Игра, трансгрессия и сетевой суицид. Суицидология. 2017; 8 (3): 40-53.

91. Разводовский Ю.Е., Кандрычын С.В. Алкоголь как фактор гендерного градиента уровня самоубийств в Беларуси. Деви- антология. 2018; 2 (2): 25-30.

92. Меринов А.В. Аутоагрессивные и клинико-психологические характеристики парасуицидальных мужчин с алкогольной зависимостью. Наркология. 2011; 10 (116): 72-77.

93. Choi S.W., Mak T.S.Y., O'Reilly P.F. A guide to performing Polygenic Risk Score analyses. bioRxiv preprint first posted online Sep. 14, 2018; doi: http://dx.doi.org/10.1101/416545

94. Smith D.J., Escott-Price V., Davies G. et al. Genome-wide analysis of over 106 000 individuals identifies 9 neuro ticism- associated loci. Molecular Psychiatry. 2016; 21: 749-757.

95. Genetics of Personality Consortium, de Moor M.H., van den Berg S.M. Meta-analysis of Genome-wide Association Studies for Neuroticism, and the Polygenic Association With Major Depressive Disorder. JAMA Psychiatry. 2015; 72 (7): 642-650.

96. Bannon J. Heading for $100: The Declining Costs of Genome Sequencing & The Consequences. [ARK invest] URL: https://ark-invest. com/research/genomesequencing

97. Pulay A.J., Rethelyi J.M. Multimarker analysis suggests the involvement of BDNF signaling and microRNA biosynthesis in suicidal behavior. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2016: 171 (6): 763-776.

98. Bozorgmehr A., Ghadirivasfi M., Tavakoli M. et al. Integrated analysis of the genetic basis of suicidal behavior: what has been on “Discovery and validation of blood biomarkers for suicidality.” Curr. Psychiatry Rep. 2013; 15: 424.

76. Mullins N., Hodgson K., Tansey K.E. et al. Investigation of blood mRNA biomarkers for suicidality in an independent sample. Transl Psychiatry. 2014; 28 (4): e474.

77. Niculescu A.B., Levey D., Le-Niculescu H. et al. Psychiatric blood biomarkers: avoiding jumping to premature negative or positive conclusions. Mol Psychiatry. 2015; 20 (3): 286-288.

78. Niculescu A.B., Le-Niculescu H.Convergent Functional Genomics: what we have learned and can learn about genes, pathways, and mechanisms. Neuropsychopharmacology. 2010; 35 (1): 355-356.

79. Kaminsky Z., Wilcox H.C., Eaton W.W. et al. Epigenetic and genetic variations at SKA2 predict suicidal behavior and posttraumatic stress disorder. Translational Psychiatry. 2015; 5: e 627.

80. Guintivano J., Brown T., Newcomer A. et al. Identification and replication of a combined epigenetic and genetic biomarker predicting suicide and suicidal behaviors. American Journal of Psychiatry. 2014, 171: 1287-1296.

81. Rozanov V.A. Peripheral biological factors and biomarkers of suicide. Suicidology. 2018; 9 (1): 3-22. (In Russ)

82. Fedorenko O.Y., Golimbet V.E., Ivanova S.A. et al. Opening up new horizons for psychiatric genetics in the Russian Federation: moving toward a national consortium. Mol Psychiatry. 2019 Jan 21. doi: 10.1038/s41380-019-0354-z. [Epub ahead of print]

83. Psychiatric Genomics Consortium

(https://www.med.unc.edu/pgc)

84. Halilova Z.L., Zajnullina A.G., Valiullina A.R. i dr. Analiz associ- acij polimorfnyh lokusov gena YWHAE s suicidal'nym povedeniem [Analysis of associations of polymorphic loci of the YWHAE gene with suicidal behavior]. Genetika. 2013; 49 (6): 767-772. (In Russ)

85. Halilova Z.L., Zajnullina A.G., Husnutdinova Je.K. Analiz associ- acij gena perenoschika noradrenalina (SLC6A2) s suicidal'nym povedeniem [The Association analysis of the gene norepinephrine Transporter (SLC6A2) with suicidal behavior]. Vestnik BGAU. 2014; 2: 52-55. (In Russ)

86. Morev M.V., Shmatova J.E., Lyubov E.B. Dynamics of suicide mortality in Russia: the Regional level. Suicidology. 2014; 5 (1): 311. (In Russ)

87. Lyubov E.B., Vaskova L.B., Tiapkina M.V. Suicide rates and antidepressant utilization in Russia and its regions. Suicidology. 2017; 8 (2): 49-54. (In Russ)

88. Zotov P.B., Rodyashin E.V., Kudryakov A.Yu., Hohlov M.S., Yusupova E.Yu., Korovin K.V. The system of suicide prevention in Tyumen' region (West Siberia). Suicidology. 2018; 9 (1): 72-80. (In Russ)

89. Lyubov E.B., Palayeva R.I. Suicides of youth and internet: the good, the bad and the ugly. Suicidology. 2018; 9 (2): 72-81. (In Russ)

90. Uzlov N.D., Semenova M.N. Game, transgression and network suicide. Suicidology. 2017; 8 (3): 40-53. (In Russ)

91. Razvodovsky Y.E., Kandrychyn S.V. Alcohol as a factor of gender gap in suicide mortality in Belarus. Deviant Behavior (Russia). 2018; 2 (2): 25-30. (In Russ)

92. Merinov A.V. Autoagressivnye i kliniko-psihologicheskie harak- teristiki parasuicidal'nyh muzhchin s alkogol'noj zavisimost'ju [Autoagressive and clinical psychological characteristics of para- suicidal men with alcohol dependence]. Narkologija. 2011; 10 (116): 72-77. (In Russ)

93. Choi S.W., Mak T.S.Y., O'Reilly P.F. A guide to performing Polygenic Risk Score analyses. bioRxiv preprint first posted online Sep. 14, 2018; doi: http://dx.doi.org/10.1101/416545

94. Smith D.J., Escott-Price V., Davies G. et al. Genome-wide analysis of over 106 000 individuals identifies 9 neuroticism- associated loci. Molecular Psychiatry. 2016; 21: 749-757.

95. Genetics of Personality Consortium, de Moor M.H., van den Berg S.M. Meta-analysis of Genome-wide Association Studies for Neu- roticism, and the Polygenic Association With Major Depressive Disorder. JAMA Psychiatry. 2015; 72 (7): 642-650.

96. Bannon J. Heading for $100: The Declining Costs of Genome Sequencing & The Consequences. [ARK invest] URL: https://ark- inve st. c om/rese arch/genomesequ encing

97. Pulay A.J., Rethelyi J.M. Multimarker analysis suggests the involvement of BDNF signaling and microRNA biosynthesis in suicidal behavior. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2016: 171 (6): 763-776.

98. Bozorgmehr A., Ghadirivasfi M., Tavakoli M. et al. Integrated analysis of the genetic basis of suicidal behavior: what has been shown by structural genetics studies so far. Psychiatr. Genet. 2018; 28 (2): 31-37.

99. Sokolowski M., Wasserman J., Wasserman D. Gene-level associations in suicide attempter families show overrepresentation of synaptic genes and genes differentially expressed in brain development. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2018; 177 (8): 774-784.

100. Sokolowski M., Wasserman J., Wasserman D. Rare CNVs in suicide attempt include schizophrenia-associated loci and neuro- developmental genes: a pilot genome-wide and family-based study. PLoS One. 2016; 11 (12): e0168531.

101. Gould T.D., Gergiou P., Brenner L.A. et al. Animal models to improve our understanding and treatment of suicidal behavior. Transl. Psychiatry. 2017; 7 (4): e1092.

shown by structural genetics studies so far. Psychiatr. Genet. 2018; 28 (2): 31-37.

99. Sokolowski M., Wasserman J., Wasserman D. Gene-level associations in suicide attempter families show overrepresentation of synaptic genes and genes differentially expressed in brain development. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2018; 177 (8): 774-784.

100.Sokolowski M., Wasserman J., Wasserman D. Rare CNVs in suicide attempt include schizophrenia-associated loci and neurode- velopmental genes: a pilot genome-wide and family-based study. PLoS One. 2016; 11 (12): e0168531.

101.Gould T.D., Gergiou P., Brenner L.A. et al. Animal models to improve our understanding and treatment of suicidal behavior. Transl. Psychiatry. 2017; 7 (4): e1092.

Размещено на Allbest.ru

...