Мультифокальный атеросклероз у больных ишемической болезнью сердца различных возрастных групп. Клинико-гемодинамические параллели

Размещено на http://www.allbest.ru

Новосибирский государственный медицинский университет,

Институт цитологии и генетики СО РАН

Мультифокальный атеросклероз у больных ишемической болезнью сердца различных возрастных групп. Клинико-гемодинамические параллели

Д.А. Яхонтов, Ю.О. Останина, М.Ю. Пахарукова, В.А. Мордвинов

Цель исследования. Сопоставить характер поражения коронарных и брахеоцефальных артерий (БЦА), содержание матричной металлопротеиназы- 9 (ММП-9), относительную длину теломер и жесткость сосудистой стенки у больных стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) различных возрастных групп.

Материал и методы. В исследовании участвовали мужчины, больные стабильной стенокардией напряжения (ССН) различных функциональных классов (ФК). Первую группу составили пациенты молодого и среднего возраста, вторую -пожилые. Оценивались анамнестичские данные, результаты коронарографии, метаболические параметры, данные УЗИ сердца и БЦА, прямые и косвенные маркеры жесткости сосудистой стенки, относительная длина теломер.

Результаты. У пациентов молодого и среднего возраста достоверно чаще были повышены показатели липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ), а также выше частота ожирения и курения. По данным коронарографии однососудистое поражение чаще встречалось у молодых пациентов, а многососудистое - у пожилых; показатели ультразвукового исследования (УЗИ) сердца и частота атеросклеротического поражения БЦА по группам не отличались. Содержание ММП-9 как косвенного маркера жесткости сосудистой стенки, оказалось достоверно выше во второй группе по сравнению с первой, как и значения маркера жесткости артериальной стенки - сердечно-лодыжечного сосудистого индекса (Cardio-Ankle Vascular Index - CAVI). Относительная длина теломер была сопоставима в обеих группах.

Заключение. Полученные результаты позволяют предположить достаточно высокую частоту синдрома раннего сосудистого старения у пациентов молодого и среднего возраста, а также вероятность более тяжелого течения ИБС и атеросклероза у этой группы пациентов.

Ключевые слова: сосудистое старение, ишемическая болезнь сердца, артериальная жесткость, сердечно-лодыжечный сосудистый индекс, теломеры, матричная металлопротеиназа-9.

MULTIFOCAL ATHEROSCLEROSIS IN PATIENTS WITH ISCHEMIC HEART DISEASE OF DIFFERENT AGE GROUPS. CLINICAL-HEMODYNAMIC PARALLELS

D. A. Yahontov1, J. O. Ostanina1, M. Y. Pakharukova2, V. A. Mordvinov2

Novosibirsk State Medical University,

Institute of Cytology and Genetics SB RAS,

The aim of the research. To compare the nature of lesions of coronary and brachiocephalic arteries (BCA), the content of matrix metalloproteinase-9 (MMP- 9), the relative length of telomeres and the rigidity of the vascular wall in patients with stable coronary heart disease (CHD) of different age groups.

Material and methods. In the study, men with stable angina pectoris of the various functional classes (FC) participated. The first group consisted of patients of young and middle age, the second-old. The anamnestic data, the results of coronary angiography, metabolic parameters, the data of the ultrasound of the heart and the BSA, direct and indirect vascular wall stiffness markers, and the relative length of the telomeres were evaluated.

Results. In young and middle-aged patients, the rates of low-density lipoprotein (LDL) and triglycerides (TG) were significantly more often increased, as was the incidence of obesity and smoking. According to coronary angiography, single-vessel lesions were more common in young patients, and multivessel lesions in elderly patients; the ultrasound exam of the heart and the frequency of atherosclerotic lesion of the BCA were not different in groups. The content of MMP-9 as an indirect marker of vascular wall stiffness was significantly higher in the second group than in the first group, as well as the value of the arterial wall stiffness marker - Cardio-Ankle Vascular Index (CAVI). The relative length of telomeres was comparable in both groups.

Conclusion. The results suggest enough high frequency of early vascular aging syndrome in young and middle-aged patients, as well as the likelihood of a more severe course of IHD and atherosclerosis in this group of patients.

Key words: vascular aging, ischemic heart disease, arterial stiffness, cardio-ankle vascular index, telomeres, matrix metalloproteinase-9.

Введение

Исследования последних лет, посвященные изучению атеросклероза, все чаще обращены к проблеме острого, либо хронического воспаления, увеличивающего кардиоваскулярный риск [1]. Однако, достигнутые результаты в области патофизиологии воспаления при кардиоваскулярной патологии, не уменьшают необходимости глубокого понимания подходов к ранней и последующей коррекции как самих заболеваний, так и метаболических нарушений, ассоциированных с ними. На этом, в частности, базируется интерес к определению артериальной жесткости как раннего доклинического маркера атеросклероза, что легло в основу формирования концепции синдрома раннего сосудистого старения (early vascular ageing, EVA-Syndrome) в 2008 г. Суть EVA-синдрома отражает понимание эффекта старения сосудистого дерева и его влияния на функциональное состояние сосудов, в первую очередь артерий [2, 3].

Артериальная жесткость может определяться как прямыми, так и непрямыми методами, которые коррелируют друг с другом, хотя «золотым стандартом» является метод оценки скорости распространения пульсовой волны. К непрямым (лабораторным) методам определения артериальной жесткости относится оценка уровня матричной металлопротеиназы-9 (MMP-9). Одним из механизмов повышения жесткости артерий на фоне увеличения концентрации ММР-9 является способность последней вызывать деградацию эластина - основного компонента, отвечающего за эластичность сосудистой стенки [4, 5]. В настоящее время имеются доказательства взаимосвязи жесткости аорты с уровнем ММР-9 при артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС) [4,5].

Поскольку старение сосудов в молодом и среднем возрасте является отражением генерализованного биологического старения, важно определение и других маркеров раннего старения, одним из которых является длина теломер [6, 7]. Метаанализ нескольких проспективных исследований, опубликованный в 2014 г., продемонстрировал ассоциацию укорочения лейкоцитарных теломер с повышенным риском ИБС [8, 9]. Связь с более распространенными факторами сердечно-сосудистого риска в настоящее время менее понятна, поскольку некоторые более ранние сообщения [10, 11] по ряду связей с артериальным давлением, липидами, курением и избыточным весом не были значимо воспроизведены в недавнем популяционном исследовании ASKLEPIOS [12]. Напротив, в том же исследовании была показана связь между «букетом» вредных привычек и более короткой длиной теломер, что говорит о том, что именно комбинация факторов риска, а не отдельные факторы может приводить к укорочению теломер [13]. В любом случае, имеются убедительные данные, что длина теломер, предсказывает как ИБС [12, 14], так и смертность от всех причин [13]. Есть данные о том, что скорость укорочения теломер увеличивается еще до начала клинических проявлений заболевания, что может иметь диагностическое и прогностическое значение, поскольку измерение длины теломер в первые годы жизни способно указывать на генетическую предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) и служить сигналом к своевременному началу профилактических и лечебных мероприятий [15]. Ряд нефармакологических подходов, способствующих снижению артериальной жесткости, включающие низкосолевую диету, ограничение употребления алкоголя, употребление чеснока, а-линолевой кислоты, рыбьего жира, зеленого чая, горького шоколада, красного вина детализированы в ряде обзоров [16]. Имеется достаточно доказательств влияния аэробных упражнений как компонента, уменьшающего кардиоваскулярную заболеваемость и смертность и на предотвращение сосудистого старения [17, 18]. Не случайно в Европейских рекомендациях по кардиоваскулярной профилактике European Joint Task Force V Guidelines аэробным упражнениям присвоен уровень I и класс A доказанности [19]. Таким образом, активное изучение проблемы сосудистого старения на сегодняшний день является весьма актуальным направлением в исследовании патофизиологии ССЗ и организации профилактических мероприятий [20, 21, 22].

Цель исследования: оценка клинико-анамнестических показателей, характера поражения коронарных и брахеоцефальных артерий (БЦА), показателей жесткости сосудистой стенки и относительной длины теломер у больных стабильной ИБС различных возрастных групп.

1. Материал и методы

В исследовании участвовало 106 больных (мужчины) со стабильной стенокардией напряжения (ССН) 1-3 функционального класса (ФК), в том числе 59 - молодого и среднего возраста ((52 [46,5-55] лет) ) - 1-я группа и 47 пожилых (64 [62-67] лет; р<0,001) - 2-я группа. Критериями исключения были женский пол, сахарный диабет, инфаркт миокарда (ИМ) давностью менее 6 месяцев, онкологические и аутоиммунные заболевания, хронические заболевания в стадии обострения, острые инфекционные и психические заболевания. У всех больных диагноз ИБС был подтвержден результатами коронарографии, указывающими на наличие атеросклеротического поражения любой коронарной артерии. Проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) сердца и БЦА. Содержание ММР-9 определяли с помощью тест-системы Human MMP-9 Immunoassay (США). Высокочувствительный С-реактивный протеин (ВЧСРП) определялся с помощью тест-системы ELISA (Biomerica). Для определения относительно длины теломер из крови выделяли ДНК с помощью набора для выделения геномной ДНК (Синтол, Россия). Концентрацию и качество геномной ДНК в полученных образцах оценивали с помощью спектрофотометра NanoDrop (Thermo Fisher Scientific, США). Оценку относительной длины теломер проводили методом ПЦР в реальном времени с использованием праймеров и протокола проведения реакции [14] и наборов ферментов с красителем EVA-green (Синтол, Россия) на приборе Bio-Rad CFX (США). В качестве референсной последовательности использовали ген альбумина, представленный в геноме человека единственной копией. Дополнительно оценивали эффективность реакции ПЦР для каждой пары праймеров. Результат реакции ПЦР нормировали на показатель эффективности амплификации. ПЦР-реакция проводилась одновременно в трех лунках (трипликаты). Относительную длину теломерной последовательности считали, как отношение результата ПЦР реакции на теломерную последовательность к отношению результатов амплификации последовательности гена альбумина. Анализ результатов амплификации проводили в программе Bio-Rad CFX manager (США). Теломерные последовательности считались укороченными, если отношение было менее 1 у.е. и удлиненными, если - более 1 у.е. [23]. Определение сердечно-лодыжечного сосудистого индекс (Cardio-Ankle Vascular Index - CAVI), как специфического маркера жесткости артериальной стенки, и плече-лодыжечного индекса (Ankle-brachial Index - ABI), как показателя, отражающего степень атеросклеротического стеноза или окклюзии артерий нижних конечностей, проводилось с использованием сфигмоманометра VaSera VS-1500N (FUKUDA DENSHI, Япония). Показатели CAVI оценивались в зависимости от возраста и сопоставлялись с данным по российской популяции [24]. Диагностическим критерием стеноза артерий нижних конечностей считали ABI < 0,9. Также определялся индекс аугментации (Augmentation index - AI) - показатель растяжимости сосудистой стенки, который взаимосвязан с жесткостью аорты и увеличивается с возрастом и прогрессированием атеросклероза [24, 25].

Статистическую обработку результатов проводили в свободно распространяемой программе Rstudio (version 0.99.879 - © 2009-2016 RStudio, Inc., USA, 250 Northern Ave, Boston, MA 02210 844448-121, info@rstudio.com) на языке R (R Core Team (2015). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. URL https://www.R-project.org/). Для проверки нормальности распределений использовался критерии Шапиро-Уилка. Дескриптивные характеристики представлены в виде медиана [первый квартиль; третий квартиль] для числовых данных; процент [нижняя граница 95% доверительный интервал (ДИ); верхняя граница 95% ДИ] для бинарных данных с вычислением границ ДИ по формуле Вильсона; количество пациентов в категории, процент от общего количества для категориальных данных.

Вследствие отсутствия нормальности распределения показателей у большинства (98%) исследуемых, для статистической проверки гипотез о равенстве числовых характеристик выборочных распределений в сравниваемых группах использовался непарный и-критерий Манна-Уитни. Дополнительно при анализе различий по количественным признакам рассчитывали величину сдвигов распределений (медиану всех попарных разностей между сравниваемыми значениями) с построением 95% доверительных интервалов. Результаты интерпретировали следующим образом: если 95% доверительный интервал для сдвига включает ноль, то статистически значимые различия между группами по анализируемому признаку отсутствуют; если 95%-ный доверительный интервал не включает ноль, то следует считать, что различие между группами существует при уровне статистической значимости <0,05. Для сравнения бинарных и категориальных показателей применялся точный двусторонний критерий Фишера. Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости р = 0,05, т.е. различие считалось статистически значимым, если р < 0,05.

2. Результаты и обсуждение

Больные 1-й группы характеризовались меньшей длительностью ИБС (23 [6-48] / 36 [10-108], месяцев; р=0,008), при одинаковой частоте перенесенного инфаркта миокарда (34 (58%) и 25 (53%), р=0,697). Обе группы больных были сопоставимы по частоте АГ - 55 (93%) и 45 (96%), р=0,691, длительности и степени АГ. С другой стороны, в 1-й группе значимо чаще встречались такие факторы сердечно-сосудистого риска (ССР), как ожирение (44 (75%)/20 (43%), р=0,001), курение (37 (63%)/ 18 (38%), р=0,019), частота повышения ЛПНП (19 (33%) / 7 (15%), р=0,042) и триглицеридов (ТГ) (26 (44%) / 10 (21%), р=0,022), тогда как частота нарушений толерантности к углеводам (НТГ) по группам была сопоставима (14 (24%)/17 (36%), р=0,199). Возраст возникновения АГ был значимо ниже у лиц молодого и среднего возраста - 44 [36 - 50], чем у пожилых - 55 [47 - 58] лет, р < 0,001. Не было выявлено различий в частоте разных ФК стенокардии (табл. 1 и 2).

По данным коронарографии, в 1-й группе значимо чаще (15 (25 %) / 2 (4 %), р=0,003), определялось однососудистое поражение коронарных артерий (КА), а во 2-й - многососудистое поражение (21 (36 %) / 29 (62 %); р=0,011) и поражение ствола левой коронарной артерии (ЛКА) (6 (10 %) / 13 (28%), р=0,024). Частота проведенных операций аорто-коронарного шунтирования (АКШ) по группам не отличалась (1 (2 %) и 5 (11 %)). По частоте поражения отдельных коронарных ветвей, в 1-й группе наблюдалось более частое поражение передней нисходящей артерии (ПНА) (46 (78 %) / 44 (94 %), р=0,03) и огибающей артерии (ОА) (29 (49 %) / 13 (28 %), р=0,029), а во 2-й группе - правой коронарной артерии (ПКА) (32 (54 %) / 40 (85 %), р <0,001). По частоте встречаемости гемодинамически значимых и незначимых поражений коронарных сосудов, аневризмы левого желудочка и наличию рестенозов стендов группы не различались (табл. 3). Так же группы были сопоставимы по времени развития рестенозов (1 [1- 3] / 1 [1- 1], р=0,440).

Таблица 1 Клинико-анамнестическая характеристика больных

Примечание: * - статистически значимое различие показателей.

Таблица 2 Клинико-анамнестическая характеристика больных