Влияние доксициклина на развитие неблагоприятного ремоделирования левого желудочка у пациентов с острым первичным передним инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

Размещено на http://www.allbest.ru/

ВЛИЯНИЕ ДОКСИЦИКЛИНА НА РАЗВИТИЕ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ ПЕРВИЧНЫМ ПЕРЕДНИМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST

INFLUENCE OF DOXYCYCLEINE ON DEVELOPMENT OF UNFAVORABLE LEFT VENTRICULAR REMODELING IN PATIENTS WITH ACUTE PRIMARY ANTERIOR MYOCARDIAL INFARCTION WITH ST SEGMENT ELEVATION

М.А. Керчева, Т.Р. Рябова, А.М. Гусакова, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Научно-исследовательский институт кардиологии; В.В. Рябов, Сибирский государственный медицинский университет

Цель исследования. Оценить влияние дополнительного краткосрочного назначения доксициклина на развитие неблагоприятного ремоделирования левого желудочка (ЛЖР) у больных острым первичным передним инфарктом миокарда с подъемом сегмента SТ(ИМспSТ). Материал и методы. Включен 21 пациент с острым первичным передним 0-ИМспSТ, поступившие в отделение и прошедшие процедуру коронаровентрикулографии в течение первых 24-х часов от начала заболевания. Эхокардиографию и определение маркеров деградации межклеточного матрикса проводили на 1-е (Т1), 3-и (Т2), 7-е (Т3), 14-е сутки (Т4) и через 6 месяцев после острого ИМ (Т5). Сразу после включения в исследование «методом конвертов» определяли больных, которым назначали доксициклин в течение первых 7 суток. Результаты. Выявлено значимое снижение матриксной металлопротеиназы (ММП)-9 и повышение ММП-3 уже к Т3, продолжающееся до Т5 (р<0,05). Динамики ММП-2, как и ТИМП1 не выявлено. Соотношение ММП9/ТИМП1 снизилось с Т2 к Т3 (р<0,05). Концентрация С-концевого телопептида снизилась уже к Т4 (р<0,05). Выявлена связь конечного систолического объема (КСО) ЛЖ и диастолического (КДО) ЛЖ с уровнем ММП-9 в точке Т5 (г=0,81, г=0,77, р<0,05, соответственно). В группе с дополнительным назначением доксициклина отмечено повышение уровня ММП-3 к Т3, продолжающееся до Т5, и снижение С-концевого телопептида с Т1 к Т5 (р<0,05). В группе с назначением стандартной терапии ИМ - повышение уровня ММП-2 с Т3 к Т5, значимое снижение ММП-9 с Т1 к Т5, соотношение ММП9/ТИМП1, напротив намного ниже в точке Т2 и Т3 (р<0,05). Показатели КДО в точке Т5 и КСО ЛЖ в точке Т3-5 были значимо больше в группе с дополнительным назначением доксициклина. В другой группе выявлена большая величина ФВ ЛЖ и апикальной ротации, меньшая величина ИНЛС, 2Б глобальной продольной деформации и базальной ротации в ранние и отдаленные сроки после ИМ.

Заключение. Дополнительное назначение доксициклина пациентам с острым первичным передним ИМспбТ подавляет активность ММП-2 и повышает активность ММП-3 с 7-х суток к 6-ти месячному периоду наблюдения. Значимо снижает интенсивности распада коллагена I типа к 14-м суткам. Выявлено отсутствие влияния терапии доксициклином на уровень ММП-9 и развитие неблагоприятного ЛЖР.

Ключевые слова: матриксные металлопротеиназы, доксициклин, инфаркт миокарда, неблагоприятное ремоделирование левого желудочка.

Введение

Развитие неблагоприятного ремоделирования левого желудочка (ЛЖР), несмотря на применение современной фармакоинвазивной стратегии ведения пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST (ИМспST), остается одной из наиболее частых причин развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) у этой группы пациентов [1-4]. Прогностической ценностью в оценке риска развития неблагоприятного ЛЖР обладают, как клинические данные, такие как размер инфаркта, время реперфузии, локализация ИМ в передней стенке, так и данные результатов ультразвукового исследования сердца - фракция выброса (ФВ) ЛЖ, индекс нарушения локальной сократимости (ИНЛС) ЛЖ, и его нового режима 2D speckle tracking эхокардиографии, а именно 2D глобальная продольная деформация [4-6]. Свой вклад в развитие неблагоприятного ЛЖР вносят и матриксные металлопротеиназы (ММП), наибольшей прогностической ценностью обладают ММП- 2, 3, 9 [7-11]. Повышение их активности ведет к более агрессивному распаду компонентов межклеточного матрикса, что способствуют дальнейшему прогрессированию дилатации полости ЛЖ.

В настоящее время уже существуют исследования, подтверждающие способность доксициклина ингибировать представители семейства ММП. Однако в основном они проведены на животных и носят экспериментальный характер [11-13]. Единственное одноцентровое исследование, проведенное у 429 пациентов с ИМспТ, подтвердило данные о благоприятном влиянии доксициклина на развитие позднего неблагоприятного ЛЖР [7]. Существует и другое исследование, доказавшее отсутствие эффективности дополнительного назначения препаратов, ингибирующих ММП, пациентам с ИМсТ в отношении развития неблагоприятного ЛЖР [14]. Динамика маркеров деградации межклеточного матрикса, а именно ММП, их тканевых ингибиторов (ТИМП), фрагментов распада коллагена (С-концевой телопептид) в ранние и отдаленные сроки ИМ ранее, влияние доксициклина на эту динамику освещены лишь частично. Анализ влияния доксици- клина на показатели стандартной, а также новой технологии 2D speckle tracking эхокардиографии в ранние и отдаленные сроки ИМ поможет нам глубже понять роль препарата в развитии неблагоприятного ЛЖР.

Цель исследования: оценка влияния дополнительного краткосрочного назначения доксициклина на развитие неблагоприятного ремоделирования левого желудочка у больных острым первичным передним инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST(ИМспST).

Материал и методы

В исследование включен 21 пациент с острым первичным передним Q-ИМспST, поступившие в палату интенсивной терапии в течение первых 24-х ч от начала заболевания. Коронаровентрикулография была проведена всем пациентам в течение первых суток от начала заболевания. Исследование зарегистрировано в базе ClinicalTrials.gov, идентификационный номер NCT02562651. Критерии исключения: возраст > 75 лет,неудовлетворительная визуализация сердца, острая недостаточность ЛЖ III-IV функционального класса (ФК) по T. Killip, синусовая брадикардия, наличие постоянной формы фибрилляции предсердий, клапанных пороков сердца, декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ХСН) (III-IV ФК по NYHA), тяжелая сопутствующая патология. Протокол исследования с информированным согласием, одобренный локальным этическим комитетом, был подписан всеми пациентами.

Таблица 1

Эхокардиографию с применением нового режима 2D speckle tracking проводили на 3-и (T2), 7-е (T3), 14-е сутки (T4) и через 6 месяцев после острого ИМ (Т5) («Vivid E9», GE Healthcare), данные обрабатывали в off-linе режиме [4, 6, 15]. У всех пациентов определяли содержание в сыворотке крови ММП-2, 3, 9, ТОМП1, C-концевого телопептида методом количественного твердофазного иммуноферментного анализа в те же сроки, дополнительно включая 1 сутки (Т1), также оценивали соотношение ММП9/ТИМП1. Стоит отметить, что анализ показателя ММП-3 по техническим причина на 3 сутки не проводился. В общем забор образцов крови взят у всех пациентов, но часть точек у некоторых больных пропущена в связи с тяжестью состояния, недостаточным объемом взятой крови, некачественным забором материала, количество забранных образцов сыворотки отображено в таблицах. Сразу после включения в исследование «методом конвертов» определяли больных, которым дополнительно к стандартной терапии ИМ будет назначен доксициклин в течение первых 7 суток. Из всех пациентов, подвергшихся рандомизации, 11 человек получили доксициклин, 10 - нет. Использовали Юнидокс Солютаб «Astellas» в дозировке 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 суток, при возникновении побочных эффектов препарат должны были отменять. Стоит отметить, что все пациенты прошли полный курс терапии, случаев отмены препарата не было.

Основная клинико-анамнестическая характеристика исследуемых пациентов представлена в таблице 1.

Наиболее часто встречаемыми ранними осложнениями были - острая сердечная недостаточность I ФК (ОСН) 96 %, нарушения ритма сердца (НРС) - 38 % случаев, поздними - ХСН ФК I (80 %) и НРС (19 %).

Анализ данных проводили при помощи пакета программ STATISTICA 10. Результаты представлены в виде среднего арифметического и среднеквадратичного отклонения - M±SD. Критический уровень значимости р<0,05. Для анализа данных в случае нормального распределения использовали t-тест Стьюдента при ненормальном - критерий Фридмана. Все количественные результаты, подчиняющиеся нормальному распределению, представлены в виде M ± а; не подчиняющиеся нормальному распределению - медианы (50-й процентиль), 5-95-го процентилей. Для исследования зависимостей между переменными использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена [16].

Для оценки статистической значимости различий качественных данных при наличии в таблице сопряженности всех абсолютных значений более 10 использовали критерий у2, при наличии абсолютных значений в таблице сопряженности от 5 до 10 - критерий у2 с поправкой Йейтса, а при наличии абсолютных значений менее 5 - точный критерий Фишера. Изменения считались статистически значимыми при р<0,005.

Результаты и обсуждение

Динамика исследуемых маркеров носила разнонаправленный характер, она отображена в таблице 2. Отмечено значимое снижение ММП-9 уже к 7-м суткам, продолжающееся до 6-ти месячного периода наблюдения (p<0,05). Обратная динамика, однако в те же временные сроки выявлена у ММП-3. Ее уровень стал в 2,5 раза выше, чем при поступлении (p<0,05). Динамики ММП-2 в среднем по группе выявлено не было. Уровень ТИМП1 также не показал значимой динамики, однако соотношение ММП9/ТИМП1 значимо снизилось с 3-х к 7-м суткам (р<0,05), что вероятно обусловлено значимым снижением ММП-9 к 7-м суткам (р<0,05). Концентрация С-концевого телопептида снизилась уже к 14-м суткам (р<0,05).

Среди всех маркеров деградации межклеточного матрикса, связь с показателями ультразвуковой диагностики, а именно с конечным систолическим объемом (КСО) ЛЖ и диастолическим (КДО) ЛЖ, была обнаружена только у ММП-9 в точке Т5 (г=0,81, г=0,77, р<0,05, соответственно).

Стоит отметить, что у части пациентов (64 %) отмечалось значимое повышение ММП-9 к 7-м суткам (р=0,002): от 574,6±538,0 до 623,7±538,3 нг/мл. Существовала и группа с обратной динамикой ММП-9 в те же сроки : (р=0,004): 1118,4±847,9 до 393,1±374,0 нг/мл, причем снижение показателя наблюдалось до 6-ти месячного периода наблюдения. Напротив в группе с повышением ММП-9 к 7-м суткам отмечено повышение уровня ММП-3 с Т1 к Т3, до Т5: 10,4±2,9 (Т1), 19,1±6,2 (Т3), 17,8±5,1 (Т5), р<0,05 нг/мл. ТИМП в этой группе снижался с Т3 к Т5: 1146,6±358,0 (Т3), 736,5±176,0 нг/мл (Т5), р<0,05. Далее было проанализирована их связь с показателями ультразвуковой диагностики, выявлено наличие прямой связи между уровнем ММП-9 и КДО ЛЖ, а также 2Б глобальной продольной деформации в группе с повышением ММП-9 к 7-м суткам. Связь была обнаружена в точке Т5 (г= 0,97, р<0,05). Отмечено снижение абсолютного значения показателя 2 Б глобальной продольной деформации и в другой группе с 1-х к 7-м суткам: от -9,7±3,6 до -11,7±3,8 % (р<0,05), что отражает его улучшение.

После деления пациентов на группы относительно приема доксициклина, обнаружено, что по клинико-анамнестическим данным группы сопоставимы (таб.3).

Таблица 2 Динамика сывороточных уровней ММП-2, 3, 9, ТИМП1, С-концевого телопептида, СРБ, ИЛ по суткам у пациентов с острым первичным ИМспБТ (п=21)

Таблица 3 Клиническо-анамнестические данные больных в зависимости от назначения доксициклина (п = 21)

Выявлено, что при дополнительном назначении доксициклина уровень ММП-3 повышается относительно 1-х к 7-м суткам, и продолжает свой рост до 6-ти месячного периода наблюдения. На ряду с тем у этой же группы пациентов выявлено значимое снижение С-концевого телопептида с 1-х суток к 6-ти месячному периоду наблюдения. В группе с назначением стандартной терапии ИМ отмечено повышение уровня ММП-2 с 7-х суток к 6-ти месячному периоду наблюдения, значимое снижение ММП-9 с 1-х суток к 6-ти месячному периоду наблюдения. Стоит отметить, что в этой группе соотношение ММП9/ТИМП1 намного ниже на 3-и и 7-е сутки, чем в группе с применением доксициклина <0,05) (таб.4).

При сравнении данных ультразвукового исследования сердца в группах с/без назначения доксициклина, отмечено, что показатели КДО и КСО ЛЖ были значимо больше в группе с дополнительным назначением доксициклина. Несмотря на то, что значимой динамики этих показателей в группах не выявлено, КДО ЛЖ в группе с назначением доксициклина был значимо больше в точке Т5, а КСО в точке Т3-5. Однако дельты КДО в группах в ранний и отдаленный период не значимо не различались: 25,9±37,9% (у 50 % отмечено увеличение КДО относительно Т1 к Т5 более, чем на 20 %) в группе с назначением доксициклина против 9,5±16% (у 43 %) к 6-ти месячному периоду наблюдения, 12,5±26,6% (у 33 %) против 6,5±12% (у 29 %) к 14-м суткам. Величины КСО также были сопоставимы, в группе с назначением доксициклина 26±38% (у 50 %) против 33±40% (57 %). Среди показателей, отражающих сократимость ЛЖ отмечена значимо большая ФВ ЛЖ в точке Т2 и Т5 в группе со стандартной терапией, меньшая величина ИНЛС отмечена в этой группе в те же временные промежутки, а также в точке Т1. Новый показатель 2D глобальная продольная деформация был значимо ниже, а соответственно лучше, в течение всего периода наблюдения в группе только со стандартной терапией. ФВ выросла в этой группе к точке Т3, а 2D глобальная продольная деформация к точке Т4. Ротационные показатели в группе со стандартной терапией были также лучше. Базальная ротация в точке Т2 и Т5 значимо меньше, а соответственно лучше. Напротив, апикальная ротация была значимо выше в точке Т4 и Т5, что также указывает на то, что ротационные характеристики в этой группе были лучше.

Для множественной регрессионной модели были взяты в учет время все вышеописанные маркеры деградации межклеточного матрикса, ММП-2, 3, 9, ТИМП1, С-концевой телопептид у пациентов с применением доксициклина. По результатам анализа выявлено наличие взаимосвязи ЛЖР с уровнем ММП-3 (р=0,036) в точке Т1.

Таблица 4. Динамика ММП-2, 3, 9, ТИМП1, С-концевого телопептида, СРБ, ИЛ1@ в зависимости от приема доксициклина в ранний и отдаленный периоды после ИМ (п=21)