Особенности клеточно-молекулярных механизмов профессиональной хронической обструктивной болезни легких

Размещено на http://www.allbest.ru/

ОСОБЕННОСТИ КЛЕТОЧНО-МОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕХАНИЗМОВ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

Л. А. Шпагина1, О. С. Котова1, Л. Е. Сараскина2, М. А. Ермакова3

Новосибирский государственный медицинский университет, Новосибирск 630051, Российская Федерация 2Сибирский федеральный университет, Красноярск

Цель исследования. Изучение механизмов воспаления при профессиональной хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в условиях воздействия токсичных газов или неорганической пыли.

Материал и методы. Дизайн одноцентровое проспективное когортное наблюдательное исследование больных профессиональной ХОБЛ от действия токсичных газов (n=55) и неорганической пыли (n=101). Группа сравнения больные ХОБЛ курильщики табака (n=103), контрольная условно здоровые лица (n=99). Диагноз ХОБЛ критерии GOLD 2011-2017. Определяли концентрации в системной циркуляции провоспалительных цитокинов, факторов роста, молекул систем протеиназы-антипротеиназы, оксиданты-антиоксиданты, эндотелиальных факторов, Д-димеров методом твердофазного иммуноферментного анализа. Влияние производственного фактора на клеточный состав лаважной жидкости и сывороточные концентрации молекул биомеханизма развития ХОБЛ устанавливали методом ковариационного дисперсионного анализа. Результаты. При ХОБЛ от действия токсичных газов преобладал эозинофильный тип воспаления (у 58 % больных), от действия пыли пауцигранулоцитарный (у 70 % больных). Молекулярный паттерн воспаления при ХОБЛ от действия токсичных газов отличался повышением в системной циркуляции концентраций IL1^, MIF, TGFf1, ММР1 и ММР9, снижением VEGF A и оксида азота, при ХОБЛ от действия неорганической пыли повышением FGF2 и 8-изо-PGF2a. Во множественной регрессионной модели при ХОБЛ от действия токсичных газов ОФВ1 ассоциирован с МСР1 и TGFP1, от действия пыли с IL1^. Выявленные различия позволяют говорить о влиянии производственного этиологического фактора на фенотип ХОБЛ за счет модификации эндотипа. Определены маркеры ХОБЛ от действия токсичных газов сочетание сывороточных концентраций IL1P (В=0,027), TGF^1 (В=0,00009), VEGF А (В=-0,0003) и неорганической пыли IL1P (В = 0,017), FGF2 (В=0,045).

Заключение. Производственный фактор влияет на особенности биомеханизма развития профессиональной ХОБЛ.

Ключевые слова: профессиональная хроническая обструктивная болезнь легких, фенотип, эндотип, воспаление, оксидативный стресс, эндотелиальная дисфункция

PECULIARITIES OF CELLULAR MOLECULAR MECHANISMS OF PROFESSIONAL CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE

The aim of the research. To study the mechanisms of inflammation in professional chronic obstructive pulmonary disease (COPD) under the influence of toxic gases or inorganic dust.

Material and methods. Design is a one-center, prospective cohort observational study of patients with professional COPD from toxic gases (n = 55) and inorganic dust (n = 101). Comparison group patients with COPD, tobacco smokers (n = 103), control group conditionally healthy persons (n = 99). Diagnosis of COPD criteria GOLD 2011-2017. Concentrations in the systemic circulation of proinflammatory cytokines, growth factors, molecules of proteinase-antiproteinase systems, oxidant-antioxidant, endothelial factors, D-dimers were determined by the method of solid-phase immunoenzymatic test. The effect of the production factor on the lavage liquid cell composition and serum concentration of the molecules for the biomechanism of COPD development was established by the method of covariance variance analysis.

Results. In COPD, the effect of toxic gases was dominated eosinophilic type of inflammation (in 58% of patients), from the action of dust pausigranulocyte (in 70% of patients). The molecular pattern of inflammation in COPD due to toxic gases was marked by an increase in the systemic circulation concentrations of IL1p, MIF, TGFpt, MMP1 and MMP9, a decrease in VEGF A and nitric oxide, and in COPD due to inorganic dust, an increase in FGF2 and 8-iso-PGF2a. In the multiple regression model in COPD from the effects of toxic gases, FEV1 is associated with MCP1 and TGF^1, from dust action with IL1^. The revealed differences allow to speak about the influence of the production etiological factor on the phenotype of COPD due to the modification of the endotype. Markers of COPD from the action of toxic gases a combination of serum concentrations of IL10 (B = 0.027), TGF^1 (B = 0.00009), VEGF A (B = -0,0003) and inorganic dust IL1^ (B = 0,017), FGF2 (B=0,045).

Conclusion. The production factor influences to the features of the biomechanism for professional COPD development.

Key words: occupational chronic obstructive pulmonary disease, phenotype, endotypes, inflammation, oxidative stress, endothelial dysfunction.

болезнь обструктивный легкое газ

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) это тяжелое, неуклонно прогрессирующее заболевание, которое приводит к стойкой утрате трудоспособности и снижает продолжительность жизни больных. Доля профессиональной ХОБЛ составляет 10 15 % от всех случаев [1] при том, что распространенность ХОБЛ в Российской Федерации 15,3 % [2], в мире 11,7 % [3]. В настоящее время это заболевание является третьей причиной смерти от хронических неинфекционных заболеваний [4]. В структуре профессиональной патологии ХОБЛ занимает 20 % от заболеваний, вызванных воздействием неорганической пыли и 7 % от воздействия химического фактора [5]. Значительная распространенность, инвалидизация и смертность, связанные с профессиональной ХОБЛ, определяют существенное негативное влияние этого заболевания на трудовые ресурсы [5-7]. Неудовлетворительные результаты лечения ХОБЛ как профессиональной, так и непрофессиональной этиологии, во многом связаны с гетерогенным характером заболевания [8-10]. Индивидуализация терапевтической стратегии на основании фенотипирования является наиболее перспективным направлением оптимизации ведения этих больных и улучшения прогноза.

Профессиональная ХОБЛ является результатом взаимодействия легких как барьерного органа с повреждающими факторами производственной среды компонентами промышленных аэрозолей. Основой биомеханизма развития заболевания является аномальное персистирующее воспаление дыхательных путей и паренхимы легких с развитием структурного ремоделирования и дыхательной недостаточности. Несмотря на универсальность воспаления как типового патологического процесса, отдельные его компоненты могут существенно различаться, формируя широкий спектр воспалительной патологии. Гетерогенность клеточно-молекулярных механизмов развития ХОБЛ активно изучается в последние годы. В результате этих исследований в общей пульмонологии выявлено несколько патогенетических вариантов воспаления, что открывает возможности прецизионной медицины для больных бронхообструктивной патологией. Показана взаимосвязь течения заболевания, ответа на терапию и особенностей воспаления [11, 12].

Анализ ранее проведенных исследований показал вероятность взаимосвязи механизмов воспаления, составляющих основу формирования профессиональной ХОБЛ, и производственного этиологического фактора. Известно, что при воздействии нерастворимых пылей («частиц») воспаление начинается с фагоцитоза частицы альвеолярным макрофагом и его активации [13]. В случае воздействия жидкостных аэрозолей и газов («молекул») воспалительный ответ инициирует прямое повреждение эпителия дыхательных путей внешним агентом [14]. Особенности патогенетических механизмов профессиональной ХОБЛ в зависимости от этиологического фактора изучены недостаточно, что определяет актуальность продолжения исследований в данной области. С точки зрения медицинской практики, знание зависимости паттерна воспаления от экзогенного этиологического фактора ХОБЛ позволит оптимизировать лечение этих больных. Кроме того, специфические молекулярные компоненты ХОБЛ при развитии заболевания в результате воздействия разных производственных этиологических факторов перспективное направление поиска диагностических маркеров, дифференцирующих профессиональную ХОБЛ от ХОБЛ другой этиологии [15].

Цель исследования: изучение механизмов воспаления при профессиональной ХОБЛ в условиях воздействия токсичных газов или неорганической пыли.

Материал и методы

Выполнено одноцентровое проспективное когортное наблюдательное исследование больных профессиональной ХОБЛ от воздействия различных промышленных аэрозолей. Диагноз ХОБЛ был достоверен на основании критериев GOLD 2011-2017: отношение постбронходилататорных объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) меньшее или равное 0,7 [16, 17]. Набор больных осуществляли параллельно в две страты: ХОБЛ в условиях воздействия токсичных газов (n = 55) и ХОБЛ в условиях воздействия неорганической пыли (n = 101). Группу сравнения составили больные ХОБЛ, курильщики табака (n = 103), контрольную группу условно здоровые лица (n = 99).

Основными критериями включения были: информированное согласие на участие в исследовании, соответствие диагноза ХОБЛ критериям GOLD 2011, возраст от 45 до 74 лет, экспозиция токсичных газов или неорганической пыли на рабочем месте с превышением ПДК в 3 раза и более, стаж работы 10 и более лет. Критерии включения в группу сравнения: табакокурение 10 и более лет, индекс пачка-лет 10 и более, отсутствие риска профзаболеваний, в группу условно здоровых лиц отсутствие острых или хронических заболеваний, или травм на момент исследования и риска профзаболеваний. Критерии исключения: отсутствие информированного согласия больного, другие, кроме ХОБЛ, заболевания легких и дыхательных путей (допускалось наличие простого хронического бронхита), резекция легких в анамнезе, причины эозинофилии, отличные от ХОБЛ, другие воспалительные заболевания (в том числе аутоиммунные, паразитозы, активные очаги хронической инфекции), ВИЧ инфекция, злокачественные новообразования, левожелудочковая сердечная недостаточность IIA, IIB, III стадии, хроническая болезнь почек 5 стадии, цирроз печени, неспособность понимать и выполнять требования протокола исследования и наличие противопоказаний к диагностическим процедурам, предусмотренным протоколом исследования.

Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, доле курильщиков, длительности ХОБЛ и действия экзогенного фактора. Исключение индекс пачка-лет больше в группе ХОБЛ табакокурения, параметр учтен в статистических моделях в качестве ковариаты.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных

Экспертиза связи заболевания с профессией осуществлена на базе центра профессиональной патологии ГБУЗ НСО ГКБ 2 г. Новосибирска. Страту ХОБЛ от действия токсичных газов составили маляры

(n=42) предприятия машиностроения (код ОКВЭД 30.30.32 производство самолетов) и намотчики катушек электроприборов (n=13) предприятия приборостроения (код ОКВЭД 26.11 производство катушек индуктивности), профессиональный контакт с органическими растворителями (толуол, ксилол, ацетон, бензин) в концентрациях, превышающих ПДК в 2,5 6 раз и с хлорорганическими углеводородами с превышением ПДК в 2-3 раза.

Страту ХОБЛ от действия пылевого фактора составили шихтовщики (n=23), формовщики ручной формовки (n=28) литейного цеха машиностроительного предприятия (код ОКВЭД 30.30.32 производство самолетов); составщики шихты (n=21), транспортировщики (n=4), стекловары (n=25) предприятия стекольного производства (код ОКВЭД 23.13.1 производство стекла). Концентрация пыли в воздухе рабочей зоны всех больных равнялась 2 9,6 ПДК.

Обследование проводили в стабильную фазу болезни. Всем больным выполнены: спирография (MicroLab CareFusion, США) в соответствии с федеральными клиническими рекомендациями [18], бодиплетизмография с оценкой общей емкости легких (ОЕЛ), функциональной остаточной емкости (ФОЕ), остаточного объема легких (ООЛ), исследование диффузионной способности легких для монооксида углерода методом однократного вдоха с задержкой дыхания (DLCO) (Power Cube Body Германия), фибробронхоскопия (BF-XT160 Olympus medical systems corp., Япония). Параметры гемодинамики малого круга кровообращения исследованы методом Допплеровской эхокардиографии (Mindray DC-N3, Шэньчжэнь Майндрэй Био-Медикал Электроникс Ко, Лтд, КНР).

Цитологическое исследование жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) выполнены методом световой микроскопии, окраска Райт-Гимза. Эозинофильный тип воспаления диагностировали при количестве эозинофилов в периферической крови более 300 клеток в мкл и/или более 3 % лейкоцитов, в ЖБАЛ-- более 3 % клеточного состава.

Определяли концентрации в сыворотке или плазме крови фактора некроза опухоли альфа (TNF а), интерлейкина 1в (IL 1в), рецепторного антагониста интерлейкина 1в (IL1RA), интерлейкина 12 (IL12), интерлейкина 17 (IL17), С-реактивного белка (СРБ), моноцитарного хемотаксического протеина 1 (МСР 1), фактора, ингибирующего миграцию макрофагов (MIF), фактора роста фибробластов 2 (FGF 2), трансформирующего фактора роста в (TGF^), фактора роста эндотелия сосудов А (VEGF А), матриксных металлопротеиназ 1, 7 и 9 изоформ (ММР 1, ММР 7, ММР 9), нейтрофильной эластазы, секреторного ингибитора протеиназы лейкоцитов (SLPI), легочного хемокина, регулируемого активацией/ хемокинлиганда 18 (PARC/CCL18), медь-цинк зависимой супероксиддисмутазы (Cu/ZnSOD 3), 8-изопростагландина F2a (8-изо-PGF2a), 8-гидрокси-2дезоксигуанозина (8-OHdG); эндотелина 1, растворимой сосудистой молекулы адгезии 1 (sVCAM 1) методом твердофазного иммуноферментного анализа «сэндвич»-типа («ЕхреА Plus», ASYS HITECH, Австрия), стандартная длина волны измерения 450 нм. Концентрацию в плазме продуктов окисления белков (AOPP) измеряли методом биохимического анализа в микропланшетном формате, длина волны измерения 340 нм. Концентрацию в сыворотке оксида азота исследовали биохимическим методом в микропланшетном формате (детекция), длина волны измерения 540 нм. Концентрацию фибриногена плазмы определяли модифицированным методом Клаусса. Исследование концентрации Д-димеров выполнено на автоматическом коагулометре ACL TOP 700 (IL Werfen, США).

Статистическая обработка данных проведена с использованием программы SPSS 24. Критический уровень значимости р = 0,05. Соответствие данных нормальному распределению определяли методом Колмогорова-Смирнова. Методы описательной статистики для непрерывных переменных при нормальном распределении средняя и ее стандартная ошибка, данные представлены в виде M ± m, при распределении, отличном от нормального медиана и межквартильный интервал, для качественных переменных определение долей. Влияние этиологического фактора на непрерывные переменные определяли методом ковариационного дисперсионного анализа (ANCOVA), межгрупповой план. Для исключения влияния вмешивающихся факторов в качестве ковариат в модель включали: пол, возраст, длительность ХОБЛ, длительность воздействия экзогенного фактора, индекс пачка-лет, ОФВ1, число обострений (за исключением анализа этих параметров), наличие сердечно-сосудистых заболеваний. Различия между исследуемыми группами по номинальным переменным критерий х2. Определение взаимосвязей проводили методом многофакторной линейной регрессии с поправкой на авторешаемость. Биоэтика. Исследования выполнены в соответствии с этическими принципами проведения научных медицинских исследований с участием человека, изложенными в Хельсинкской Декларации Всемирной медицинской ассоциации и с соблюдением этических норм и правил, предусмотренных Бюллетенем Высшей аттестационной комиссии Министерства образования России № 3 от 2002 г. «О порядке проведения биомедицинских исследований у человека». Проведение исследования одобрено комитетом по этике ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол № 86 от 23 июня 2016 г.).

Результаты и обсуждение

Хроническая обструктивная болезнь легких от действия токсичных газов отличалась эозинофильным клеточным типом воспаления, от действия пыли пауцигранулоцитарным типом воспаления (табл. 2). Молекулярный паттерн воспаления при профессиональной ХОБЛ (табл. 3) был представлен увеличением концентраций МСР 1, ММР 7, Cu/ZnSOD 3, 8УСЛМ 1 сыворотки независимо от производственного этиологического фактора.

Влияние производственного этиологического фактора
на клеточный тип воспаления дыхательных путей Таблица 2

Литература / References

1. Fishwick D, Sen D, Barber C, Bradshaw L, Robinson E, Sumner J. Occupational chronic obstructive pulmonary disease: a standard of care. Occupational Medicine (Oxford, England). 2015;65(4):270-82. DOI:10.1093/occmed/ kqv019

2. Chuchalin AG, Khaltaev N, Antonov NS, Galkin DV, Manakov LG, Antonini P, Murphy M, Solodovnikov AG, Bousquet J, Pereira MH, Demko IV. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2014;(9):963-74. DOI: 10.2147/ COPD.S67283

3. Adeloye D, Chua S, Lee C, Basquill C, Papana A, Theodoratou E, Nair H, Gasevic D, Sridhar D, Campbell H, Chan KY, Sheikh A, Rudan I. Global Health Epidemiology Reference Group (GHERG). Global and regional estimates of COPD prevalence: Systematic review and meta-analysis. Journal оf Global Health. 2015;5(2):020415. DOI: 10.7189/jogh.05-020415

4. Institute for Health Metrics and Evaluation. The Global Burden of Disease: Generating Evidence, Guiding Policy. Seattle, WA: IHME; 2016. 50p.

5. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2015 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; 2016. 200 с. [On the state of sanitary and epidemiological welfare of the population in the Russian Federation in 2015. State report. М.: Federal'naya sluzhba po nadzoru v sfere zashchity prav potrebitelej i blagopoluchiya cheloveka; 2016. 200 p. (In Russian)].

6. Авдеев СН. Определение клинических фенотипов хронической обструктивной болезни легких новый подход к терапии заболевания. Терапевтический архив. 2011;83(3);66-74. [Avdeev SN. Determination of clinical phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease a new treatment approach. Therapeutic Archive. 2011;83(3):66-74. (In Russian)].

7. Васильева ОС, Кравченко НЮ. Хроническая обструктивная болезнь легких как профессиональное заболевание: факторы риска и проблема медико-социальной реабилитации больных. Российский медицинский журнал. 2015;21(5):22-26. [Vasilyeva OS, Kravchenko NYu. The chronic obstructive disease of lungs as occupational illness: risk factors and problem of medical social rehabilitation of patients. Russian Medical Journal.2015;21(5):22-26. (In Russian)].

8. Артюхов ИП, Шульмин АВ, Добрецова ЕА, Аршукова ИЛ. Оценка медико-демографических потерь и экономических затрат, обусловленных хронической обструктивной болезнью легких (на примере Красноярского края). Здравоохранение Российской Федерации. 2015;59(5):32-37. [Artyukhov IP, Shul'min AV, Dobretsova EA, Arshukova IL. The evaluation of medical demographic losses and economical costs conditioned by chronic obstructive disease of lungs exemplified by the Krasnoyarsk region. Health Care of the Russian Federation. 2015;59(5):32-37. (In Russian)].

9. Мамаева МГ, Демко ИВ, Салмина АБ, Собко ЕА, Малиновская НА, Крапошина АЮ, Гордеева НВ, Соловьева ИА. Клинико-патогенетические особенности формирования эндотелиальной дисфункции и артериальной ригидности у больных хронической обструктивной болезнью легких. Клиническая медицина. 2016;94(2):113-120. [Mamaeva MG, Demko IV, Salmina AB, Sobko EA, Malinovskaya NA, Kraposhina AYu, Gordeeva NV, Soloveva IA. Clinical and pathogenetic peculiarities of development of endothelial dysfunction and arterial rigidity in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Clinical Medicine. 2016;94(2):113120. (In Russian)].

10. Степашкин КН, Петрова ММ, Демко ИВ. Влияние коморбидной кардиоваскулярной патологии на качество жизни больных хронической обструктивной болезнью легких. Сибирское медицинское обозрение. 2013;4(82):66-69. [Stepashkin KN, Petrova MM, Demko IV Influence of comorbid cardiovascular disease on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Siberian Medical Review. 2013;4(82):6669. (In Russian)].

11. Pavord ID, Lettis S, Locantore N, Pascoe S, Jones PW, Wedzicha JA, Barnes NC. Blood eosinophils and inhaled corticosteroid/long-acting ^-2 agonist efficacy in COPD. Thorax. 2016;71(2):118-25. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2015-207021

12. Miravitlles M, Barrecheguren M, RomanRodriguez M. Frequency and characteristics of different clinical phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2015;19(8):992-8. DOI: 10.5588/ijtld.15.0021

13. Величковский БТ. Молекулярная и клеточная основы экологической пульмонологии. Пульмонология. 2000;(3):10-18. [Velichkovskiy BT. Molecular and cellular basis of ecological pulmonology. Russian Pulmonology. 2000;(3):10-18. (In Russian)].

14. Hawley B, L'Orange C, Olsen DB, Marchese AJ, Volckens J. Oxidative stress and aromatic hydrocarbon response of human bronchial epithelial cells exposed to petroor biodiesel exhaust treated with a diesel particulate filter. Toxicological Sciences. 2014;141(2):505-14. DOI: 10.1093/toxsci/kfu147

15. Измеров НФ, Кузьмина ЛП, Коляскина ММ, Лазарашвили НА. Молекулярно-генетические исследования в медицине труда. Гигиена и санитария. 2011;(5):10-14. [Izmerov NF, Kuz'mina LP, Kolyaskina MM, Lazarashvili NA. Molecular and genetic studies in occupational medicine. Hygiene and Sanitation. 2011;(5):10-14. (In Russian)].

16. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2017. Accessed: http://goldcopd.org/gold-2017-global-strategy-diagnosis-management-prevention-copd/.

17. Чучалин АГ, Авдеев СН, Айсанов ЗР, Белевский АС, Лещенко ИВ, Мещерякова НН, Овчаренко СИ, Шмелев ЕИ. Российское респираторное общество. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких. Пульмонология. 2014;(3): 15-54. [Chuchalin AG, Avdeev SN, Aisanov ZR, Belevskiy AS, Leshchenko IV, Meshcheryakova NN, Ovcharenko SI, Shmelev EI. Russian Respiratory Society. Federal clinical guidelines for the diagnosis and treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Russian Pulmonology. 2014;(3):15-54. (In Russian)].

18. Чучалин АГ, Айсанов ЗР, Чикина СЮ, Черняк АВ, Калманова ЕН. Федеральные клинические рекомендации Российского респираторного общества по использованию метода спирометрии. Пульмонология. 2014;(6):11-24. [Chuchalin AG, Aisanov ZR, Chikina SYu, Chernyak AV, Kalmanova EN. Federal guidelines of the Russian Respiratory Society for the spirometry methodology. Russian Pulmonology. 2014;(6):11-24. (In Russian)].

19. Wajant H, Scheurich P. TNFR1-induced acti vation of the classical NF-kB pathway. The FEBS Journal. 2011;278(6):862-76. DOI: 10.1111/j. 1742-4658. 2011.08015.x

20. Косарев ВВ, Жестков АВ, Бабанов СА, Аверина ОМ, Васюков ПА. Иммунопатогенетические особенности профессионального бронхита. Медицина труда и промышленная экология. 2012;(9):22-27. [Kosarev VV, Zhestkov AV, Babanov SA, Averina OM, Vasyukov PA. Immunopathogenetic features of occupational bronchitis. Occupational Medicine and Industrial Ecology. 2012;(9):22-27. (In Russian)].

21. Мазитова НН, Савельев АА. Цитокиновый статус рабочих как отражение восприимчивости органов дыхания к воздействию кварцсодержащих промышленных аэрозолей. Пульмонология. 2010;(6):3337. [Mazitova NN, Savelev AA. Workers' cytokine status as a reflection of the susceptibility of respiratory system to the quartz-containing industrial aerosols. Russian Pulmonology. 2010;(6):33-37. (In Russian)].

22. Guzy RD, Li L, Smith C, Dorry SJ, Koo HY, Chen L, Ornitz DM. Pulmonary fibrosis requires cell-autonomous mesenchymal fibroblast growth factor (FGF) signaling. The Journal of Biological Chemistry. 2017;292(25):1036410378. DOI: 10.1074/jbc.M117.791764

23. Zhou S, Li M, Zeng D, Sun G, Zhou J, Wang R. Effects of basic fibroblast growth factor and cyclin D1 on cigarette smoke-induced pulmonary vascular remodeling in rats. Experimental and Therapeutic Medicine. 2015;9(1):33-38. DOI: 10.3892/etm.2014.2044

24. Kanazawa H, Yoshikawa J. Elevated Oxidative Stress and Reciprocal Reduction of Vascular Endothelial Growth Factor Levels With Severity of COPD. Chest. 2005;(128):3191-3197. DOI: 10.1378/chest.128.5.3191

25. Шуматова, НВ, Малютина НН. Эндотелиальная дисфункция при хронических профессиональных заболеваниях пылевой и токсической этиологии. Уральский медицинский журнал. 2011;9(87):67-69. [Shumatova NV, Malyutina NN. Endothelial dysfunction in chronic occupational diseases of dust and toxical etiology. Ural Medical Journal. 2011;9(87):67-69. (In Russian)].

26. Серебряков ПВ, Карташев ОИ, Федина ИН. Клинико-гигиеническая оценка состояния здоровья работников производства меди в условиях крайнего севера. Медицина труда и промышленная экология. 2016;(1):25-28. [Serebryakov PV, Kartashev OI, Fedina IN. Clinical and hygienic evaluation of health state of copper production workers in Far North. Occupational Medicine and Industrial Ecology. 2016;(1):25-28. (In Russian)]

27. Leroy P, Tham A, Wong H, Tenney R, Chen C, Stiner R, Balmes JR, Paquet AC, Arjomandi M. Inflammatory and repair pathways induced in human bronchoalveolar lavage cells with ozone inhalation. PLoS One. 2015; 10(6):e0127283. DOI: 10.1371/journal. pone.0127283

28. Фомина ВС, Кузьмина Л.П. Оценка содержания матриксных металлопротеиназ (про-ММП 1-1, ММП-2,8) и их ингибитора (ТИМП-1) у больных профессиональными заболеваниями легких. Медицина труда и промышленная экология. 2010;(7):29-33. [Fomina VS, Kuz'mina LP. Evaluation of matrix metalo-proteinases (pro-MMP-1, MMP-2,8) and their inhibitor (TIMP-1) contents in patients with occupational lung diseases. Occupational Medicine and Industrial Ecology. 2010;(7):29-33. (In Russian)].

Размещено на Allbest.ru