Патогенетические факторы формирования морфологических форм диабетического макулярного отека

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГАУЗ СО «Свердловская областная клиническая больница № 1»

Патогенетические факторы формирования морфологических форм диабетического макулярного отека

Ионкина И.В., Жеребцова О.М., Гринев А.Г.

Диабетический макулярный отек (ДМО) представляет собой патологическое скопление жидкости в субретинальном или интраретинальном пространствах макулярной области у пациентов с диабетической ретинопатией и приводит к значительному снижению центрального зрения. Различные виды методов обследования сетчатки позволили расширить знания о диабетическом макулярном отеке. В частности, оптическая когерентная томография (ОКТ) может обеспечить линейный и структурный анализ слоев макулы в мельчайших подробностях. Изучена важная роль воспалительного процесса в развитии изменений макулярной области, опирающаяся на ОКТ-классификацию, основанная на характерных изменениях сетчатки. В данном обзоре описаны патогенез диабетического макулярного отека, его типы, взаимосвязь различных типов ДМО с воспалением, которое играет важную роль в формировании патоморфологических изменений картины диабетического макулярного отека, выявляемых при ОКТ.

Ключевые слова: диабетический макулярный отек, оптическая когерентная томография.

Ionkina I.V., Zherebtcova O.M., Grinev A.G.

Sverdlovsk Regional Clinical Hospital No. 1, Yekaterinburg

Pathogenetic factors of the formation of morphological forms of diabetic macular effeas (review)

Diabetic macular edema (DME) is a pathological accumulation of fluid in the subretinal or intraretinal spaces of the macular area in patients with diabetic retinopathy and leads to a significant decrease in Central vision. Various types of technical equipment for retinal imaging have led to significant advances in the study of diabetic macular edema. In particular, optical coherence tomography (OCT) can provide linear and structural analysis of macular layers in great detail. The important role of inflammation in the development of changes in the macular region, based on OCT classification, associated with characteristic changes in the retina, has been studied. In this review, we will describe the pathogenesis of diabetic macular edema and discuss its types based on the results of OCT and identify the relationship of various types of (DME) with inflammation. Inflammation plays an important role in the pathogenesis of diabetic macular edema, but its role differs depending on the type of changes detected on OCT.

Keywords: diabetic macular edema, optical coherence tomography.

Введение

Диабетическая ретинопатия (ДР) является основным осложнением сахарного диабета и ведущей причиной нарушения зрения у пациентов трудоспособного возраста [32, 43, 44]. Распространенность ДР среди пациентов с сахарным диабетом более 40%. У 5-10% этих пациентов высокий риск потери зрения [32, 44]. К дисфункции эндотелия сосудов и нейрональных клеток при диабетической ретинопатии приводит гипергликемия, при которой активируются цитокины и факторы роста сосудов. Это, в свою очередь, усиливает окислительный стресс, воспаление, стимулирует протеинкиназу С и полиоловый путь, и увеличивает производство продуктов распада глюкозы [21, 31]. Сам воспалительный ответ усиливает эти процессы, приводя к лейкостазу и повышенной проницаемости клеток, благодаря увеличению синтеза фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [40]. Некоторые исследования сообщают о значительном увеличении содержания системных и местных провоспалительных цитокинов в сетчатке у пациентов с диабетической ретинопатией [16, 40]. Эти провоспалительные агенты способствуют структурным и функциональным нарушениям в сетчатке и отрицательно влияют на эндотелиальные клетки, перициты, клетки Мюллера, а также клетки микроглии [39].

Диабетический макулярный отек (ДМО) характеризуется патологическим накоплением жидкости в субретинальном или интраретинальном пространствах макулы и приводит к значительным нарушениям зрительных функций [10].

Пусковыми механизмами в патогенезе диабетического макулярного отека являются: гипоксия и окислительный стресс, активация фактора роста эндотелия сосудов, изменение гематоофтальмический барьер (ГОБ), лейкостаз, потеря перицитов и гиперпроницаемость сосудистой стенки [4, 12].

1. Патогенез диабетического макулярного отека

Гемато-ретинальный барьер в норме.

Здоровая сетчатка защищена от иммунной системы организма гемато-ретинальным барьером (ГРБ), который состоит из собственного внутреннего и внешнего слоев. Внутренний ГРБ образуется плотными контактами эндотелиальных клеток сосудов сетчатки. Внешний ГРБ поддерживается главным образом пигментным эпителием сетчатки (для наружных слоев сетчатки). Пигментный эпителий сетчатки является посредником между хориокапиллярами сосудистой оболочки и фоторецепторами.

При функционировании в норме, ГРБ регулирует поступление и дренирование жидкости, что позволяет сетчатке оставаться в нормальном и прозрачном состоянии [10]. Разрушение ГРБ происходит во время ранней стадии диабетической ретинопатии и приводит к локальной проницаемости сосудов сетчатки, и ее последующему отеку [12, 39].

Внутренняя часть гемато-ретинального барьера имеет плотные соединения (zonula occludens) между эндотелиальными клетками сосудов сетчатки, позволяя взаимодействовать перицитам с гладко-мышечными клетками [19]. Трансмембранные белки, каркасные белки и связующие белки образуют плотные эндотелиальные соединения и формируют цитоскелет перицитов с эндотелиальными клетками, осуществляя молекулярную передачу сигналов между этими типами клеток [39]. Сформированный из перицитов липидный слой модулирует внутренний ГРБ и играют важную роль в функционировании последнего [22]. Глиальные клетки также создают слой вокруг капилляров сетчатки [10] Клетки Мюллера и астроциты обволакивают сосудистые сплетения и способствуют плотному соединению между эндотелиальными клетками. Микроглия способствует поддержанию внутренней части ГРБ путем производства растворимых факторов, необходимых для сосудистого взаимодействия [12].

Комплекс межклеточных соединений пигментного эпителия сетчатки образует внешний слой ГРБ [30]. В частности, внутренняя пограничная мембрана и мембрана Бруха отделяют нейросенсорную часть сетчатки из фенестрированного эндотелия хориокапилляров [30, 34]. Межклеточные соединения пигментного эпителия имеют очень плотную, щелевидную структуру, что позволяет контролировать транспорт жидкости, растворять его и поддерживать целостность сетчатки [30, 34].

Глиальная дисфункция при диабетической ретинопатии.

Активация клеток Мюллера и микроглии вызывают воспаление в тканях сетчатки [1, 36]. Микроглия постоянно контролирует физиологическую микросреду, и ее активация является признаком воспалительного процесса при различных повреждениях [3]. Микроглия может реагировать на ранние проявления гипергликемии и, по-видимому, участвуют во всех стадиях диабетической ретинопати с момента ее начала [15, 36]. Клетки Мюллера сетчатки представляют собой особые макроглиальные клетки, которые регулируют непроницаемость гематоретинального барьера, контролируя кольцевой транспорт ионов, воды и солей [29]. Таким образом, они выступают в роли структурной основы для сетчатки, регулирующей сосудистый гомеостаз, и обеспечивающей метаболическую поддержку нейронной активности [29]. Роль клеток Мюллера в контроле движения воды и ионов позволяет им увеличивать ток ионов калия, но ишемия и воспаление могут изменять работу калиевых каналов в клетках Мюллера, и тем самым заставляют их накапливать внутриклеточную жидкость [29, 37]. Ретинальные клетки Мюллера также продуцируют эндотелиальный фактор роста сосудов, фактор некроза опухоли альфа (TNF-a), интерлейкин-6 (^-6) и простагландины, являющиеся причиной воспаления и гипоксии, которые усугубляют проницаемость сосудов сетчатки [4].Таким образом, при диабетической ретинопатии воспаление сетчатки развивается в клетках

Мюллера за счет увеличения уровня Т-клеток (CD4) и косвенно способствует воспалению микроглии путем высвобождения аденозинтрифосфата [29].

Функция иммунных клеток при диабетической ретинопатии.

Гипергликемия приводит к повышению уровня воспалительного маркера ICAM-1, который обеспечивает адгезию лейкоцитов к эндотелию сосудов, что приводит к повреждению сосудов и капиллярной неперфу- зии [28]. Уровень моноцитарного хемотаксического белка 1 (МСР-1), основного хемотаксического фактора для моноцитов, также увеличивается в стекловидном теле у пациентов с диабетической ретинопатией [24, 28]. Концентрация таких воспалительных маркеров, как: аVEGF, ICAM-1 и MCP-1 выше в стекловидном теле у пациентов с диабетическим макулярным отеком, чем без него [24]. Noma H. с соавторами (2014) сообщал, что начало отека (появление воспаления) коррелирует с уровнями воспалительных цитокинов в стекловидном теле и предположил, что воспаление увеличивает проницаемость сосудов и тем самым нарушает ГРБ [24]. Лейкоциты способствуют повреждению микрососудов путем высвобождения цитокинов и супероксида, приводя к механическому блоку капилляров [10]. Они взаимодействуют с ICAM-1 и молекулой адгезии клеточных клеток на поверхности эндотелия, что приводит к адгезии клеток крови к стенке эндотелия (лейкостаз) [10]. Эти молекулярные изменения во время воспаления приводят к нейродегенерации сетчатки, на что указывает миграция субъединиц ядерного фактора каппа B и провоспалительного фактора транскрипции в ядрах нейронов сетчатки при наличии диабетической ретинопатии [10, 31].

Клетки пигментного эпителия сетчатки при диабетической ретинопатии.

Клетки пигментного эпителия сетчатки формируют внешний слой ГРБ и регулируют движение между капиллярами сосудистой оболочки и фоторецепторным слоем [30]. Клетки пигментного эпителия сетчатки также играют важную роль в иммунном процессе, в котором они обеспечивают главную гистосовместимость комплекса молекул, адгезии и цитокинов [34]. Диабетический макулярный отек ассоциируется с дисфункцией пигментного эпителия сетчатки и нарушением транспорта воды из субретинального пространства в хориокапилляры [30, 34]. В норме функционирующий пигментный эпителий также регулирует окислительные стрессы сетчатки, но диабетическая ретинопатия ухудшает эту функцию путем снижения уровня антиоксидантов [34].

2. Фенотипы диабетического макулярного отека, выявляемые на оптической когерентной томографии

диабетический макулярный отек

Классификация диабетического макулярного отека.

Множественные исследования позволили увеличить возможности оптической когерентной томографии, что привело к более точной количественной оценке толщины сетчатки и сосудистой оболочки, и предоставило более подробную информацию о структуре слоев сетчатки. В настоящее время врачи-офтальмологи используют ОКТ для классификации различных типов диабетического макулярного отека: диффузное утолщение тканей сетчатки (губчатый тип), кистозно-макулярный тип (утолщение фовеа с интераретинальными кистозными изменениями) и тип отека с серозной отслойкой нейроэпителия (утолщение фовеа со скоплением субретинальной жидкости) [17].

При диабетическом макулярном отеке, проницаемость глубокого капиллярного сплетения приводит к миграцию жидкости в наружный плексиформный слой; утечка из поверхностного капиллярного сплетения приводит к накоплению жидкости во внутреннем ядерном слое [6]. Скопление субретинальной жидкости предполагает изменение внешнего гематоретиналь- ного барьера, вероятно, из-за движения жидкости из сетчатки через ослабленную и проницаемую внешнюю пограничную мембрану или из-за повышенной проницаемости слоя хориокапиллярнов через дисфункциональный пигментный эпителий [17].

Диффузный тип диабетического макулярного отека является результатом нарушения гематоретинального барьера вследствие воспаления и окислительного стресса, который приводит к увеличению проницаемости сосудов [13]. Интраретинальные кисты присутствуют в диффузном типе диабетического отека предположительно из-за разрежения и некроза клеток Мюллера и продуцирования простагландинов и воспалительных цитокинов [13, 18, 37]. Тем не менее, теория лейкостаза была предложена при разработке оптической когерентной томографии, которая позволяет визуализировать капиллярное сплетение и зоны капиллярного потока [37]

При кистозном типе ишемия и воспаление ведут к интеграции лейкоцитов, их молекулярной адгезии и активной миграции. На ОКТ это выглядит как сосуды размером с капилляр, которые обволакивают слой глубоких капилляров [37] Наличие кистозных пространств в различных отделах глубокого капиллярного сплетения при нарушении его структуры или функции свидетельствует о пропотевании жидкости в этом слое, и не связано с работой клеток Мюллера в сетчатке [37].

Тип диабетического макулярного отека с отслойкой нейроэпителия со скоплением субретинальной жидкости связан с повышенной проницаемостью слоя хориокапилляров и повреждением пигментного эпителия сетчатки, с последующей проницаемостью гемато- ретинального барьера через разреженную внешнюю пограничную мембрану [14, 25]. Диабетический макулярный отек данного типа клинически значим, потому что он связан с плохим прогнозом для зрения, вероятно, из-за нарушения внешней пограничной мембраны [35].

Клинические исследования связи фенотипа диабетического макулярного отека с прогнозом эффективности интравитреальных инъекций также используют эти данные классификации, основанные на оптической когерентной томографии.

Признаки воспаления у различных типов диабетического макулярного отека. Многочисленные авторы проводили исследование взаимосвязи наличия и уровня провоспалительных цитокинов с различными фенотипами диабетического макулярного отека (по данным оптической когерентной томографии), с целью прогнозирования исхода заболевания и выбора наиболее эффективного препарата для интравитреального введения. В частности, внутриглазные уровни внутрисосудистого фактора роста сосудов (VEGF) и провоспалительного цитокина (IL-6) увеличены при диабетическом макулярном отеке, но в разном количестве. Таким образом, интравитреальные инъекции ингибиторов ангиогенеза и стероидов приводят к различным ответам [39, 40]. Анализ интравитреальных концентраций цитокинов во внутриглазной жидкости при диабетическом макулярном отеке с отслойкой нейроэпителия определил повышенную интравитреальную концентрацию VEGF, IL-6 и IL-8 [38].

Разрушение внешней пограничной мембраны при типе ДМО с отслойкой нейроэителия сопровождается повреждением ее клеток, и это привлекает макрофаги к сетчатке, которые, в свою очередь, продуцируют IL-6 [35, 41]. Другая причина может быть связана с миграцией и накоплением активированной микроглии во внешних слоях сетчатки, которая может синтезировать избыточное количество IL-6 и привести к появлению жидкости в субретинальном пространстве. Увеличение толщины хориокапилляров также визуализируется в данном типе диабетического макулярного отека, что предполагает повышенную проницаемость хориокапилляров, вызванной чрезмерным синтезом VEGF из клеток поврежденного пигментного эпителия [17].

Роль ОКТ-гиперрефлективных очагов в диагностике ДР.

Хорошее разрешение изображений при проведении оптической когерентной томографии, позволяет обнаруживать гиперрефлексивные очаги, которые выглядят как дискретные внутриретинальные пятна, но отличаются от твердых экссудатов [23]. В некоторых сообщениях предполагается, что эти гиперрефлективные очаги насыщены липопротеинами, которые предшествуют образованию твердых экссудатов [5, 25], но в одном из исследований предложена гипотеза о том, что гиперрефлективные очаги представляют собой начало микроглиальной активации и миграции [42]. Кроме того, количество гиперрефлективных очагов больше у пациентов с диабетом, чем у пациентов без сахарного диабета, и выше у пациентов с диабетом и диабетической ретинопатией, чем у пациентов с диабетом без диабетической ретинопатии [42]. Это говорит о том, что гиперррефлективные очаги указывают на наличие активации микроглии в сетчатке и связаны с прогрессированием диабетической ретинопатии [42]. Исследования, изучающее уровень Т-клеток (CD4) во внутриглазной жидкости, показало, что у пациентов с диффузным типом макулярного отека более высокий уровень растворимых CD4 в водянистой влаге, а также больше гиперрефлективных очагов во внутренних слоях сетчатки, чем у пациентов с локальным отеком [20]. Это говорит о том, что гиперрефлективные очаги, выявляемые на ОКТ, могут быть вызваны активизацией микроглии и связаны с тяжелой воспалительной реакцией [20]. Отслойка нейроэпителия при ДМО связана с повышенным количеством гиперрефлективных очагов и значительными функциональными нарушения макулярной области [41]. Наличие очагов гиперрефлексии связано с незначительным ухудшением зрения у пациентов с макулярным отеком при сосудистых заболеваниях сетчатки, в том числе диабетической ретинопатии [7, 45]. В одном из исследований сообщается о внутриретинальной серозной отслойке у пациентов без выявляемой патологии, в основном, во внутренних слоях сетчатки, и это объясняет причину ранних изменений микроглии в патогенезе диабетической ретинопатии [42]. Наличие большого количества гиперрефлективных очагов также ассоциируется с худшим статусом по течению основного заболевания (сахарного диабета) у пациентов без выявленного ДМО, предполагая, что гиперрефлективные очаги могут расцениваться в качестве маркера для ранней стадии диабетической ретинопатии [11].

Заключение

Воспаление играет важную роль в патогенезе диабетического макулярного отека, но его степень и роль по-своему значима у разных морфологических типов ДМО, определяемых на ОКТ. Это имеет большое значение в качестве ответа на терапию интра- витреальных инъекций стероидов, анти-VEGF и других препаратов. Позволяет сделать прогноз и ответ на лечение. Тем не менее, до сих пор не разработана четкая схема лечения диабетического макулярного отека, основанная на прижизненной неинвазивной оценке данных ОКТ. Таким образом, дальнейшие исследования должны быть направлены на разработку этих критериев для увеличения эффективности лечения пациентов с диабетическим макулярным отеком.

Литература

1. Abcouwer S. F. Mьller cell-microglia cross talk drives neuro inflammation in diabetic retinopathy // Diabetes. 2017. Vol. 66, No. 2. P 261-263.

2. ACCORD Study Group, ACCORD Eye Study Group, E. Y Chew et al.

Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes // The New England Journal of Medicine. 2010. Vol. 363, No. 3. P 233-244.

3. Arroba A. I. and Valverde A. M. Modulation of microglia in the

retina: new insights into diabetic retinopathy // ActaDiabetologica.

2017.Vol.54, No.6. P 527-533.

4. Ascaso F J., Huerva V. and Grzybowski A. The role of inflammation

in the pathogenesis of macular edema secondary to retinal vascular diseases // Mediators of Inflammation. 2014. Vol. 2014, Article ID 432685,6 pages.

5. Bolz M., Schmidt-Erfurth U., Deak G. and Scholda C. Optical

coherence tomographic hyperreflective foci: a morphologic sign of lipid extravasation in diabetic macular edema // Ophthalmology. 2009.Vol.116, No.5. P 914-920.

6. Byeon S. H., Chu Y K., Hong Y T and Kwon O. W. New insights

into the pathoanatomy of diabetic macular edema: angiographic patterns and optical coherence tomography // Retina. 2012. Vol. 32, No. 6, P 1087-1099.

7. Chatziralli I. P, Sergentanis T N. and Sivaprasad S. Hyperreflective

foci as an independent visual outcome predictor in macular edema due to retinal vascular diseases treated with intravitreal dexamethasone or ranibizumab // Retina. 2016. Vol. 36, No. 12. P 2319-2328.

8. Chew E. Y, Davis M. D., Danisetal. R. P The effects of medical

management on the progression of diabetic retinopathy in persons with type 2 diabetes: the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) EyeStudy // Ophthalmology. 2014. Vol. 121, No 12 P 2443-2451

9. Chung Y R., Park S. W., Choietal. S. Y Association of statin use and

hypertriglyceridemia with diabetic macular edema in patients with type 2 diabetes and diabetic retinopathy // Cardiovascular Diabetology 2017 Vol 16, No 1 P 4

10. DaruichA., MatetA., MoulinA. et al. Mechanisms of macular

edema: beyond the surface // Progress in Retinal and Eye Research.

2018 Vol 63 P 20-68

11. De Benedetto U., Sacconi R. and Bandello F Optical coherence

tomographic hyperreflective foci in early stages of diabetic retinopathy // Retina. 2015. Vol. 35, No. 3. P 449-453.

12. Duh E. J., Sun J. K. and Stitt A. W. Diabetic retinopathy: current

understanding, mechanisms, and treatment strategies // JCI Insight. 2017. Vol. 2, No. 14. Article e93751.

13. Figueras-Roca M., Molins B., Sala-Puigdollers A. et al. Peripheral

blood metabolic and inflammatory factors as biomarkers to ocular findings in diabetic macular edema // PLoS One. 2017. Vol. 12, No 3 Article e0173865

14. Giocanti-Auregan A., Hrarat L., Qu L M. et al. Functional and

anatomical outcomes in patients with serous retinal detachment in diabetic macular edema treated with ranibizumab // Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2017. Vol. 58, No. 2. P 797-800.

15. KarlstetterM., Scholz R. and LangmannT Retinal microglia: just

bystander or target for therapy? // Progress in Retinal and Eye Research 2015 Vol 45 P 30-57

16. Kaul K., Hodgkinson A. and Chibber R. Is inflammation a common

retinal-renal-nerve pathogenic link in diabetes? // Current Diabetes Reviews. 2010. Vol. 6, No. 5. P 294-303.

17. KimJ.T, Lee D. H. and Yoon Y H. Changes in choroidal thickness

in relation to the severity of retinopathy and macular edema in type 2 diabetic patients // Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2013. Vol. 54, No. 5, P 3378-3384.

18. KimT K., Shin H. Y and Lee M. Y Factors influencing intravitreal

bevacizumab and triamcinolone treatment in patients with diabetic macular edema // European Journal of Ophthalmology. 2017. Vol. 27, No. 6. P 746-750.

19. Klaassen I., Van Noorden C.J. and Schlingemann R. O. Molecular

basis of the inner blood-retinal barrier and its breakdown in diabetic macular edema and other pathological conditions // Progress in Retinal and Eye Research. 2013. Vol. 34, P 19-48.

20. Lee H., Jang H. and Chung H. Association between soluble

CD14 in the aqueous humor and hyperreflective foci on optical coherence tomography in patients with diabetic macular edema // Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2018. Vol. 59, No. 2, P 715-721.

21. Lutty G. A. Effects of diabetes on the eye // Investigative

Ophthalmology & Visual Science. 2013. Vol. 54, No. 14. P ORSF81- ORSF87.

22. McGuire P. G., RangasamyS. and DasA. Pericyte-Derived

Sphinogosine 1-Phosphate Induces the Expression of Adhesion Proteins and Modulates the Retinal Endothelial Cell Barrier // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2011. Vol. 31, No 12 P e107-e115

23. Midenaand E., Bini S. Multimodal retinal imaging of diabetic

macular edema: toward new paradigms of pathophysiology // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. 2016. Vol. 254, No. 9. P 1661-1668.

24. Noma H., MimuraT. and Shimura M. Role of inflammation in

diabetic macular edema // Ophthalmologica. 2014.Vol.232, No. 3. P 127-135.

25. Ota M., Nishijima K., Sakamoto A. et al. Optical coherence

tomographic evaluation of foveal hard exudates in patients with diabetic maculopathy accompanying macular detachment // Ophthalmology. 2010. Vol. 117, No. 10. P 1996-2002.

26. Panagiotoglou T. D., Ganotakis E. S., Kymionis G. D. et al.

Atorvastatin for diabetic macular edema in patients with diabetes mellitus and elevated serum cholesterol // Ophthalmic Surgery, Lasers & Imaging. 2010. Vol. 41, No. 3. P 316-322.

27. PortilloJ. C., LopezCorcino Y, Miaoetal YCD4 inretinal Mьller cells

induces P2X7-dependent cytokine expression in macrophages/ microglia in diabetic mice and development of early experimental diabetic retinopathy // Diabetes. 2017. Vol. 66, No. 2. P 483-493.

28. RangasamyS., McGuire PG., Franco Nitta C.and Das A. Chemokine

mediated monocyte trafficking into the retina: role of inflammation in alteration of the blood-retinal barrier in diabetic retinopathy // PLoS One. 2014. Vol. 9, No. 10. Article e108508.

29. Reichenbach A. and Bringmann A. New functions of Mьller cells //

Glia. 2013. Vol. 61, No. 5. P 651-678.

30. Rizzolo L.J., PengS., Luo Yand Xiao W. Integrationo ftight junctions

and claudins with the barrier functions of the retinal pigment epithelium // Progress in Retinal and Eye Research. 2011. Vol. 30, No 5 P 296-323

31. Robinson R., Barathi V. A., Chaurasia S. S., T Y Wong, and T S. Kern

Update on animal models of diabetic retinopathy: from molecular approaches to mice and higher mammals // Disease Models & Mechanisms. 2012. Vol. 5, No. 4. P 444-456.

32. Ruta L. M., Magliano D.J., Lemesurier R. and ShawJ. E. Prevalence

of diabetic retinopathy in type 2 diabetes in developing and developed countries // Diabetic Medicine. 2013. Vol. 30, No. 4. P 387-398.

33. Shah R. V. and Goldfine A. B. Statins and risk of new-onset diabetes

mellitus // Circulation. 2012. Vol. 126, No. 18. P e282- e284.

34. Simo R., Villarroel M., Corraliza L. and Garcia-Ramirez M.The

Retinal Pigment Epithelium: Something More than a Constituent of the Blood-Retinal Barrier - Implications for the Pathogenesis of Diabetic Retinopathy // Journal of Biomedicine & Biotechnology. 2010.Vol.2010. 15 p.

35. Sonoda S., Sakamoto T., Yamashita T. and Sonoda Y Retinal morphologic changes and concentrations of cytokines in eyes with diabetic macular edema // Retina. 2014. Vol. 34, No. 4. P 741-748.

36. Sorrentino F. S., Allkabes M., Salsini G. and Perri P The importance of glial cells in the homeostasis of the retinal microenvironment and their pivotal role in the course of diabetic retinopathy // Life Sciences. 2016. Vol. 162. P 54-59.

37. Spaide R. F Retinal vascular cystoid macular edema: review and new theory // Retina. 2016. Vol. 36, No. 10. P 1823-1842.

38. Sonoda S., Sakamoto T, Shirasawa M. and Terasaki H. Correlation between reflectivity of subretinal fluid in OCT images and concentration of intravitreal VEGF in eyes with diabetic macular edema // Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2013. Vol. 54, No.8.P.5367-5374.

39. TangandJ., Kern T S.Inflammation in diabetic retinopathy //Progress in Retinal and Eye Research 2011 Vol 30, No 5 P 343358

40. Tarr J. M., Kaul K., Chopra M.and Chibber R. Pathophysiology of diabetic retinopathy // ISRN Ophthalmology. 2013. Vol. 2013. Article ID 343560.

41. Vujosevic S., Torresin T, Berton M. and Midena E. Diabetic macular edema with and without subfovealneuroretinal detachment: twodifferent morphologic and functional entities // American Journal of Ophthalmology. 2017. Vol. 181. P 149-155.

42. Vujosevic S., Bini S., Midena G. and Midena E. Hyperreflective Intraretinal Spots in Diabetics without and with Nonproliferative Diabetic Retinopathy: An in vivo study using spectral domain OCT // Journal Diabetes Research. 2013. Vol. 2013. Article 491835, 5 p.

43. YauJ. W., RogersS. L., KawasakiR. et al. Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy // Diabetes Care. 2012. Vol. 35, No. 3. P 556-564.

44. Zhang X., Saaddine J. B., Chou C. F. et al. Prevalence of diabetic retinopathy in the United States, 2005-2008 // Journal of the American Medical Association. 2010. Vol. 304, No. 6. P 649-656.

45. Zur D., Iglicki M., Busch C. and Loewenstein A. OCT Biomarkers as Functional Outcome Predictors in Diabetic Macular Edema Treated with Dexamethasone Implant // Ophthalmology. 2018. Vol. 125, No 2 P 267-275

Размещено на Allbest.ru