Изучение состава микробиоты кишечника и маркеров системного воспаления у больных с хронической болезнью почек додиализных стадий

Размещено на http://www.allbest.ru/

Изучение состава микробиоты кишечника и маркеров системного воспаления у больных с хронической болезнью почек додиализных стадий

Олимхонова Комилахон Надимуллаевна

Ассистент факультетской и госпитальной терапии

Ташкентского Педиатрического Медицинского Института

Узбекистан

Summary

There is evidence that the deterioration of the functional state of the heart and kidneys leads to a change in the composition of the intestinal microbiota, contributing to the progression of diseases. A possible relationship between markers of inflammation and intestinal microflora has also been identified.

Key words: chronic kidney disease, microbiota, markers of inflammation.

Аннотация

маркер воспаление человеческий микробиота

Имеются данные, продемонстрировавшие, что ухудшение функционального состояния сердца и почек приводит к изменению состава микробиоты кишечника, способствуя прогрессированию заболеваний. Также выявлена возможная связь между маркерами воспаления и кишечной микрофлорой.

Ключевые слова: хроническая болезнь почек, микробиота, маркеры воспаления.

Актуальность. Начало нынешнего века обозначено увеличением числа больных с хронической болезнью почек. Это можно связать с изменением образа питания и жизни, увеличением заболеваемости сахарным диабетом, старением населения и, соответственно, ростом количества пациентов с ренальной дисфункцией [3].

Заинтересованность к изучению роли желудочно-кишечного тракта в поддержании нормальной микроциркуляции при хронической болезни почек является традиционным. Это послужил начальной точкой для создания энтеросорбентов. В то время как, раньше внимание было обращено на механическое удаление ряда потенциально опасных биологически активных веществ, то сейчас предметом интереса стала кишечная микробиота. Возрос интерес к коррекции дисбиоза с целью снижения уровня воспалительного стресса, уремических токсинов, активности окислительного процесса. [12,16]

Одновременно с тем, в последние годы разработка пакетов программного обеспечения, усовершенствование лабораторных методов диагностики привели к необходимости упорядочения каталогов человеческой микробиоты, в том числе и микробиоты кишечника [8].

Ученые обнаружили, что в толстой кишке человека содержится около 1,5-2 килограмма различных микроорганизмов, представленные в основном следующими семействами: Bacteroidetes (Bacteroidetes, Prevotella, Xylanibacter), Actinobacteria, Firmicutes (Ruminococcus, Clostridium, Lactobacillus, Eubacterium, Faecalibacterium, Roseburia), а также Proteobacteria и Verrucomicrobia [9,13].

Однако в условиях уремической интоксикации у больных с ХБП из-за наличия продуктов распада азота в толстой кишке потенциально ожидается рост условно-патогенных бактерий, которые также в процессе своей жизнедеятельности образуют уремические токсины - мочевину, уриказу, индол, р-крезол-образующие ферменты [2,7,12]. Например, к патогенам, обладающих такими свойствами можно отнести Enterobacteriacea, Clostridiacea, Altero monadacea, Dermabacteriacea, Cellulomonadacea, Halomonadacea, Methylocaccaceae, Micrococcaceae, Polyangiaceae, Moraxellaceae[5].

Таким образом, с одной стороны увеличивается выработка уремических токсинов, продуктов жизнедеятельности упомянутых микроорганизмов, что способствует усугублению ХБП, с другой стороны поддерживается дисбиоз, и таким образом замыкается порочный круг, приводящий к прогрессированию ХБП , вплоть до терминальных стадий [2,12].

При отсутствии соответствующего лечения происходит накопление уремических токсинов, развивается дисбиоз, эндотоксемия, иммунодефицит, системное воспаление, что, в свою очередь приводит к прогрессированию ХБП и развитию осложнений как со стороны других органов и систем организма, так и со стороны ХБП-ассоциированных, таких как водно-электролитный дисбаланс, анемия, белково-энергетическая недостаточность, ацидоза, инсулинорезистентность, вторичный гиперпаратиреоз[1,3,11].

Кроме того, в ряде исследований доказано, что изменение состава микробиоты кишечника является нетрадиционным фактором риска сердечнососудистых событий у больных ХБП, так как это связано с оксидативным стрессом, повышением выработки уремических токсинов, системным воспалением и [2, 3, 6].

Имеются данные, продемонстрировавшие, что ухудшение функционального состояния сердца и почек приводит к изменению состава микробиоты кишечника, способствуя прогрессированию заболеваний [6.8]. Следовательно, нарушение микрофлоры кишечника может являться частью кардиоренального континуума [3, 6].

При этом, корригируя микробиоту кишечника больного с ХБП, возможно прервать порочный круг, способствую снижению почечной дисфункции, с одной стороны, а с другой - снизить риск развития сердечно - сосудистых событий [3, 6, 5]. Важно подчеркнуть, что в существующих международных и отечественных национальных клинических рекомендациях по лечению ХБП отсутствуют препараты, влияющие на кишечный микробиоценоз[10]. Накоплено недостаточно исследований в этом направлении.

Цель исследования: Оценить зависимость между составом микробиоты кишечника и маркерами системного воспаления у больных с ХБП С2-С4 стадий.

Материалы и методы: Восьмидесяти больным с ХБП, находившимся на стационарном лечении в нефрологическом отделении 3-й клиники ТМА проводили общеклиническое обследование, проводили оценку жалоб, антропометрических данных, возраста, индекса массы тела. Лабораторное обследование включало интерпретацию показателей общего анализа мочи, концентрации креатинина и мочевины крови и другие стандартные биохимических показателей.

Скорость клубочковой фильтрации рассчитывалась по формуле CKD EPI- 2011 при помощи мобильного приложения.

Бактериологическое исследование кала проводили в бактериологической лаборатории 3-й клиники ТМА. Маркеры системного воспаления были оценены на основании повышения уровня лейкоцитов (>11*Ш9/л), С - реактивного белка (>5,0 мг/л) иммуно-турбодиметрическим методом, фибриногена (>4,0 г/л), а также интерлейкина-6 иммуноферментным методом.

Для комплексного изучения аэробной и анаэробной микрофлоры посевы производили на питательные среды, включающие желточносолевой агар (ЖСА) для выделения стафилококков, среду Эндо для энтеробактерий, Sabouraud Dextrose Agar (для культивирования дрожжеподобных грибов, Schaedler Agar (BBL®) с кровью и среду MRS Agar (BBL) для выделения анаэробных бактерий, модернизированный Columbia Agar (BBLb) с кровью для культивирования H. pylori.

Идентификацию энтеробактерий осуществляли с помощью идентификационных систем Enterotube II и Oxi/Ferm Tube (BBL), грибов - Mycotube (BBL). Определение вида анаэробов проводили на API системах французской фирмы bioMirieux (API 20 А), стрептококков - (API 20 Strept), стафилококков - (API 20 Staph).

Результаты: Средний возраст больных составил 56,6±7,9 лет. Из них 32 женщин (40%) и 48(60%) мужчин. Расчетная скорость клубочковой фильтрации варьировала от 30 до 60 мл/мин/1,73м2, что соответствовало показателям додиализных стадий ХБП.

Анализ фекальной микрофлоры показал дефицит бактерий Bifidobacterium (<108КОЕ) у обследованных больных. В норме в состав нормальной микрофлоры кишечника входят молочнокислые бактерии - лактобактерии, бифидобактерии, и пропионовокислые бактерии с преобладанием бифидобактерий. Они выполняют основную роль в поддержании оптимального состава биоценоза и его функций [8,13]. Падение количества бифидобактерий и лактобактерий ниже нормы свидетельствует о наличии патологических сдвигов в организме, таких как снижение иммунной защиты и воспаление [1, 9, 18].

Кроме того у обследованных больных наблюдалось увеличение численности ЕЛепсЫа (>108 КОЕ).

Доказано, что они относятся к условнопатогенной флоре [13, 14]. В нормальных условиях они не вызывают нарушений. Однако при превышении нормы и/или снижении эффективности иммунной защиты они могут стать причиной серьезных сдвигов [13].

Конкурируя с полезными бактериями, условно-патогенная флора может войти в состав микробной пленки кишечника и стать причиной функциональных нарушений, аллергических и воспалительных заболеваний [19]. Возможно попадание условно-патогенной микрофлоры через кишечную стенку в кровь и распространение ее по организму. Это усиливает уремическую интоксикацию у больных с ХБП, приводя также к иммунодефициту[2, 19, 17].

По результатам исследования в группе чем в контрольной группе (СРБ-45%, ИЛ-6-40%, 38%) больных ХБП уровень воспалительных маркеров. был выше (СРБ-55%, ИЛ-6- 60%, лейкоциты 62%).

Тем не менее, у мужчин показатель ИЛ-6 оказался выше, чем у женщин. У больных ХБП с наличием ожирения титр патогенных бактерий и их спектр продемонстрировал худшие результаты, хотя недостоверно.

Обсуждение. Таким образом, учитывая то, что уремические токсины подразделяются на три группы: эндогенные, экзогенные и полученные из микробов, можно предполагать, что развитие дисбаланса кишечной микробиоты усугубит последний тип токсинов .[16, 17]

Таблица 1. Маркеры системного воспаления

Примечание. * - Р=0,001 (критерий Хи-квадрат).

Из этого следует, что повышенное содержание креатинина, мочевины и других уремических токсинов обуславливает изменения в микробиоте кишечника с биохимическими сдвигами желудочно-кишечного тракта[8]. В следствии этого развивается нарушение кишечного эпителиального барьера и микробного дисбиоза. Переход уремических токсинов и эндотоксина бактериального происхождения в кровоток возможно будет способствовать развитию воспаления и оксидативного стресса[16,19]. Требуются дальнейшие исследования с участием большего количества больных для подтверждения полученных результатов.

Выводы. У больных с ХБП дисбаланс кишечной микробиоты сочетается с повышенным уровнем СРБ, ИЛ-6, лейкоцитов. Существует двунаправленная связь, при которой воспаление и дисбиоз будут, способствуют прогрессированию хронической болезни почек.

Дисбиоз толстой кишки различной степени выраженности был выявлен у всех пациентов, включенных в исследование, что нашло отражение в преобладании протеолитической флоры Enterobacter spp./Citrobacter spp., E. coli enteropathogenic, а клинически - в нарастании симптомов кишечной диспепсии (явления метеоризма, замедлении суточного ритма эвакуаторной функции кишечника), способствуя прогрессированию ХБП, уменьшению остаточной функции почек, ухудшению КЖ, трудового потенциала больных. Степень дисбиоза зависит от стадии ХБП: чем выше стадия ХБП, тем выраженнее явления дисбиоза.

Список литературы

1. Anders H.J., Andersen K., Stecher B. The intestinal microbiota, a leaky gut, and abnormal immunity in kidney disease. Kidney Int. 2013; 83:10106.

2. Ahmed M.S., Abed M., Voelkl J., Lang F. Triggering of suicidal erythrocyte death by uremic toxin indoxyl sulfate. BMCNephrol. 2013; 14:244.

3. Aron-Wisnewsky J.A., Clement K. The gut micro biome, diet, and links to cardio metabolic and chronic disorders. Nat RevNephrol 2016; 12: 169-181. Doi: 10.1038/nrneph.2015.

4. Barreto F.C., Barreto D.V., Liabeuf S., Meert N., Glorieux G., Temmar M., et al., European Uremic Toxin Work Group(EUTox). Serum indoxyl sulfate is associated with vascular disease and mortality in chronic kidney disease patients. Clin J. Am Soc Nephrol. 2009; 4:1551-8.

5. Cruz-Mora J., Martmez-Hernandez N.E., Martin delCampo-Lopez F., Viramontes-Horner D., Vizmanos-Lamotte B., Mu'noz-Valle J.F., et al. Effects of a symbiotic on gutmicrobiota in Mexican patients with end-stage renal disease. J. Ren Nutr. 2014;24:330-5.

6. Dou L., Sallйe M., Cerini C., Poitevin S., Gondouin B., Jourde-Chiche N., et al. The cardiovascular effect of the uremic solute indole-3 acetic acid. J. Am Soc Nephrol.2015; 26:876-87.

7. Evenepoel P., Meijers B.K., Bammens B.R., Verbeke K. Uremic toxins originating from colonic microbial metabolism. Kidney Int Suppl. 2009:S12-9.45. Jourde-Chiche N., Dou L., Cerini C., Dignat-George F.

8. Guldris S.C., Parra E.G., Amenos A.C. Gut micro biota in chronic kidney disease. Nefrolog^a 2017; 37 (12): 9-19 Doi: 10.1016/j. nefro.2016.05.008.

9. Hevia A., Delgado S., Sanchez B., Margolles A. Molecular players involved in the interaction between beneficial bacteria and the immune system. Front Microbiol.2015; 6:1285.24.

10. Jemberg C, Lofmark S, Edlund C, Jansson JK. Long-term impact of antibiotic exposure on the human intestinal micro biota. Microbiology. 2010; 156:321623.

11. Kaysen G.A., Johansen K.L., Chertow G.M., Dalrymple L.S., Kornak J., Grimes B., et al. Associations of trim ethylamine N-oxide with nutritional and inflammatory biomarkers and cardiovascular outcomes in patients new to dialysis. J. RenNutr. 2015; 25:351-6.

12. Koppe L., Fouque D., Soulage C.O. The Role of Gut Micro biota and Diet on Uremic Retention Solutes Production in the Context of Chronic Kidney Disease. Toxins (Basel) 2018; 10(4):155. Doi:10.3390/toxins10040155.

13. Ogawa T., Shimada M., Nagano N., Ito K., Ando T., Shimomura Y., et al. Oral administration of bifid bacterium longum in agastro-resistant seamless capsule decreases serum phosphate levels in patients receiving hemodialysis. Clin Kidney J. 2012; 5:373-4.

14. Pavan M. Influence of prebiotic and probiotic supplementation on the progression of chronic kidney disease. Minerva Urol Nephrol. 2014.

15. Vaziri N.D., Liu S.M., Lau W.L., Khazaeli M., Nazertehrani S., Farzaneh S.H., et al. High amylose resistant starch diet ameliorates oxidative stress, inflammation, and progression of chronic kidney disease. PLOS ONE. 2014; 9:e114881.

16. Vaziri N.D. Effect of Symbiotic Therapy on Gut-Derived Uremic Toxins and the Intestinal Micro biome in Patients with CKD. Clin J. Am Soc Nephrol 2016; 11(2): 199-201. Doi: 10.2215/CJN.13631215.

17. Vanholder R., de Smet R., Glorieux G., Argilйs A., Baurmeister U., Brunet P., et al., European Uremic Toxin Work Group(EUTox). Review on uremic toxins: classification, concentration, and interindividual variability. Kidney Int.2003; 63:1934-43.

18. Viramontes-Hцrner D., Marquez-Sandoval F., Martin-del-Campo F., Vizmanos-Lamotte B., Sandoval-Rodriguez A., Armendariz-Borunda J., et al. Effect of a symbiotic gel (Lactobacillus acidophilus + Bifid bacterium lactis + Inulin) on presence and severity of gastrointestinal symptoms in hemodialysis patients. J Ren Nutr.2015; 25:284-91.

19. Wu M.J., Chang C.S., Cheng C.H., Chen C.H., Lee W.C., Hsu Y.H., et al. Colonic transit time in long-term dialysis patients. AmJ Kidney Dis. 2004;44:322-7.

Размещено на Allbest.ru