Гендерные аспекты прогностического значения ранга концентрации липопротеида (а) и высоконормального содержания тиреотропного гормона в популяции жителей легкой йодной эндемии

Размещено на http://www.allbest.ru

ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, г. Тюмень

Территориальный орган Росздравнадзора по Тюменской области, Ханты-Мансийскому автономному округу-Югре и Ямало-Ненецкому автономному округу, г. Тюмень ФГБОУ ВО «Тюменский индустриальный университет», г. Тюмень

Гендерные аспекты прогностического значения ранга концентрации липопротеида (а) и высоконормального содержания тиреотропного гормона в популяции жителей легкой йодной эндемии

Чистилина А.Н., Петров Д.И., Левкина Е.Г., Петрова Ю.А.

Сведения об авторах

Чистилина Алена Сергеевна, ассистент кафедры теории и практики сестринского дела ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, г. Тюмень.

Петров Даниил Иванович, студент лечебного факультета ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, г. Тюмень. Левкина Елена Германовна, к. м. н., руководитель Территориального органа Росздравнадзора по Тюменской области, Ханты-Мансийскому автономному округу-Югре и Ямало-Ненецкому автономному округу, г. Тюмень.

Петрова Юлианна Алексеевна, к. м. н., доцент кафедры физического воспитания ФГБОУ ВО «Тюменский индустриальный университет», г. Тюмень.

Цель исследования. Определить гендерные аспекты прогностического значения ранга концентрации ЛП (а) и высоконормального содержания тиреотропного гормона на риск развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний в популяции жителей легкой йодной эндемии, по данным проспективного наблюдения (80 месяцев).

Материалы и методы. Обследован 1501 человек, в возрасте 49,25 ± 11,3 лет (Ме - 52 года, О1-О3 - 52; 59лет), 29,91% мужчин (449/1501) и 70,09% женщин (1052/1501) с избытком массы тела и ожирением в 74,28% (1115/1502) и артериальной гипертензией в 51,07% (766/1501).

Результаты исследования. Риск нефатальных сердечно-сосудистых событий в группе мужчин с уровнем ЛП (а) > 90 мг/дл составил 0,106 у. е., в группе с ЛП (а) < 30 мг/дл 0,062 у. е., критерий Кокса-Мантеля - X2 = 3,8; р = 0,049. Накопленный риск в группе ТТГ< 0,4 мЕд/л - 0,028 у. е., в группе ТТГ> 0,4, но<2 мЕд/л - 0,04 у. е., в группе ТТГ> 2, но<4 мЕд/л - 0,058 у.е. и в группе с концентрацией ТТГ>4 мЕд/л - 0,085 у. е., критерий Кокса-Мантеля в группе мужчин -X2 = 5,89; р = 0,041.

Заключение. В популяции жителей легкой йодной эндемии уровень концентрации ЛП (а) и концентрация ТТГне имеют статистически значимого прогностического влияния на риск нефатальных сердечно-сосудистых событий, гендерные особенности характеризуются статистически значимой ассоциацией риска с рангом концентрации ЛП (а) (р = 0,049) и ТТГ (р = 0,041) только в группе мужчин.

Ключевые слова: липопротеид (а), тиреотропный гормон, прогностическое значение, риск нефатальных событий.

Chistilina A. N., Petrov D. I., Levkina E. G., Petrova Yu. A.

GENDER ASPECTS OF THE PROGNOSTIC VALUE OF THE RANK OF CONCENTRATION OF LIPOPROTEID (A) AND HIGH-NORMAL CONTENT OF THYROTHROPIC HORMONE IN A POPULATION OF RESIDENTS OF LIGHT IODINE ENDEMIA

Aim. Study the gender aspects of the prognostic rank of the concentration of LP (a) and the high normal content of thyroid-stimulating hormone at risk for the development and progression of cardiovascular diseases in the population of mild iodine endemic residents, according to a prospective observation (80 months).

Materials and methods. 1501 people were examined, aged 49.25 ± 11.3 years (Me - 52 years, Q1-Q3 - 52; 59 years old), 29.91% of men (449/1501) and 70.09% of women (1052/1501) with excess body weight and obesity in 74.28% (1115/1502) and hypertension in 51.07% (766/1501).

Results. The risk of non-fatal cardiovascular events in the group of men with a level of LP (a) > 90 mg / dL was 0.106, in the group with LP (a) <30 mg / dl 0.062, Mantel - Cox test -x2 = 3.8; p = 0.049. The accumulated risk in the TSH group<0.4 mU / L - 0.028, in the TSH group>0.4, but<2 mU /1 - 0.04, in the TSH group>2, but<4 mU /1 - 0.058 cu and in the group with TSH>4 mU /1 - 0.085, Mantel - Cox test in the group of men - x2 = 5.89; p = 0.041.

Conclusion. In the population of people living with mild iodine endemicity, the concentration level of LP (a) and the concentration of TSH have no statistically significant prognostic effect on the risk of non-fatal cardiovascular events, gender characteristics are characterized by a statistically significant association of risk with the rank of the concentration of the LP (a) (p = 0,049) and TSH (p = 0.041) only in the group of men.

Keywords: lp (a), thyroid-stimulating hormone, prognostic value, risk of non-fatal events.

1. Актуальность

Развитие медицинский науки, с формирующимся переходом к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, сопровождается значительным ростом продолжительности жизни человека, только в период между 2000 и 2016 годами рост данного параметра в мире составил 5,5 лет [18]. Параллельно с этим, происходит увеличение числа заболеваний, ассоциированных с возрастом [12], которые принято относить к группе хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ): диабет, скелетно-мышечные расстройства, сердечно-сосудистые заболевания, неврологические расстройства и злокачественные [8, 17].

Для разработки действенной системы снижения смертности от ХНИЗ, в связи с недостаточной эффективностью профилактических вмешательств [2, 3], продолжается поиск новых поведенческих и биохимических маркеров неблагоприятного риска [4, 10] В ряде публикаций в качестве таких маркеров рассматриваются липопротеид (а) (ЛП (а)), показавший ассоциацию ранга концентрации с риском острого нарушения мозгового кровообращения [11], хронической сердечной недостаточностью [13], облитерирующим атеросклерозом [16] и ранг концентрации тиреотропного гормона (ТТГ), уровень которого, даже в пределах эутиреоза, положительно взаимосвязан с риском смертности как от всех причин [9], так и от ишемической болезни сердца [7].

Рис. 1 Гендерные особенности структуры жителей Тюменской области по рангу концентрации ЛП (а)

Рис. 2 Структура обследованной когорты по содержанию тирео- тропного гормона

В опубликованных нами ранее данных также представлены доказательства, что в популяции жителей легкой йодной эндемии без ожирения ключевыми предикторами развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как впервые выявленная стенокардия, инфаркт миокарда и мозговой инсульт, в течение 54 месячного наблюдения являются возраст, уровень концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида и концентрация ТТГ [1], при этом наиболее тесно концентрация ЛП (а) ассоциируется с ростом содержания таких маркеров сердечно-сосудистого риска, как концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNТ) и фибриноген [5]

Цель исследования. Определить гендерные аспекты прогностического значения ранга концентрации ЛП (а) и высоконормального содержания тиреотропного гормона на риск развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний в популяции жителей легкой йодной эндемии, по данным проспективного наблюдения (80 месяцев).

2. Материалы и методы

В рамках регионального сегмента исследования ЭССЕ 2012 обследован 1501 житель Тюменской области (г. Тюмень, муниципальные образования юга Тюменской области). Метод включения - систематическая стратифицированная многоступенчатая случайная выборка по территориальному принципу методом Kish L. Возраст участников колебался в интервале от 23 до 67 лет и на момент включения в исследование составил 49,25 ± 11,3 лет (Ме - 52 года, Qi-Оз - 52; 59 лет). Анализ по гендерному признаку показал, что среди обследованных 449 мужчин (29,91%) и 1052 женщины (70,09%).

При исследовании частоты и структуры соматической патологии первое место занимал остеохондроз - 76,7%, более чем у половины обследованных (52,7%) отмечено повышение артериального давления. Индекс массы тела (ИМТ) 25 и более кг/м2, имели 74,28%. Гендерные особенности сопутствующей соматической патологии характеризовались более высокой частотой регистрации ряда заболеваний в группе женщин, данное утверждение было справедливо для остеохондроза (р < 0,001), АГ (р = 0,0257), патологии печени (р = 0,009), щитовидной железы (р < 0,001), патологии почек (р < 0,001), ревматоидного артрита (р = 0,007) и гипергликемии (р<0,001). При этом в группе мужчин чаще регистрировался гастрит/ язвенная болезнь (р = 0,027). При анализе структуры уровня АД в обследованной популяции установлено, что, АГ I степени выявлялась у 24,7% (371), АГ II степени - у 9,4% (141) и АГ III степени - у 3,3%.

Протокол исследования одобрен Этическим комитетом НМИЦ ПМ, все участники исследования подписали добровольное информированное согласие.

В процессе исследования использовалось анкетирование на основе международных адаптированных опросников с оценкой поведенческих особенностей, анамнестических и социально-демографических характеристик. Лабораторные и инструментальные исследования включали анализ липидного профиля, оценку концентрации ТТГ, Д-димера. АД измеряли на правой руке сидя с помощью автоматического тонометра OMRON М3 Expert (Япония).

Рис. 3 Функция риска нефатальных событий в зависимости от ранга концентрации ЛП (а) в популяции жителей легкой йодной эндемии

Примечание: ранг ЛП (а) 1,00 -< 5 мг/дл, 2,00 - > 5, но < 30 мг/дл, 3,00- > 30, но < 90 мг/дл, 4,00- > 90 мг/дл.

Образцы биологического материала замораживали и хранили при температуре не выше -70 °C, проведение исследований осуществляли в НМИЦ ПМ на автоанализаторе Abbott Architect c8000 с использованием диагностических наборов фирмы «Abbott Diagnostic» (США).

Анализ структуры уровня ЛП (а) в популяции жителей Тюменской области показал (рис. 1), что в группе мужчин концентрация <30 мг/дл регистрировалась в 78% (352/449), в том числе < 5 мг/дл у 26% (116/449) респондентов. В группе женщин значения аналогичных параметров составили 72% (745/1052) и 22% (225/1052) соответственно.

При исследовании структуры обследованной когорты по содержанию ТТГ (рис. 2), обнаружено, что низкая концентрация ТТГ (<0,4 мЕд/л) регистрировалась у 34 пациентов (2,3%), значения его уровня у данной категории респондентов составили 0,15 [0,11; 0,21] мЕд/л.

На фоне чего, повышенная концентрация ТТГ (> 4 мЕд/л) отмечена у 98 участников исследования (6,5%), в данной группе концентрация ТТГ составила 5,09 [4,47; 8,65] мЕд/л.

У основной массы обследованных - 63% (946) отмечено низко нормальное содержание ТТГ, средние значения его концентрации - 1,28 [0,8; 1,67] мЕд/л. Доля данных пациентов с высоко нормальным содержанием ТТГ составила 28,2% (424), среднее содержание ТТГ в данной группе - 2,48 ± [2,2; 3,53] мЕд/л.

Статистический анализ полученных данных выполнен с помощью пакета статистических программ Statistics и SPSS. Переменные представлены в виде медианы (Me) и значений 25-75 процентиля (Q1-Q3). Сравнительный анализ двух независимых выборок - непараметрический критерий Манна-Уитни.

3. Результаты

При построении кривых Каплана- Маера с расчетом функции риска и проверки равенства распределений выживания при различных уровнях концентрации ЛП (а) лог-ранговым критерием Кокса-Мантеля (Mantel-Cox test) установлено отсутствие статистически значимых различий риска наступления комбинированной конечной точки (ККТ), в которую включались случаи нефатальных сердечно-сосудистых событий: нестабильная, в том числе впервые возникшая стенокардия, мозговой инсульт и инфаркт миокарда (рис. 3).

Рис. 4 Гендерные особенности функции риска нефатальных событий в зависимости от ранга концентрации ЛП (а) в популяции жителей легкой йодной эндемии

Примечание: ранг ЛП (а) 1,00 -< 5 мг/дл, 2,00 -> 5, но < 30 мг/дл, 3,00 -> 30, но < 90 мг/дл, 4,00 - > 90 мг/дл.

Раздельный анализ функции риска в зависимости от гендерной принадлежности (рис. 4) продемонстрировал, что максимальный риск нефатальных сердечно- сосудистых событий регистрируется в группе мужчин с уровнем ЛП (а) > 90 мг/дл, составляя 0,106 у. е., тогда как минимальные значения - 0,062 у. е. регистрировались в группе с ЛП (а) < 30 мг/дл. Попарная проверка равенства распределений выживания критерием Кокса-Мантеля (Mantel-Cox test) для различных уровней ЛП (а) подтвердила наличие статистически значимых различий между указанными группами в группе мужчин - х2 = 3,8; p = 0,049.

Рис. 5 Функция риска нефатальных событий в зависимости от ранга концентрации ТТГ в популяции жителей легкой йодной эндемии

Примечание: ранг ТТГ 1,00 - < 0,4 мЕд/л, 2,00 - > 0,4, но <2 мЕд/л, 3,00- > 2, но <4 мЕд/л, 4,00- > 4 мЕд/л.

Далее мы проводили расчет риска наступления комбинированной конечной точки в зависимости от ранга концентрации ТТГ (рис. 5). Установлено, что накопленный риск в группе ТТГ < 0,4 мЕд/л равнялся 0,028 у. е., в группе ТТГ > 0,4, но<2 мЕд/л - 0,04 у. е., в группе ТТГ >2, но<4 мЕд/л - 0,058 у. е.и в группе с концентрацией ТТГ > 4 мЕд/л - 0,085 у. е.

Проверка равенства распределений выживания критерием Кокса-Мантеля (Mantel-Cox test) для различных уровней ТТГ в целом в популяции не подтвердила наличие статистически значимых различий - х2 = 4,52; p = 0,211. При этом установлено, что при сравнении распределений выживания (Mantel-Cox test) между группой с низконормальным содержанием ТТГ и уровнем ТТГ более 4 мЕд/л х2 = 3,77; p = 0,044, тогда как в сравнении с группой высоконормального содержания ТТГ значимых различий получено не было - х2 = 1,06; p = 0,304.

Раздельный анализ функции риска в зависимости от гендерной принадлежности (рис. 6) позволил установить, что максимальный риск ККТ регистрируется в группе с уровнем ТТГ >4 мЕд/л составляя 0,24 у. е. в группе мужчин и 0,062 у. е. в группе женщин. Попарная проверка равенства распределений выживания критерием Кокса-Мантеля (Mantel-Cox test) для различных уровней ТТГ подтвердила наличие статистически значимых различий между указанными группами в группе мужчин - х2 = 5,89; р = 0,041.

4. Обсуждение

После внедрения методик молекулярно-генетической диагностики появились данные о роли высокой концентрации ЛП (а), как предиктора ССЗ [14]. Порог концентрации для повышенного риска до сих пор находится в стадии обсуждения, в консенсусном заявлении Европейского общества атеросклероза (EAS) предложено 50 мг/дл [15]. По данным исследования ЭССЕ-РФ средний уровень концентрации ЛП (а) составил 22,4 мг/дл, при этом именно в Тюменской области выявлены самые высокие в РФ средние уровни ЛП (а) - 25,8 мг/дл, уровень которого положительно взаимосвязан с содержанием липопротеидов низкой плотности, величиной отношения АпоВ/АпоАь уровнем холестерина, С-реактивного белка и отрицательно - с уровнями глюкозы и ТГ [6].

Рис. 6 Гендерные особенности функции риска нефатальных событий в зависимости от ранга концентрации ТТГ в популяции жителей легкой йодной эндемии

Примечание: ранг ТТГ 1,00- <0,4 мЕд/л, 2,00- > 0,4, но <2 мЕд/л, 3,00 - > 2, но < 4 мЕд/л, 4,00->4 мЕд/л.

В нашем исследовании, при определении гендерных аспектов прогностического значения ранга концентрации ЛП (а) на риск развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний в популяции жителей легкой йодной эндемии, по данным проспективного наблюдения (80 месяцев) установлено, что в популяции время «дожития» у пациентов с уровнем ЛП (а) <5 мг/дл составило 78,0 мес. (95% ДИ 76,9579,15), при концентрации ЛП (а) 6-30 мг/дл 78,35 мес. (95% ДИ 77,69-79,02), при уровне ЛП (а) 31-89 мг/дл - 78,33 мес. (95% ДИ 77,33-79,34), при ЛП (а) > 90 мг/дл - месяцев (95% ДИ 77,8-80,0) Парные сравнения распределений выживания с использованием параметра - х2 (Хи-квадрат) не показали значимых различий между (р>0,05). На фоне этого, в группе мужчин риск нефатальных сердечно-сосудистых событий при уровне ЛП (а) > 90 мг/дл практически в 2 раза выше (р < 0,05) аналогичного параметра мужчин с ЛП (а) < 30 мг/дл, тогда ка в группе женщин указанных тенденции не отмечается.

Возрастающий интерес к роли тиреоидных гормонов в формировании метаболических нарушений в настоящее время связан с продолжающимся увеличением числа людей с дисфункцией щитовидной железы. По некоторым данным, уровень ТТГ обратно пропорционален риску смертности от всех причин [7], по другим данным указанной ассоциации не отмечается [16]. По нашим данным, проверка равенства распределений выживания критерием Кокса-Мантеля для различных уровней ТТГ в целом в популяции не подтвердила наличие статистически значимых различий (р> 0,05). Время дожития в группе ТТГ < 0,4 мЕд/л составило 79,2 мес (95% ДИ 77,75-80,7), в группе ТТГ > 0,4, но<2 мЕд/л - 78,63 мес. (95% ДИ 78,1-79,16), в группе ТТГ >2, но<4 мЕд/л - 77,9 мес. (95% ДИ 76,978,95) и в группе с концентрацией ТТГ >4 мЕд/л - 76,6 мес (95% ДИ 73,86-77,8) мес

При определении гендерных аспектов прогностического значения ранга концентрации ТТГ на риск развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний в популяции жителей легкой йодной эндемии, по данным проспективного наблюдения (80 месяцев) установлено, что только в группе фиксируются значимые различия риска ККТ (х2 = 5,89; p = 0,041).

Заключение

Проведенный проспективный анализ позволяет сделать вывод, что в целом, в популяции жителей легкой йодной эндемии уровень концентрации ЛП (а) и концентрация ТТГ не имеют статистически значимого прогностического значения для риска нефатальных сердечно-сосудистых событий: нестабильная, в том числе впервые возникшая стенокардия, мозговой инсульт и инфаркт миокарда, что также подтверждалось сравнением равенства распределений дожития критерием Бреслоу (Breslow (Generalized Wilcoxon) и критерием Тарона-Уэра (Tarone-Ware).

Гендерные особенности популяции жителей легкой йодной эндемии характеризуются статистически значимой ассоциацией риска нефатальных сердечно-сосудистых событий с рангом концентрации ЛП (а) - X2 = 3,8 (р = 0,049) и ТТГ - х2 = 5,89 (р = 0,041).

Полученные результаты требуют дальнейших более глубоких исследований прогностической роли ассоциации ЛП (а) и ТТГ с другими факторами риска ХНИЗ для внедрения технологий персонализированной медицины и подбора алгоритма профилактических мероприятий

тиреотропный гормон липопротеид сердечный

Литература

1 . Левкина Е. Г., Петрова Ю. А., Дороднева Е. Ф., Платицына В.В.Дифференцированная оценка прогностического значения ранга содержания тиреотропного гормона у лиц с нормальной массой тела и ожирением, проживающих на территории средней йодной эндемии // Медицинская наука и образование Урала. 2018. Т. 19, № 4 (96). С. 19-24.

2 . Петров И. М., Дороднева Е. Ф., Петрова Ю. А., Медведева И. В. Групповое профилактическое консультирование при коррекции избыточной массы тела и нарушений состава суточного рациона: результаты 5-летнего проспективного наблюдения // Вопросы питания. 2016. Т. 85, № 3. С. 49-60.

3 . Петров И. М., Шоломов И. Ф., Петрова Ю. А., Дороднева Е. Ф., Медведева И. В. Персонифицированная стратегия коррекции факторов кардиометаболического риска у пришлого населения Арктики // Клиническая медицина. 2016. Т. 94, № 7. С. 518-526.

4 . Трошина И. А., Петров И. М., Гагина Т. А., Медведева И. В., Малеев В. В. Гормонально-иммунологический статус и особенности питания у лиц с ожирением // Бюллетень сибирской медицины. 2007. Т. 6, № 1. С. 97-104.

5 . Чистилина А. С., Петрова Ю. А., Дороднева Е. Ф., ВохминцевА. П., ПетровИ. М. Ассоциация ранга концентрации липопротеида (а) с биохимическими маркерами риска хронических неинфекционных заболеваний // Медицинская наука и образование Урала. 2020. Т. 21, № 1 (101). С. 69-74.

6 . Шальнова С. А., Ежов М. В., Метельская В. А., Евстифеева С. Е., Тарасов В. И., Муромцева Г. А., Баланова Ю. А., Имаева А. Э., Капустина А. В., Шабунова А. А., Белова О. А., Трубачева И. А., Ефанов А. Ю., Астахова З. Т., Кулакова Н. В., Бойцов С. А., Драпкина О. М. Ассоциации липопротеида (а) с факторами риска атеросклероза в российской популяции (данные наблюдательного исследования ЭССЕ-РФ) // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2019. Т. 15 (5). С. 612-621.

7 . Asvold B. O., Bjoro T, Platou C., Vatten L. J. Thyroid function and the risk of coronary heart disease: 12-year follow-up of the HUNT study in Norway // Clin Endocrinol (Oxf). 2012. V. 77. P. 911-917.

8 . Bruins M.J., Van Dael P., Eggersdorfer M. The Role of Nutrients in Reducing the Risk for Noncommunicable Diseases during Aging // Nutrients. 2019. V. 11 (1). P. 85.

9 . Ceresini G., Ceda G. P., Lauretani F. Thyroid status and 6-year mortality in elderly people living in a mildly iodine-deficient area: the aging in the Chianti Area Study // J Am Geriatr Soc. 2013. V. 61. P. 868-874.

10 . Chen H. Y., Dufresne L., Burr H. et al. Association of LPA variants with aortic stenosis: a large-scale study using diagnostic and procedural codes from electronic health records // JAMA Cardiol. 2018 V 3 P 18-23

11 . Erqou S., KaptogeS., Perry P. L et al. Lipoprotein (a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality // JAMA. 2009. V. 302. P. 412-423.

12 . Figueira I., FernandesA., Mladenovic Djordjevic A., Lopez-Contreras A., Henriques C. M., Selman C., Ferreiro E., Gonos E. S., Trejo J. L., Misra J., et al. Interventions for age-related diseases: Shifting the paradigm // Mech. Ageing Dev. 2016. V. 160. P. 69-92.

13 . Kamstrup P. R., Nordestgaard B. G. Elevated lipoprotein (a) levels, LPA risk genotypes, and increased risk of heart failure in the general population // JACC Heart Fail. 2016. V. 4. P. 78-87.

14 . Kronenberg F. Genetic determination of lipoprotein (a) and its association with cardiovascular disease Convenient does not always mean better // J Intern Med. 2014. V. 276. P. 243-247.

15 . Langsted A., Kamstrup P. R., Nordestgaard B. G. Lipoprotein (a): fasting and nonfasting levels, inflammation, and cardiovascular risk // Atherosclerosis. 2014. V. 234. P. 95-101.

16 . SelmerC., OlesenJ. B., Hansen M. L. Subclinical and overt thyroid dysfunction and risk of all-cause mortality and cardiovascular events: a large population study // J Clin Endocrinol Metab. 2014. V 99. P 2372-2382.

17 . Troesch B., Biesalski H. K., Bos R., Buskens E., Calder P. C., SarisW. H., Spieldenner J., VerkadeH.J., WeberP., Eggersdorfer M. Increased Intake of Foods with High Nutrient Density Can Help to Break the Intergenerational Cycle of Malnutrition and Obesity // Nutrients. 2015. V. 7. P 6016-6037.

18 . World Health Organization (WHO) Global Health Observatory (GHO) Data, Life Expectancy, [(доступ 20 апреля 2020)];

Размещено на Allbest.ru