Сравнительная оценка профиля безопасности современных препаратов, применяемых в терапии тяжелых форм псориаза

Размещено на http://www.allbest.ru

ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, г. Тюмень ГБУ СО УрНИИДВиИ, г. Екатеринбург ГАУЗ ТО ОКВД, г. Тюмень

Сравнительная оценка профиля безопасности современных препаратов, применяемых в терапии тяжелых форм псориаза

Бахлыкова Е.А., Филимонкова Н.Н., Матусевич С.Л.,

Кирович Е.С., Жвавый П.Н., Манцурова С.А.

Цель. Провести сравнительную оценку безопасности лечения псориаза и вероятности развития побочных эффектов у пациентов, получающих терапию антицитокиновыми и цитостатическими препаратами.

Материалы и методы. Под наблюдением находилось 20 пациентов (средний возраст 41,2 ± 2,94 года, мужчин -10 (50%), женщин -10 (50%)) с тяжелыми формами псориаза, получавшими курсовое лечение препаратами адалимумаб, секукинумаб, метотрексат. Пациенты были распределены на группы:

1 группа (п = 6) получала биологические препараты (адалимумаб, секукинумаб) по установленной схеме;

2 группа (п = 10) - метотрексат подкожно по схеме (15 мг) 1 раз в неделю; 3 группа (п = 4) - биологические препараты и метотрексат подкожно (10 мг) 1 раз в неделю по соответствующей схеме. Исследования проводились до и через 3 месяца от начала лечения. Изучались возможные нежелательные явления (НЯ) в ходе проведения терапии и показатели лабораторных исследований в динамике.

Результаты и обсуждение. У пациентов 1 и 3 групп не выявилось статистически значимых различий между лабораторными показателями до лечения и в процессе лечения. В группах пациентов, получавших метотрексат, наблюдались следующие нежелательные явления: тошнота (21,4%); чувство усталости (7,1%); бессонница (7,1%); головная боль (14,2%). В группе 2, выявились достоверные различия по повышению содержания АлТ, АсТв крови пациентов наблюдают, изменения признака статистически значимы (р = 0,038)).

Заключение. В статье изложены сведения о современных подходах к проведению терапии больных псориазом и псориатическим артритом генно-инженерными биологическими и цитостатическими препаратами, сравнение данных видов терапии по уровню безопасности. В ходе исследования показано, что на фоне терапии биологическими антицитокиновыми препаратами у пациентов в исследуемых группах не выявлено значимых отклонений в лабораторных показателях, развития нежелательных явлений, в отличие от пациентов, получающих цитостатические препараты. Применение цитостатических препаратов также является приемлемым терапевтическим средством по безопасности и переносимости.

Ключевые слова: псориаз, биологическая терапия, метотрексат, безопасность.

Bakhlykova E. A., Filimonkova N. N., Matusevich S. L., Kirovich E. S., Gwavy P. N., Mantsurova S. A.

COMPARATIVE ASSESSMENT OF THE SAFETY PROFILE OF MODERN DRUGS USED IN THE TREATMENT OF SEVERE FORMS OF PSORIASIS.

Aim. To conduct a comparative assessment of the psoriasis treatment safety and the probability of side effects in patients receiving therapy with anticytokine and cytostatic drugs.

Materials and methods. The study included 20 patients (mean age 41,2 ± 2,94 years, men 10 (50%), female 10 (50%)) with severe psoriasis treated with a course of treatment with adalimumab, secukinumab, methotrexate. The patients were divided into groups: group 1 (n = 6) received a biological drug (adalimumab, secukinumab) according to the established pattern; group 2 (n = 10) methotrexate subcutaneously according to the scheme (15 mg), 1 time per week; group 3 (n = 4) - biological agents and methotrexate subcutaneously (10 mg) 1 times a week on the scheme. Studies were conducted before and after 3 months from the beginning of treatment. Possible adverse events in the therapy course and indicators of laboratory studies in dynamics were studied.

Results. Patients of groups 1 and 3 showed no statistically significant differences between laboratory parameters before treatment and during treatment. In the groups of patients receiving methotrexate, the following adverse events were observed: nausea (21.4%); apathy (7.1%); insomnia (7.1%); headache (14.2%). In group 2, there were significant differences in the increase of ALT, AST in the patients' blood (t follow-up > t critical, the changes in the trait are statistically significant (p = 0.038)).

Conclusion. The article presents information about modern approaches to therapy of patients with psoriasis and psoriatic arthritis with genetically engineered biological drugs and methotrexate, comparison of these therapy types in safety terms. The study showed that during therapy with biological anti-cytokine drugs in patients in the study groups there were no significant deviations in laboratory parameters, the development of adverse events, in contrast to patients receiving cytostatic drugs. The use of cytostatic drugs is also an acceptable therapeutic agent for safety and tolerability.

Keywords: psoriasis, biological therapy, methotrexate, safety.

1. Актуальность

лечение псориаз цитостатический побочный

Псориазом страдает около 2-5% жителей России, Западной Европы и США. Смертность у пациентов с вульгарным псориазом на 30% выше, чем в популяции. Около 30% пациентов имеют псориатический артрит [3]. В Тюменской области, по данным данным федеральной отчетной формы «Ресурсы и деятельность медицинских организаций дерматовенерологического профиля» Министерства здравоохранения Российской Федерации, распространенность псориаза в 2017 году составляла 358,9 на 100 000 населения, что на 34% выше соответствующих показателей в РФ, которые составляли в 2017 году - 236,4 на 100 000 населения. Выбор терапии псориаза остается существенной задачей в современной дерматологии, вследствие значимого влияния псориаза на разные аспекты жизни пациента. Метотрексат - иммуносупрессор цитотоксического действия, долгие годы являлся «золотым стандартом» базисной противовоспалительной терапии псориаза и псориатического артрита при неэффективности других методов лечения [1, 7, 9]. Метотрексат - противоопухолевое средство из группы антиметаболитов - антагонистов фолиевой кислоты, тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз [3]. Метотрексат ингибирует функции нейтрофилов, а также подавляет синтез большого спектра цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) [11]. Общепризнанно, что важную роль в развитии псориатического процесса играет генетическая предрасположенность, в сочетании с факторами внешней среды она может спровоцировать аутоиммунную реакцию [2,3]. Цитокины (ФНО-а, ИФ-а, ИЛ-12, ИЛ-23, ИЛ-17) являются важными факторами формирования псориатических папул [2]. ФНО-а - это естественный цитокин, который принимает участие в регуляции нормального воспалительного и иммунного ответа. Так же особое значение придается ФНО-а, определяющему развитие синовиального воспаления и остеокласт - опосредованной резорбции кости при артритах. С цитокином ФНО-а связано развитие коморбидных состояний при псориазе, таких как метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания, когнитивные расстройства [5, 6]. В настоящее время ИЛ-17А является важнейшим провоспалительным цитокином, стимулирующим гиперпролиферацию кератиноцитов в эпидермисе и ведущему к акантозу [8, 10].

Современными средствами лечения псориаза на сегодняшний день являются генно-инженерные биологические, антицитокиновые препараты, к ним относятся Адалимумаб (Хумира) и Секукинумаб (Козэнтикс). Адалимумаб представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело, пептидная последовательность которого идентична ^1 человека, селективно связывается с ФНО-а и нейтрализует его биологические функции за счет блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами к ФНО-а [5]. Секукинумаб представляет собой полностью человеческое антитело (иммуноглобулин G1, ^^, которое селективно связывается и нейтрализует провоспалительный цитокин - ИЛ-17А. Секукинумаб оказывает направленное действие на ИЛ-17 и ингибирует его взаимодействие с рецептором ИЛ-17, который экспрессируется разными типами клеток, включая кератиноциты и синовиоциты. В результате этого секукинумаб ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов, хемокинов и медиаторов повреждения тканей, снижает вклад ИЛ-17А в аутоиммунные и воспалительные заболевания. Секукинумаб в клинически значимых концентрациях достигает кожи и снижает концентрацию воспалительных маркеров. Важным аспектом помимо эффективности является также безопасность терапевтических средств, предлагаемых для лечения псориаза.

Цель. Провести сравнительную оценку безопасности лечения псориаза и вероятности развития побочных эффектов у пациентов, получающих терапию антицитокиновыми и цитостатическими препаратами.

2. Материалы и методы

Под наблюдением находилось 20 пациентов с тяжелыми формами псориаза, получавшими курсовое лечение препаратами адалимумаб (Хумира), секукинумаб (Козэнтикс), метотрексат, проходившими стационарное лечение в ГАУЗ ТО ОКВД за период с марта по май 2019 года (12 недель). Проведено открытое сравнительное исследование, протокол которого был утвержден локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России. Средний возраст пациентов 41,2 ± 2,94 года, мужчин - 10 (50%), женщин - 10 (50%). Пациенты были распределены на следующие группы: 1 группа (п = 6) получала биологические препараты (адалимумаб, секукинумаб) по схеме, установленной инструкцией; 2 группа (п = 10) - метотрексат подкожно по схеме (15 мг) 1 раз в неделю; 3 группа (п = 4) - биологические препараты по соответствующей схеме и метотрексат подкожно по схеме (10 мг) 1 раз в неделю. Исследования проводились до и через 3 месяца от начала лечения. Изучались возможные нежелательные явления (НЯ) в ходе проведения терапии и показатели лабораторных исследований в динамике. Критерии включения: подписанное информированное согласие пациента, возраст старше 18 лет, тяжелая форма вульгарного псориаза >50 баллов по индексу распространенности и тяжести PASI, наличие псориатического артрита. В исследование не включались пациенты с активными воспалительными заболеваниями, острыми или хроническими инфекциями, тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой, дыхательной и эндокринной систем, аутоиммунными заболеваниями и другими состояниями, которые могли бы исказить результаты исследования. Статистическая обработка результатов проведена с помощью программного обеспечения IBM/PC «IBM SPSS Statistics Version 21». Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Определение достоверности различий двух распределений проводили с помощью парного t-критерия Стьюдента для сравнения связанных совокупностей.

Результаты и обсуждение. Применение биологических препаратов (адалимумаб, секукинумаб) характеризовалось хорошей переносимостью и продемонстрировало благоприятный профиль безопасности. В ходе анализируемого этапа исследования не зарегистрировано ни одного случая досрочного выбывания, случаев отмены терапии или переноса введения по причинам развития токсичности.

В группах пациентов, получавших метотрексат, наблюдались следующие нежелательные явления: тошнота (21,4%); чувство усталости (7,1%); бессонница (7,1%); головная боль (14,2%). Нежелательные явления носили временный характер, и купировались симптоматическими средствами терапии.

При исследовании биохимических показателей в исследуемых группах до лечения и через 3 месяца после начала лечения у пациентов 1 группы не выявилось статистически значимых различий между показателями до лечения и через 3 месяца лечения (табл. 1).

Таблица 1 Динамика биохимических показателей крови у пациентов, получающих антицитокиновую терапию до и после лечения

В группе 2, выявились достоверные различия (р = 0,038) по содержанию аланин-, аспартатаминотрансферазы (АлТ, АсТ) в крови пациентов (табл. 2).

Повышение трансаминаз в крови пациентов наблюдалось менее чем в 2 раза, что не стало причиной прекращения введения метотрексата.

Таблица 2 Динамика биохимических показателей крови у пациентов, получающих цитостатическую терапию до и после лечения

Примечание: * - парный ^критерий Стьюдента равен 16,882.

Критическое значение ^критерия Стьюдента при данном числе степеней свободы составляет 12,706. tнабл > tкрит, изменения признака статистически значимы (р = 0,038).

В группе 3, также не было выявлено статистически значимых различий в биохимических показателях до и после лечения в крови пациентов (табл. 3). Доза введения метотрексата в данной группе была ниже (10 мг подкожно), чем в группе 2 (15 мг подкожно), что возможно, не привело к повышению показателей трансаминаз у пациентов исследуемых групп.

Таблица 3 Динамика биохимических показателей крови у пациентов, получающих антицитокиновую и цитостатическую терапию до и после лечения

Терапия псориаза, особенно тяжелых форм заболевания, остается важной задачей современной дерматологии. В настоящее время на первое место выходят генно-инженерные биологические препараты и препараты из группы малых и средних молекул, но в практической медицине остаются традиционные средства, широко используемые при назначении терапии. Правильный выбор, с учетом эффективности и безопасности терапевтических средств, остается за лечащим врачом. Огромный многолетний опыт практического применения метотрексата в лечении псориаза и псориатического артрита позволяет относить его к эффективным лекарственным средствам в условиях реальной клинической практики [1]. Однако профиль безопасности препарата, особенно у пожилых пациентов, всегда вызывает опасение у лечащего врача и требует тщательного мониторинга за общим состоянием пациента, а также его лабораторными показателями. Остаются проблемы оценки профиля безопасности при длительном применении препарата метотрексат у больных псориазом.

Заключение

Исследования показали, что на фоне терапии адалимумабом (Хумира), секукинумабом (Козэнтикс) у больных псориазом не выявлено значимых клинико-лабораторных нежелательных явлений, в отличие от пациентов, получающих лечение цитостатическим препаратом метотрексат. Лечение тяжелых форм псориаза биологическими антицитокиновыми препаратами является наиболее перспективным методом современной патогенетической терапии, дающим пациентам шанс на поддержание длительной ремиссии. Важным фактором является также доступность средств, применяемых для лечения пациентов данной патологии. Применение цитостатических препаратов также является приемлемым терапевтическим средством по безопасности и переносимости. Безопасность длительного, многолетнего приема препаратов требует дальнейшего изучения.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Литература

1. БакулевА.Л. Метотрексат: к вопросу об эффективности и безопасности применения препарата у больных псориазом // Вестник дерматологии и венерологии. 2017. № 1. С. 38-45.

2. Кубанова А. А. Иммунные механизмы псориаза. Новые стратегии биологической терапии // Вестник дерматологии и венерологии. 2010. № 1. С. 35-47.

3. Молочков В. А. Бадокин В. В. Альбанова В. И. Волнухин В. А. Псориаз и псориатический артрит. М.: Т-во научных изданий КМК. Авторская академия, 2007. 300 с.

4. Псориаз. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015. М: Деловой экспресс, 2016. С.415-470.

5. Соколовский Е. В. Переосмысление успеха терапии: лечение псориаза как системного заболевания // Эффективная фармакотерапия. 2014. № 4. С. 32-33.

6. Янышева А. В. Метаболические нарушения при псориатическом артрите // Сибирский медицинский журнал. 2009. № 2. С. 25-28.

7. Dogra S., Mahajan R. Systemic methotrexate therapy for psoriasis: past, present and future // Clin Exp Dermatol. 2013. № 38 (6). Р. 573-88.

8. Kim J., KruegerJ. G. The immunopathogenesis of psoriasis // Dermatol Clin. 2015. № 33 (1). P. 13-23.

9. Montaudiй H., Sbidian E., Paul C. et al. Methotrexate in psoriasis: a systematic review of treatment modalities, incidence, risk factors and monitoring of liver toxicity // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011. № 25 (Suppl 2). Р. 12-18.

10. Nestle F. O., Kaplan D. H., Barker J. Psoriasis // N Engl J Med. 2009. № 361 (5). Р. 496-509.

11. Yйlamos O., Puig L. Systemic methotrexate for the treatment of psoriasis // Expert Rev Clin Immunol. 2015. № 11 (5). Р. 553-563.

Размещено на Allbest.ru