Бронхиальная астма и аутоиммунная патология щитовидной железы: грани взаимодействия

Размещено на http://www.allbest.ru/

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА И АУТОИММУННАЯ ПАТОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ГРАНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

И.А. Камаева, А.В. Камаев, Н.Л. Шапорова, О.В. Дудина

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Российская Федерация

Цель исследования. В настоящее время коморбидность рассматривается как фактор, в значительной степени определяющий лечение бронхиальной астмы (БА) и прогноз. Имеющиеся на сегодняшний момент данные литературы по влиянию аутоиммунной патологии щитовидной железы (ЩЖ) на клиническое течение БА немногочисленны и неоднозначны. Поэтому целью нашего исследования являлось уточнение влияния гипофункции и гиперфункции ЩЖ на течение БА и иммунологических особенностей больных БА в сочетании с патологией ЩЖ. Материал и методы. Было обследовано 60 пациентов в 5 равных группах: с БА; с гипотиреозом; с тиреотоксикозом; с БА и гипотиреозом (БАГ); с БА и тиреотоксикозом (БАТ). Пациентам определялись концентрации общего IgE в сыворотке крови методом двухсайтового иммуноферментного анализа (ИФА), концентрации интерлейкинов INF-y, IL-1, IL-4, IL-6 в сыворотке крови методом твердофазного ИФА. Результаты. Обострения наблюдались чаще в группе БАГ по сравнению с группой БА (6,2±0,3 раз/год по сравнению с 4,5±0,6 раз/год, р=0,04); длительность ремиссии была большей в группе изолированной БА по сравнению с группами сочетанной патологии (8,6±0,9 недель в группе БАГ и 9,3±0,4 недель в группе БАТ по сравнению с 12,1±0,8 неделями в группе БА, р=0,02 и р=0,03, соответственно). Концентрация IgE в сыворотке была максимальной в группе БАТ по сравнению с группой изолированной БА и группой БАГ (266,7±17,3; 159,4±3,8 и 122,5±9,8 р=0,01 и р=0,01 соответственно). Отношение IL-4/INF-y было минимальным в группе БАГ по сравнению с группами БА и БАТ (1,1±0,1; 2,72±0,04 и 2,73±0,47 р=0,01 и р=0,01 соответственно). Заключение. Как гиперфункция, так и гипофункция ЩЖ ухудшает течение БА. Присоединение гипотиреоза к БА уменьшает характерную для астмы 'Ш-поляризацию иммунитета. Присоединение тиреотоксикоза к БА усиливает преобладание 'Ш-зависимых иммунных реакции.

Ключевые слова: бронхиальная астма, гипотиреоз, тиреотоксикоз, интерлейкины-1,4,6, интерферон-гамма, иммуноглобулин E.

BRONCHIAL ASTHMA AND AUTOIMMUNE PATHOLOGY OF THYROID GLAND: INTERACTION POINT

I.A. Kamaeva, A. V. Kamaev, N. L. Shaporova, O. V. Dudina

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Saint Petersburg, Russian Federation

The aim of the research. Currently, comorbidity is considered to be a factor that mainly determines bronchial asthma (BA) treatment and its prognosis. Available literature data on autoimmune pathology of thyroid gland (TG) influence on clinical BA course are ambiguous and not numerous. Therefore, the aim of our study was to clarify the influence of hypo- and hyperfunction of thyroid gland on asthma course and on immunological features of patients with asthma combined with thyroid pathology.

Material and methods. 60 patients were examined in 5 equal groups: with BA; with hypothyroidism; with thyrotoxicosis; with BA and hypothyroidism (BAH); with BA and thyrotoxicosis (BAT). Patients were examined for concentration of total IgE in blood serum by two-site enzyme-linked immunosorbent assay (ISA), as well as for concentration of interleukins INF-y, IL-1, IL-4, IL-6 in serum by solid-phase ISA.

Results. Exacerbations were more often observed in BAH group compared to BA group (6.2 ± 0.3 times / year compared to 4.5 ± 0.6 times / year, p = 0.04); remission duration was longer in group of isolated BA compared to the groups with combined pathology (8.6 ± 0.9 weeks in the BAG group and 9.3 ± 0.4 weeks in BAT group compared to 12.1 ± 0.8 weeks in BA group, p = 0.02 and p = 0.03, respectively). The serum IgE concentration was maximum in BAP group compared with the group of isolated AD and the BAG group (266.7 ± 17.3; 159.4 ± 3.8 and 122.5 ± 9.8 p = 0.01 and p = 0.01, respectively). The ratio of IL-4 / INF-y was minimum in BAH group compared to BA and BAT groups (1.1 ± 0.1; 2.72 ± 0.04 and 2.73 ± 0.47 p = 0.01 and p = 0.01, respectively).

Conclusion. Both hyper- and hypo function worsen the course of AD. Hypothyroidism with AD reduces Th2-polarization of immunity typical for asthma. Thyrotoxicosis with AD enhances the predominance of Th2-dependent immune responses.

Key words: bronchial asthma, hypothyroidism, thyrotoxicosis, interleukins-1,4,6, interferon-gamma, immunoglobulin E.

бронхиальная астма щитовидная железа иммунологический

Введение

Бронхиальная астма (БА) является наиболее распространенным хроническим заболеванием в разных возрастных группах [1]. Многие авторы крупных эпидемиологических исследований отмечают увеличение распространенности БА в большинстве стран [2]. Кроме роста заболеваемости отмечается увеличение тяжести течения и связанный с этим рост летальности [3].

Нарастание тяжести течения БА сопровождается увеличением значимой сочетанной патологии, присоединение которой учащается по мере перехода пациентов из одной возрастной группы в другую. В настоящее время коморбидность рассматривается как фактор, в значительной степени влияющий на течение и прогноз БА, поскольку наличие сочетанной патологии затрудняет достижение контроля над заболеванием и связано с худшим качеством жизни и затратным использованием ресурсов здравоохранения [4, 5]. Именно коморбидность связана с более высокой смертностью, недостаточной приверженностью терапии и снижением качества жизни [6].

По данным крупного мета-анализа (117548 пациентов с БА в сравнении с 443948 пациентами без БА) [7], наличие у пациентов БА ассоциировано с более высокой распространенностью сочетанной патологии, включая сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, ожирение, артериальную гипертензию, сахарный диабет, рак, отличные от астмы респираторные заболевания и др. По результатам исследования случай-контроль [8], у пациентов с БА наблюдалось увеличение распространенности заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) в 1,75 раз по сравнению с контрольной группой без БА (27493 пациентов в обеих группах). Известно, что с возрастом, в целом, увеличивается частота возникновения аутоиммунных заболеваний ЩЖ, в том числе, аутоиммунного тиреоидита (АИТ). Если распространённость АИТ в популяции колеблется, в среднем, от 1 до 10 %, то у женщин старше 50 лет, распространённость заболеваний ЩЖ может достигать 12 % [9], по данным других авторов - 23,2 % [10]. И наоборот, опубликованы наблюдения о том, что у пациентов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ в 4 раза чаще наблюдается развитие сопутствующих атопических заболеваний, в том числе и БА, по сравнению с пациентами без аутоиммунных заболеваний ЩЖ [11]. Сочетанное течение этих заболеваний всегда сопровождается изменением клинической картины обоих заболеваний, трудностями подбора терапии и не вполне понятными механизмами взаимного влияния.

Данные литературы по влиянию аутоиммунной патологии ЩЖ на клиническое течение БА немногочисленны и неоднозначны. С одной стороны, одним из эффектов тиреоидных гормонов является повышение чувствительности рецепторов к катехоламинам за счет увеличения их количества. Экспериментально было доказано, что тиреоидные гормоны стимулируют активность ^2-адренорецепторов. Поэтому закономерно ожидать, что избыток гормонов щитовидной железы при синдроме тиреотоксикоза должен облегчать симптомы астмы. Однако у пациентов с БА, в сочетании с тиреотоксикозом, отечественные авторы, наоборот, отмечали нарастание одышки, снижение толерантности к физической нагрузке, учащение ночных приступов удушья [12].

Нестабильный характер течения БА отмечается некоторыми исследователями также на фоне гипотиреоза. В работе О.В. Шубиной [13] показано, что в 57,9 % случаев «трудной астмы» причиной плохого контроля являлась сопутствующая патология ЩЖ, 90 % из которой составлял гипотиреоз. В этой же работе отмечено, что у 29 % пациентов с БА и гипотиреозом, бронхиальная астма имела тяжелое течение.

Сочетание БА и патологии ЩЖ может модифицировать привычную клиническую картину бронхиальной астмы. Так, например, в отдельных работах показано, что у пациентов с комбинацией гипотиреоза и БА частой жалобой является малопродуктивный кашель, наблюдается высокая частота возникновения атрофического бронхита [14], увеличение частоты грибковых и вирусно-бактериальных инфекций [13], являющихся основным триггером обострения астмы у 41,7 % пациентов с сочетанной патологией. При сочетании БА и тиреотоксикоза эти же авторы подчеркивают увеличение частоты ночных приступов удушья [12].

Такая взаимосвязь клинических и функциональных характеристик БА от функционального состояния ЩЖ не удивительна и может быть объяснена влиянием гормонов ЩЖ на разные этапы созревания лёгких, различные уровни регуляции дыхания, структуру бронхиального дерева и гемодинамику малого круга кровообращения.

Влияние гормонов ЩЖ начинает сказываться уже внутриутробно. Известно, что недостаток гормонов щитовидной железы при беременности ассоциирован с нарушением нервно-психического развития и высокой смертностью новорожденных и грудных детей вследствие респираторного дистресс-синдрома [15]. Тиреоидные гормоны принимают участие в развитии лёгочной ткани, неспецифической защите легких, в формировании ^-адренорецепторов и образовании сурфактанта и влияют на активность дыхательного центра в стволе головного мозга [16]. Многими авторами подчеркивается увеличение частоты возникновения дыхательных расстройств во время сна при гипотиреозе, что, по-видимому, является следствием нарушения регуляции дыхания. В то же время у пациентов с обструктивным сонным апноэ часто выявляется функциональная недостаточность гормонов щитовидной железы [17]. Описаны случаи развития тяжёлой дыхательной недостаточности у пациентов с гипотиреозом без сопутствующей патологии легких. Некоторые авторы рассматривают снижение сывороточной концентрации свободного Т3 в качестве предиктора неблагоприятного исхода у пациентов с острой дыхательной недостаточностью/декомпенсацией хронической дыхательной недостаточности при отсутствии сопутствующей патологии ЩЖ [18].

Не только патология ЩЖ влияет на течение и клиническую картину БА, но и БА, в свою очередь, может менять активность ранее интактной щитовидной железы. В своих работах отечественные исследователи показали, что в дебюте БА в стадии обострения отмечается повышение активности гормонов ЩЖ, а при длительном течении заболевания отмечается истощение ее функциональной активности [19].

Иммунологическое воспаление при БА и патологии ЩЖ усугубляет одно другое.

Иммунологическим проявлением преобладания Й2-звена иммунитета, наблюдаемого при БА, является повышенная секреция IL-4, ведущего цитокина Й2-дифференцировки, при подавлении секреции IFNy, основного цитокина Thl-звена [20].

Нарушение баланса между Thl- и Й2-субпопуля- циями лимфоцитов обсуждается в патогенезе аутоиммунных заболеваний ЩЖ -- аутоиммунного тиреои- дита (АИТ) и болезни Грейвса. АИТ является результатом Thl-опосредованных реакций, которые запускают клеточно-опосредованный иммунный ответ и гибель фолликулярных клеток [21]. При болезни Грейвса же секретируется спектр цитокинов, характерных для Th2 поляризации иммунного ответа [22].

Исходя из того, что одни и те же цитокины вовлекаются в патогенез БА и аутоиммунных заболеваний ЩЖ, мы предположили взаимное отягощение и нарастание дисбаланса T-лимфоцитов-хелперов при сочетании этих патологий.

Материал и методы

Было обследовано 60 пациентов в возрасте от 39 до 62 лет. Пациенты распределены по 5 группам. Характеристика групп представлена в таблице 1.

Все пациенты с БА (n = 36, 1-я, 4-я, 5-я группы), включенные в данное исследование, имели смешанный фенотип БА средней степени тяжести течения; фенотип и тяжесть БА установлены на основании международных и российских классификаций БА [3, 4]. Базисную терапию проводили ингаляционными глюкокортикоидами, в средней лечебной дозе (по данным за последние три месяца) до 1000 мкг/сут. в пересчете на беклометазона дипропионат согласно GINA 2017.

Все пациенты с недостаточностью функции ЩЖ (n = 24, группы 2-я, 4-я) имели аутоиммунный тире- оидит, гипотиреоз, и получали гормональную заместительную терапию L-тироксином в средней дозе 75 мкг/сут. В группе пациентов с гиперфункцией ЩЖ (n = 24, 3-я, 5-я группы) у 1 пациента выявлен корда- рон-ассоциированный тиреотоксикоз, у 1 пациентки

— узловой токсический зоб, все остальные пациенты (91,7 %) страдали болезнью Грейвса, тиреотоксикозом. Дозы мерказолила для лечения подбирали индивидуально.

Всем пациентам, дополнительно к стандартному клинико-лабораторному обследованию, определяли концентрации гормонов ЩЖ (свободный Т4 и ТТГ) и проводили иммунологическое исследование крови

- определение концентрации общего IgE, определение концентраций IL-1, IL-4, IL-6, INF-y.

Соответствие статистического распределения эмпирических показателей теоретическому нормальному распределению Гаусса оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. Так как все количественные данные не подчинялись закону нормального распределения, то они представлены в виде медианы, 25 и 75 проценти- лей (Ме (P25; P75). Качественные данные представлены в виде процентов и ошибок процентов (Р±ОШ %).

Для оценки статистической значимости различий количественных данных между двумя несвязанными группами при статистическом сравнении использовали критерий Манна-Уитни. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05. Для оценки статистической связи между количественными данными использовали коэффициент корреляции Пирсона (r).

Таблица 1 Характеристика обследованных групп

Table 1

Characteristics of the examined groups

Примечание: БА - бронхиальная астма; БАГ - бронхиальная астма + гипотиреоз; БАТ - бронхиальная астма + тиреотоксикоз.

Note: БА (BA) - bronchial asthma; БАГ (BAH) - bronchial asthma + hypothyroidism; БАТ (BAT) - asthma + thyrotoxicosis.

Результаты и обсуждение